Resumo Carcinogênese

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Carcinogênese
🔬 Características Citológicas das Neoplasias (Diferenciação): Durante a análise microscópica das neoplasias, observam-se alterações que indicam o grau de diferenciação celular. As principais características citológicas incluem:
· Pleomorfismo celular – variação no tamanho e forma das células e seus núcleos;
· Núcleo hipercromático – aumento na coloração nuclear devido à maior densidade de cromatina;
· Relação núcleo-citoplasma alterada – o núcleo torna-se desproporcionalmente maior;
· Aumento no tamanho e número de nucléolos – indicativo de maior atividade ribossomal;
· Mitoses atípicas – divisões celulares anormais, com figuras mitóticas diferentes.
🔁 Mutação e Proliferação Celular
O ciclo celular é o processo pelo qual uma célula cresce, duplica seu DNA e se divide. Ele é altamente controlado por proteínas reguladoras e checkpoints de segurança. Em células cancerosas, esses controles são perdidos.
📊 Fases do Ciclo Celular
[G0] estado de repouso (células não se dividem)
células cancerosas escapam de G₀ e entram em divisão constantemente
↓
[G1] célula cresce
↓
ocorre o checkpoint de integridade do DNA 
(p53 atua aqui, se funcionar iria detectar o dano e interromperia o ciclo para reparar ou entra em apoptose)
↓
[S] síntese (replicação de DNA - DNA 2x)
erro aqui pode gerar mutações, principalmente se o sistema de reparo de DNA estiver inativo ex: BRCA1/2, MSH2, MLH1, XPA
↓
[G2] preparação para mitose (célula verifica se o DNA foi replicado corretamente)
↓
Ocorre o checkpoint para verificar DNA duplicado
se falhar células mutadas entram em mitose
↓
[M] mitose (célula divide-se em duas filhas idênticas)
↓
Novas células (normais ou mutadas) 
As mutações envolvidas na carcinogênese afetam:
· Checkpoints do ciclo celular – fazendo com que células defeituosas não sejam eliminadas;
· Apoptose – permitindo que células alteradas sobrevivam;
· Diferenciação celular – mantendo células em um estado imaturo e proliferativo.
Como cada grupo de gene regula o ciclo celular e o que acontece quando é mutado:
	Grupo de Gene
	Exemplo
	Função Normal
	O que acontece se sofrer mutação
	Impacto no Ciclo Celular
	Proto-oncogene
	c-MYC, HER2
	Estimula divisão celular
	Estimula constantemente a divisão celular
	Avanço descontrolado G1/S
	Supressor tumoral
	p53, Rb
	Inibe divisão e repara DNA
	Inatividade
	Falha no checkpoint G1/S e G2/M
	Apoptose
	BAX, BCL2
	Elimina células defeituosas
	Impede morte celular
	Sobrevivência de células com erro
	Reparo do DNA
	BRCA1/2
	Corrige erros de DNA
	Erros não são corrigidos
	Instabilidade na fase S e G2
	Telomerase
	TERT
	Limita divisões celulares
	Células se tornam imortais
	Proliferação infinita
Sistema de controle do ciclo celular (funcionamento dos checkpoints):
Dano no DNA
↓
quinases primarias como ATM/ATR presentes no citosol são ativadas e ativam
↓
 quinases secundárias CHK2/CHK1 também presentes no citosol
↓
No núcleo elas ativam genes supressores tumorais como p53 
↓
Esses genes ativam outros genes de resposta inicial
↓
Que ativam genes de resposta tardia que:
P21 - param o ciclo em G1 
GADD45 - reparar o DNA
BAX - faz apoptose
Carcinogênese: Carcinogênese é o processo pelo qual células normais se transformam em células cancerosas, por meio de mutações genéticas adquiridas.
As mutações genéticas iniciais transformam uma célula normal, que passa por expansão clonal, gerando um tumor progressivamente mais agressivo, conforme descrito na história natural da carcinogênese.
A carcinogênese é uma sucessão de eventos genéticos raros e independentes. Para que uma célula se torne maligna, acúmulo de diversas mutações é necessário — geralmente dez ou mais alterações genéticas.
GENÉTICA DO CÂNCER
(Mutações somáticas, instabilidade genômica)
↓
EXPANSÃO CLONAL
(Proliferação da célula alterada e geração de variantes)
↓
HISTÓRIA NATURAL DA CARCINOGÊNESE
(Transformação → Crescimento → Invasão → Metástase)
🧬 Genética do Câncer (inicio do tumor)
· A carcinogênese genética é o início de tudo. Ela descreve como mutações em genes específicos (proto-oncogenes, genes supressores tumorais, apoptose, reparo de DNA) acumulam-se em uma célula, conferindo a ela:
· Vantagem proliferativa (cresce mais que as outras),
· Resistência à morte celular,
· Capacidade de invadir tecidos.
· Essas mutações proporcionam vantagem seletiva para uma célula, que passa a se dividir de forma mais eficiente e rápida que as células normais.
· A célula maligna perde os controles naturais de divisão, podendo invadir tecidos vizinhos e colonizar novos locais (metástase).
🔄 Expansão Clonal (formação da massa tumoral)
· A maioria dos tumores malignos tem origem monoclonal, ou seja, derivam de uma única célula alterada.
· Processo:
1. Célula normal sofre mutação (transformação);
2. Progressão de células malignas variantes (expansão clonal);
3. Proliferação de células geneticamente instáveis;
4. Surge uma população de células malignas e heterogêneas (com o tempo, devido à instabilidade genética, surgem novas mutações nos clones, gerando variantes mais agressivas, que ganham capacidade invasiva, metastática).
🌱 Angiogênese Tumoral: Angiogênese tumoral é o processo pelo qual o tumor induz a formação de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos já existentes para suprir sua crescente necessidade de oxigênio e nutrientes.
· Um tumor que cresce mais que 1–2 mm³ precisa de vasos próprios para sobreviver.
· Sem vascularização, as células tumorais entram em necrose por hipóxia (falta de oxigênio).
· A angiogênese é essencial para:
· Fornecer oxigênio e nutrientes;
· Remover resíduos metabólicos;
· Permitir expansão e invasão tumoral;
· Servir como rota para metástase (células tumorais entram nos vasos).
· Mecanismo da angiogênese tumoral:
Hipóxia no tumor + estímulos oncogênicos
↓
Ativa fator HIF-1α
↓
Que induz a expressão de fatores pró-angiogênicos como VEGF e FGF
↓
Que se ligam a receptores nas células endoteliais presentes no revestimento dos vasos sanguíneos
↓
Que se proliferam, degradam a membrana basal que migra em direção ao tumor e forma novos vasos capilares ao redor e dentro do tumor (angiogênese).
🌱 Efeito de Warburg: 
· A falta de oxigênio leva ao início da angiogênese e de outro mecanismo chamado Efeito de Warburg.
· No efeito de Warburg as células tumorais passam a produzir energia predominantemente por glicólise anaeróbica, mesmo quando há oxigênio disponível (aeróbico). Ao invés de usar o ciclo de Krebs + cadeia respiratória mitocondrial, elas preferem a glicólise rápida pela via glicolítica, que gera menos ATP, mas mais rápido o que causa produção de grandes quantidades de lactato e acidificação do microambiente tumoral.
· Embora menos eficiente energeticamente, a via glicolítica rápida permite que as células tumorais cresçam e se dividam rapidamente, abastecendo-as com ATP e com carbonos fundamentais para síntese de biomoléculas que vão levar a proliferação celular.
🧬Metástase – Etapas
1. Separação do tumor primário;
2. Invasão local do estroma e vasos sanguíneos/linfáticos;
3. Entrada na circulação (intravasamento);
4. Sobrevivência no sangue/linfa;
5. Saída da circulação (extravasamento)
6. Proliferação em novo sítio (colonização).
📈 História Natural da Carcinogênese Principais eventos moleculares:
1. Transformação maligna – aquisição de mutações iniciais;
2. Crescimento clonal das células transformadas;
3. Invasão local dos tecidos vizinhos;
4. Metástase – disseminação para locais distantes.
⚠️ Exemplos clínicos de mutações genéticas que podem levar ao surgimento do câncer: 
Xeroderma Pigmentoso: mutação do gene p53 de reparo de DNA
· Doença hereditária ligada à falha nos mecanismos de reparo de DNA induzido por radiação UV.
· É uma doença genética autossômica recessiva.
· Causada por mutações em genes que codificam proteínas do sistema de reparo do DNA, mais especificamente do mecanismo chamado "reparo por excisão de nucleotídeos" (NER).
· O NER é essencial para corrigir danos causados pela radiação ultravioleta (UV).
· A radiação UV induz a formação de dímeros detimina (ligações anormais entre duas bases timina adjacentes).
· Esses dímeros distorcem a estrutura do DNA e impedem a replicação correta.
· Em pessoas saudáveis, o sistema NER remove e corrige esses danos.
· Em pacientes com XP, esse reparo não acontece, então os erros se acumulam → mutações → carcinogênese.
· Risco aumentado de: Carcinoma basocelular, Carcinoma espinocelular, Melanoma
Câncer de mama HER2-positivo: mutação do gene HER2/NEU que estimula a divisão celular
· Em situações normais o gene HER2/NEU atua como receptor de fator de crescimento na membrana;
· Porém em algumas pessoas ocorre a super expressão do gene c-erb-B2 OU HER2/NEU o que faz surgir um subtipo agressivo de câncer de mama
· Isso resulta em um excesso de receptores HER2 na membrana celular que ativa vias de sinalização intracelular mesmo sem estímulo externo.
· Consequências biológicas: 
· Ativação constante de sinais de proliferação celular (mesmo sem fator de crescimento).
· Desregulação do ciclo celular por estimular entrada precoce em fase S do ciclo celular.
· Promove fuga da apoptose.
· Aumento da angiogênese (formação de novos vasos).
· Invasividade e metástase aumentadas.
· Por esse gene ser super expresso nesse tipo de câncer ele se torna-se um alvo molecular terapêutico (marcador tumoral) e o paciente passa a ser tratado com medicamentos que bloqueiam ou reduzem a proliferação desse gene (como o Trastuzumabe).
🦠 Carcinogênese Viral
Alguns vírus atuam diretamente na transformação maligna ao alterar o DNA da célula hospedeira:
· HPV (Papilomavírus Humano):
· E6: degrada o p53;
· E7: inativa o pRb.
· HIV e HHV-8: atuam como promotores tumorais.
· HBV (Hepatite B): induz proliferação crônica de hepatócitos, aumentando risco de carcinoma hepatocelular.
📈 Marcos da carcinogênese (Capacidades das células cancerígenas):
1. Evitam a destruição imune
2. Fogem dos supressores de crescimento
3. Tem imortalidade replicativa
4. Estimula a formação de tumor por inflamação crônica
5. Ativa a invasão e metástase
6. São instáveis e sofrem mutação de genoma
7. Induzem a angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos)
8. Resistem a morte celular
9. Desregulam a energética celular
10. Sustentam a sinalização proliferativa
🧪 Etapas entre diagnóstico e tratamento:
1. Avaliação Clínica: avaliação de sinais, sintomas e histórico do paciente 
2. Avaliação complementar: 
· Exame de imagem: para avaliação complementar quando necessário 
· Exame de sangue: Detecção de marcadores tumorais séricos 
· Exame salivar: Detecção de biomarcadores tumorais presentes na saliva
3. Biópsia:
· Biópsia incisional: retira apenas uma parte da lesão.
· Biópsia excisional: remove a lesão por completo.
· Citologia esfoliativa: ex: teste de Papanicolau.
4. Análise histopatológica: Observação do tecido tumoral corado (H&E) em microscópio para avaliar (grau de diferenciação celular, mitoses e núcleos atípicos, invasão de estruturas vizinhas, presença de necrose ou inflamação) e determinar estadiamento TNM.
5. Testes de diagnóstico molecular: identificação de mutações genéticas, alterações cromossômicas ou presença de agentes infecciosos por meio da análise do DNA, RNA, proteínas ou outros componentes moleculares das células (testes como PCR e FISH).
6. Tratamento: Depende do resultado histológico, estadiamento e condição clínica do paciente.
· Cirurgia; 
· Radioterapia;
· Quimioterapia;
· Terapias-alvo moleculares (medicamentos);
· Imunoterapia (sistema imunológico a atacar o tumor).
✅ Prevenção do Câncer (Recomendações do INCA)
· Não fume;
· Evite bebidas alcoólicas;
· Alimente-se de forma saudável;
· Mantenha o peso corporal adequado;
· Pratique atividade física regularmente;
· Amamente;
· Faça exames preventivos:
· Colo do útero (Papanicolau),
· Mama (mamografia),
· Próstata (toque + PSA);
· Vacine-se contra:
· HPV (meninas de 9 a 14 anos, meninos de 11 a 14 anos),
· Hepatite B;
· Evite exposição ao sol das 10h às 16h, use protetor solar, inclusive nos lábios;
· Reduza consumo de alimentos processados;
· Use EPI quando exposto a agentes carcinógenos no trabalho.