Guia prático de farmácia magistral cap. 8

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Incompatibilidades 
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
1. Incompatibilidades Físico-químicas 
1.1. Introdução 
No meio farmacêutico, "incompatibilidade medicamentosa" é 
considerado um assunto complexo que assusta e amedronta, por isso 
muitas vezes é ignorado e pouco estudado no âmbito geral pelos 
profissionais. Sobretudo, na farmácia magistral onde se trabalha 
com inúmeras substâncias e se manipula com maior freqüência as-
sociações das mesmas em uma formulação. 
Para Voigt, incompatibilidades compreendem os efeitos recí-
procos entre dois ou mais componentes de uma preparação farma-
cêutica, com propriedades antagônicas entre si que frustram ou 
colocam em dúvida a finalidade para qual foi concebido o medica-
mento. 
As incompatibilidades podem prejudicar a atividade ou impe-
dir a dosificação exata do medicamento, influindo no aspecto da 
formulação tornando-a inaceitável, até mesmo do ponto de vista 
estético. 
Quando se pensa em incompatibilidades em farmácia deve-se 
pensar no sentido amplo da formulação. As incompatibilidades po-
dem desenvolver-se entre as substâncias ativas, entre as substâncias 
coadjuvantes (excipientes) da formulação, entre as substâncias ati-
vas e as coadjuvantes ou entre uma ou outra e o material da emba-
lagem ou impurezas. 
Segundo a sua origem e manifestação as incompatibilidades 
medicamentosas podem ser classificadas em: 
• Incompat ib i l idades físicas (incompatibilidades farmacêuticas) 
• Incompatibilidades químicas; 
• Incompatibilidades terapêuticas (farmacoiógicas) 
Devido à extensão do assunto vamos nos ater aqui a incom-
patibilidades quimicas e físicas de importância e possível interesse 
aos farmacêuticos magistrais. 
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
1.2. Incompatibilidades Físicas: 
Formulações com incompatibilidades físicas se caracterizam 
pela não-uniformidade, por serem desagradáveis ao paladar e pelo 
risco potencial de dosificações não uniformes. 
As incompatibilidades físicas ou farmacêuticas podem ser 
classificadas nos seguintes tipos: 
• Solução Incompleta 
• Precipitação 
• Separação de líquidos imiscíveis 
• Liquefação de ingrediente sólido 
• Prescrição incorreta da forma farmacêutica 
1.2.1. Solução Incompleta: 
Ocorre quando duas ou mais substâncias são combinadas e a 
mistura não resulta em um produto homogêneo, devido a imiscibili-
dade ou insoiubilidade. 
Algumas vezes é prescrito o solvente, o veículo errado ou em 
quantidade insuficiente. 
A. Exemplos: 
Silicones são imiscíveis em água 
Gomas são insolúveis em álcool 
Resinas são insolúveis em água 
B. Estratégias para correção: 
Aquecimento. 
Filtração (somente é permitido se o material não dissolvido 
for dispensável) 
Trocar o veículo. 
Aumentar o solvente ou veículo. 
Adicionar um solvente. 
1.2.2. Precipitação: 
Ocorre geralmente, quando uma substância precipita de uma 
solução quando outro solvente no qual ela é insolúvel é adicionado a 
esta solução. 
A. Exemplos: 
Resinas são freqüentemente precipitadas em soluções alcoó-
licas quando se adiciona água. 
Substância mucilaginosas e albuminosas em soluções aquosas 
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
se precipitam quando se adiciona álcool 
Soluções coloidais freqüentemente se precipitam com a adi-
ção de eletrólitos. 
Substâncias de soluções saturadas podem precipitar com a 
adição de outra substância. 
1.2.3. Separação de liquidos imiscíveis: 
Óleos dissolvidos em álcool se separam com a adição de á-
gua. Soluções alcoólicas de compostos orgânicos podem ter separa-
ção de fases se altas concentrações de sais inorgânicos são adicio-
nadas. 
1.2.4. Liquefação de Ingredientes Sólidos: 
Algumas vezes misturas de sólidos se liquefazem através da 
formação de misturas eutéticas ou liberação da água de hidratação. 
A. Exemplo: 
Sulfato de sódio (10 H20) 90,0g 
Bicarbonato de sódio 30,Og 
Cloreto de potássio 15,0g 
Nesta formulação a liquefação ocorre devido a água de cris-
talização do sulfato de sódio. Esta incompatibilidade poderia ser 
evitada utilizando-se quantidade equivalente de sulfato de sódio na 
forma anidra. 
Algumas substâncias que contêm água de cristalização: alú-
mem, sulfato de atropina, cafeína, cloreto de cálcio, lactato de 
cálcio, ácido cítrico, codeína, fosfato de codeína, sulfato de cobre, 
sulfato ferroso, bromidrato de escopolamina, acetato de sódio, car-
bonato de sódio, sulfato de sódio, sulfato de zinco e hidrato de ter-
pina. 
Problema similar pode ocorrer em substâncias que absorvem 
a umidade do ar, durante a mistura ou armazenagem em área úmi-
da. Exemplos: sais de amônio (acetato, brometo, cloreto, iodeto, 
sulfato), brometo de cálcio, cloreto de cálcio, cloreto de cobalto, 
sulfato de efedrina, bromidrato de hiosciamina, sulfato de hioscia-
mina, citrato de ferro e amônio, carbonato de lítio, pepsina, feno-
barbital sódico, pilocarpina, acetato de potássio, citrato de potás-
sio, brometo de sódio, iodeto de sódio, hidróxido de sódio, cloreto 
de magnésio, cloridróxido de alumínio, etc. 
Substâncias eutéticas podem também produzir liquefação 
através da redução do ponto de fusão quando combinadas intima-
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
mente. 
Exemplo: ácido acetilsalicílico, betanaftol, cânfora, hidrato de clo-
ral, mentol, fenol, fenilsalicilato e timol. 
1.2.5. Prescrição incorreta da forma farmacêutica: 
Ocorre quando o prescritor prescreve uma forma farmacêuti-
ca incorreta para uma preparação mais eficiente. 
A. Exemplo: 
Problema organoléptico. 
Substância insolúvel no excipiente e no solvente. 
1.3. Incompatibilidades Químicas 
As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela trans-
formação parcial ou total das substâncias associadas, formando 
compostos secundários, com novas propriedades químicas e conse-
qüentemente, novas propriedades farmacodinâmicas. Das classes de 
incompatibilidades esta é a que merece maior atenção, não só por 
ser a mais freqüente, como também pelos grandes prejuízos que 
pode acarretar à reputação do médico, ao farmacêutico que prepa-
ra o medicamento e acima de tudo, às condições do paciente. 
A associação de substâncias químicamente incompatíveis 
podem causar acidentes (ex. explosões, vapores tóxicos), formar 
produtos tóxicos, inativação total ou perda parcial da atividade 
farmacológica. 
1.3.1. Formação de compostos muito pouco solúveis 
A. Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido a 
alteracão do valor do pH: As precipitações condicionadas pelo pH se 
originam principalmente pela adição de sais de reação ácida ou bá-
sica, à soluções medicamentosas. Para predizer e compreender as 
reações de incompatibilidades é necessário o conhecimento das 
condições de pH compatíveis com os componentes da formulação. 
B. Precipitação devido à adicão do mesmo íon já presente na formu-
lação: em preparações que se apresentam como solução saturada ou 
quase saturada, pode produzir precipitação pela adição de sais que 
contenham um íon comum da formulação que diminui a solubilidade 
do sal. 
Ex.: manipulação de soluções que contenham cloridratos e que de-
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
vam ser isotonizadas com cloreto de sódio. 
C. Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis: 
reação iônica entre os componentes de uma formulação provocando 
a formação de um sal insolúvel ou pouco solúvel, que, por diminui-
ção da solubilidade do produto resultante ocorre uma precipitação 
ou uma turbidez. Freqüentemente a aparição de um precipitado é 
devido a uma reação química. 
D. Exemplos: 
Formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis: os alca-
lóides são normalmente utilizados na forma de cloridratos ou nitra-
tos. A adição de íons de halogênio (ex. íons de iodo ou bromo) leva 
à precipitação, pois há formação de compostoscorrespondentes 
dif ici lmente solúveis (Ex.: iodohidratos e bromidratos alcaloídicos). 
Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos) e citratos 
também levam a formação de sais alcaloídicos di f ic i lmente solúveis. 
Formação de sais, muito pouco solúveis de bases sintéticas 
nitrogenadas, especialmente misturas de amônio quaternário: Ex.: 
cloreto de benzalcônio e cloreto de ceti lpir idíneo com nitratos, sali-
cilatos e iodetos formando precipitados. Os sais de benzalcônio são 
incompatíveis com a fluoresceína sódica util izada no preparo de 
colírios para diagnóstico, com os sais de benzilpenicil ina e com o 
lauril sulfato de sódio. 
Formação de compostos muito pouco solúveis, com tensioati-
vos aniônicos do tipo lauril sulfato de sódio: o lauri l sulfato de sódio 
ta l como outros tensioativos aniônicos, é incompatível e forma pre-
cipitados insolúveis com substâncias catiônicas, como o cloridrato 
de efedrina, o fosfato de codeína, o cloridrato de procaína, o clori-
drato de tetracaína e com íons cálcio, bário e íons de metais pesa-
dos. 
1 .3 .2 . Reações de oxidação 
Químicamente a oxidação envolve a perda de elétrons de um 
átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por al-
gum outro átomo ou molécula, de ta l modo a promover a redução 
do átomo ou molécula recipiente. Em compostos inorgânicos a oxi-
dação é acompanhada por um aumento da valência de um elemento 
- por exemplo o íon ferroso ( Fe*2) em íon férr ico (Fe*3). Em compos-
tos orgânicos o processo oxidação frequente envolve a perda de 
hidrogênio (dehidrogenação). A deterioração de drogas por oxidação 
requer a presença de oxigênio e procede sob determinadas condi-
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Capitulo 8 - Incompatibilidades 
ções. 0 oxigênio existe não só sob a forma de oxigênio molecular 
02, mas também como um diradical 0 - 0 . Esta espécie de radical 
possui 2 elétrons desemparelhados, os quais podem iniciar reações 
em cadeia, resultando a quebra das moléculas da droga, particu-
larmente se a reação ocorre na presença de catalisadores, como a 
luz, o calor e alguns íons de metais e peróxidos. 
A oxidação é o processo onde um átomo aumenta o número 
de ligaçoes dele com o oxigênio, diminui o número de ligações com 
hidrogênio e perde elétrons. 
A Autoxidação é uma reação espontânea que acontece sob 
condições ambientais de exposição ao oxigênio atmosférico. Com-
postos fenólicos tais como aminas simpaticomiméticas são rapida-
mente oxidadas em pH neutro ou alcalino. Esta reação ocorre muito 
mais lentamente em pH menor que 4,0. Para o controle deste pro-
cesso de degradação são normalmente empregados agentes antio-
xidantes e sequestrantes. 
A. Classes de drogas susceptiveis à oxidação: 
• Substâncias Fenólicas: morfina, fenilefrina, catecolaminas 
(ex. adrenalina, noradrenalina), hidroquinona, resorcinol, 
paracetamol e salbutamol. 
• Aminas aromáticas. 
• Compostos polinsaturados: óleos, gorduras, vitaminas lipos-
solúveis (ex. vitamina A, E), Ácido Retinóico e isotretinoína. 
• Fenotiazínicos (tioéteres): clorpromazina, prometazina, tri-
fluoperazina, tioridazina e flufenazina. 
• Substâncias esteroidais: corticosteróides. 
• Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc. 
• Antidepressivos tricíclicos: imipramina, amitriptilina, etc. 
• Outras substâncias: Vitamina C, anfotericina B, nitrofuranto-
ína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e 
captopril. 
B. Fatores que afetam a velocidade de oxidação: 
• Presença de oxigênio 
• Luz 
• ' Presença de íons de metais pesados 
• Temperatura 
. PH 
• presença de outras substâncias que podem atuar como agen-
tes oxidantes 
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
C. Estratégias possíveis para protecão frente a oxidacão: 
C.I.Proteção do produto ou fármaco (matéria-prima) contra a ação 
do oxigênio: 
• utilizaçào de gás inerte de nitrogênio. 
• limitação do efeito do oxigênio atmosférico pela utilização 
de embalagens menores e completamente cheias sem espaço 
para o ar. 
C.2. Proteção contra luz: utilização de embalagens foto-resistentes, 
como por exemplo, frascos de vidro âmbar. 
C.3. Utilizacão de agentes sequestrantes na formulação: utilização 
de quelantes de metais pesados (catalisadores de reações de oxida-
ção), como os sais de EDTA. 
C.4. Adicão de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vit. 
E), palmitato de ascorbila e propil galato para sistemas oleosos. 
Àcido ascórbico (vit.C), bissulfito de sódio, metabissulfito de 
sódio, tiossulfato de sódio e cloridrato de cisteína para sistemas 
aquosos. 
C.5. Controie da temperatura de armazenamento 
ueralmente a velocidade do processo oxidativo é mais rápida 
em temperaturas elevadas e pode ser retardada se determinado 
produto sensível for estocado sob refrigeração. 
C.6. Controle do pH da formulaçào 
A oxidação é freqüentemente favorecida pelo pH alcalino. 
Deve-se tomar cuidado ao adicionar alguma substância em 
uma formulação que contenha algum componente sujeito à oxida-
ção, devendo-se monitorar o pH no f inal da manipulação da fórmula 
e efetuar ajustes no pH se necessário. 
Adicione na formulação substâncias que são faci lmente oxi-
dadas separadamente daquelas que são faci lmente reduzidas 
A cianocobalamina tem compatibil idade limitada com o áci-
do ascórbico (24 horas), a tiamina e a niacinamida. 
0 Ácido fólico é incompatível com agentes oxidantes, agen-
tes redutores e ions metálicos. 
1 .3 .3 . Fo tó l i se ou Fo todeg radação 
É a catálise pela luz de reações de degradação, como a 
oxidação ou hidrólise. Uma variedade de mecanismos de 
decomposição pode ocorrer da absorcão da energia de radiação 
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Capitulo 8 - Incompatibilidades 
pode ocorrer da absorção da energia de radiação luminosa. A capta-
ção de luz por uma molécula produz sua ativação, a partir da qual a 
molécula ativada pode emitir energia de frequência diferente da 
recebida (fenômeno denominado "fluorescência" ou "fosforescên-
cia" ) ou também, pode provocar a decomposição das moléculas 
(fotólise). As reações de fotodegradação dependem tanto da inten-
sidade, como do comprimento de onda da luz. Quanto maior a in-
tensidade e comprimento de onda da luz, maior será a velocidade e 
o grau de fotodegradação, portanto, a luz UV é mais deletéria que a 
luz visível (os raios solares são mais deletérios do que a luz fluores-
cente). Um grande número de fármacos é sensivel à luz, permitindo 
a degradação fotolítica, tais como: a amfotericina B, a furosemida, 
a vitamina A, a nifedipina, a hidrocortisona, a prednisolona e o áci-
do fólico, dentre vários outros. 
1.3.4. Redução 
Uma espécie química (átomo ou molécula) é reduzida quan-
do ganha elétrons. As reações de redução têm importância relati-
vamente menor, como fenômenos originadores de incompatibilida-
des. 
A. Exemplo: Formação de prata e mercúrio elementar a partir dos 
sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos. 
Conhecem-se as transformações de medicamentos sensíveis à redu-
ção com ácido ascórbico, tióis, fenóis e outros. 
1.3.5. Hidrólise 
A hidrólise é um processo de solvólise no qual a molécula 
(droga) interage com moléculas de água decompondo a molécula. 
0 ' H jO 
^ O C — C H 3 
II 
0 
ÁCiDO ACETILSALICÍLICO 
oT OH v ^OH 
ÁCIDO SALIClLlf ;o 
+ CH3COOH 
ÁCIDO ACÉTICO 
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
A. Exemplo: 0 ácido acetilsalicílico combina-se com uma molécula 
de água e se hidrolisa em uma molécula de ácido salicílico e uma 
molécula de ácido acético. 
0 processo de hidrólise é provavelmente a causa mais impor-
tante de decomposição de fármacos, devido ao grande número de 
substâncias de uso medicinal que são ésteres ou que contenham 
outros grupamentos, tais como amidas substituídas, lactonas e a-
néis lactâmicos, os quais são susceptíveis ao processohidrolítico. 
B. Classes de fármacos susceptíveis à hidrólise 
• Ésteres: ex. ácido acetilsalicílico, procaína, benzocaína e a-
tropina. 
• Ésteres cíclicos ou lactonas: ex. warfarina, nistatina, digoxi-
na, digitoxina, pilocarpina e ácido ascórbico. 
• Tioésteres: ex. espironolactona. 
• Amidas: ex. nicotinamida, paracetamol e procainamida. 
• Imidas: ex. fenitoína, barbitúricos e riboflavina. 
• Amidas cíclicas (anéis tipo lactâmicos): ex. penicilinas e ce-
falosporinas. 
• Carbamatos (uretanos): ex. carbachol, neostigmina e carbi-
mazol. 
• Acetal: digoxina e aldosterona. 
• Tioacetal: lincomicina e clindamicina. 
• Ésteres sulfato: heparina. 
• Ésteres fosfato: fosfato sódico de hidrocortisona e triclofos 
sódico. 
• Iminas (azometina ou base de Schiff): diazepam e pralidoxi-
ma. 
C. Fatores que afetam a velocidade de hidrólise 
• Presença de água no veículo, no excipiente ou na própria 
matéria-prima. 
• pH 
• Presença de ácidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos) que 
são freqüentemente usados como tampões. 
• Concentração da droga. 
• Temperatura. 
• Presença de outros componentes que podem catalizar a hi-
drólise. Ex. dextrose. 
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
D. Estratégias para manipulação de drogas sujeitas à hidrólise 
Controle da exposição de drogas sólidas à umidade, com o 
uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes. 
Controle do pH de formulações aquosas. Checar o pH de to-
das soluções de fármacos que serão combinadas, bem como, do 
produto final adequando-os ao pH ideal se preciso for. 
Checar referências apropriadas para possíveis efeitos negati-
vos de ácidos e bases em geral sobre os fármacos. Se estes fatores 
puderem acelerar o processo de hidrólise, evite a adição de com-
postos, como tampões. 
Considerar a concentração da droga como um fator impor-
tante. Ex.: Ampicilina sódica. 
Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é 
maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada através do 
armazenamento de produtos sensíveis sob refrigeração. 
1.3.6. Complexação 
Moléculas de um composto ativo podem interagir reversivel-
mente com excipientes para formar complexos, os quais apresentam 
propriedades fisico-químicas diferentes do composto de origem. 
A tetraciclina é um exemplo clássico de droga que é inativa-
da por complexação. Esta reação ocorre com íons multivalentes, 
tais como de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. A tetraciclina não 
deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns 
destes íons multivalentes. 
Interação excipiente-excipiente. 
Parabenos podem ser inativados em complexos com deriva-
dos de polietilenoglicol. 
Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. 
corantes aniônicos ou catiônicos) ou com determinados fármacos, 
como por exemplo cloridrato de clorpromazina e cloranfenicol. 
Amido forma complexos com drogas ácidas e alguns outros 
coadjuvantes, como ácido benzóico e ácido salicílico. 
1.3.7. Reações de esterificação e substituição 
Devido a pequena velocidade desta reação, os produtos da 
incompatibilidade só são detectáveis analiticamente, em geral após 
certo tempo de armazenamento. 
Formação de acetato de prednisolona a partir de prednisolo-
na base na presença do ácido acetilsalicílico. Produção de um glico-
sídeo de procaína (sem atividade anestésica) em soluções de clori-
drato de procaína que contenham glicose. 
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
Os bissulfitos, amplamente utilizados como antioxidantes, 
dão lugar a reações de substituição de menor valor. Originam-se 
produtos finais sulfonados de escassa atividade fisiológica. 
Ex.: A adrenalina reage com os ions sulfito originados a partir do 
bissulfito, perdendo grande parte da sua atividade farmacológica. 
1.3.8. Outras Interações Químicas 
A. Liberação de dióxido de carbono (CQ2): Oriundas das reações 
devido à mistura de bicarbonatos ou carbonatos com ácidos ou subs-
tâncias fortemente ácidas, podendo até causar explosões. 
B. Composições com ácido acetilsalicílico associado à feniíefrina: 0 
ácido acético formado pela hidrólise do ácido aceti l salicílico pode 
interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; tran-
sacetilação também pode ocorrer entre o ácido acetilsalicílico e o 
paracetamol. 
C. Reação de Maillard: Uma incompatibilidade comum que pode ser 
exarcebada após o aquecimento a altas temperaturas de formas 
sólidas é a Reação de Maillard, reação entre grupos aldeídicos da 
glicose (ou outros açúcares reduzidos) e aminas primárias (ex. ami-
noácidos, amfetaminas) formando produtos amarronzados. 
Reação de Maillard 
R - NH2 + 0 = C 
DCfUVADO M AMINAS CRIMÁKIAS 
- c - R 
I 
OH 
R - N = C —C—R' + H20-
I 
OH 
R — N - C - C — R* 
I I 
0 
-» 
ALDOSK 
> 
GLliCOSILAMINA 
KBTOSAMINA 
465 
Capitulo 8 - Incompatibilidades 
1.4. Incompatibilidades quimicas entre fármacos e al-
guns excipientes 
A estabilidade química de um fármaco pode ser reduzida, 
caso o mesmo seja incorporado em um excipiente inadequado ou 
que contenham coadjuvantes farmacotécnicos incompatíveis. 
1.4.1.Exemplos de incompatibilidades químicas entre fár-
macos e excipiente ou coadjuvantes: 
A. 0 propilenoglicoi e polietilenoglicóis podem catalizar a degrada-
ção do peróxido de benzoíla, levando a formação de ácido benzóico 
e dióxido de carbono. 
B. A adição de coaltar (aicalino) a um creme com valerato de beta-
metasona, cataiisa a conversão do 17-valerato de betametasona 
para o menos efetivo, 21-valerato de betametasona. 
C. Traços de íons férricos catalisam a oxidação da hidrocortisona. 
D. A lactose reage com compostos contendo grupo amino primário 
(ex. anfetaminas e aminoácidos), resultando em produtos de cor 
amarronzada, devido à condensação do tipo Maillard. Também rea-
ge e produz escurecimento na presença de compostos contendo ar-
sênico e trinitrato de glicerila. Reage com a isoniazida formando 
uma coloração amarelada. A lactose é incompatível com aminoáci-
dos, anfetaminas (ex. anfepramona, femproporex, mazindol), ami-
nofilina, fluoxetina, sertralina, imipramina, amitriptilina, clomi-
pramina, nortriptilina, hidroxitriptofano e compostos reiacionados. 
E. 0 tatco é incompativei com quaternários de amônio. 
F. 0 manitoi compiexa-se com alguns metais, como ferro, alumínio 
e cobre. Recomenda-se não utilizá-lo em formulações que conte-
nham sais com estes metais. 
G. 0 cauiim apresenta propriedades de absorção em concentrações 
a partir de 7,5%. Esta propriedade pode influenciar a absorção de 
outras drogas administradas via orai. Já foi relatado que o caulim 
afeta a absorção das seguintes drogas: amoxacilina, ampicilina, ci-
metidina, lincomicina, fenitoína, clindamicina, tetraciclina e warfa-
rina. 
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Capítulo 8 - Incompatibilidades 
H. 0 dióxido de silício coloidal (Aerosil®) é incompativel com prepa-
rações contendo dietilestilbestrol. É incompatível com substâncias 
ácidas, alcalinas e sais de ferro; evitar associá-lo com materiais for-
temente oxidantes. Usar com precaução em drogas incompatíveis 
com álcalis. 
I. A Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) é incompatível com goma 
xantana, ácidos fortes, sais de ferro e outros metais, como o alumí-
nio, o mercúrio e o zinco. 
J. 0 carbonato de cálcio é incompatível com ácidos e sais de amônio 
(ex. cloreto de amônio). 
H. 0 lauril sulfato de sódio é incompatível com alguns sais alcaloídi-
cos, sais de chumbo e sais de potássio. 
K. Álcool etílico (etanol): em condições ácidas, soluções etanólicas 
podem reagir violentamente com substâncias oxidantes; misturas 
com álcalis podem escurecer devido a reações com quantidades 
residuais de aldeídos; substâncias orgânicas e gomas podem precipi-
tar. 
L. Glicerina: a glicerina pode explodir se misturada com agentesoxidantes fortes, tais como trióxido de cromo, clorato de potássio 
ou permanganato de potássio; pode ocorrer escurecimento na pre-
sença de luz em contato com óxido de zinco ou nitrato básico de 
bismuto; contaminantes de ferro na glicerina são responsáveis pelo 
escurecimento de misturas contendo fenóis, salicilatos e taninos. 
M. Propiíenoglicol: é incompatível com reagentes oxidantes, como o 
permanganato de potássio. 
N. Pohetilenogiicóis (carbowaxes): podem ser incompativeis com 
alguns corantes; a atividade antibacteriana de certos antibióticos, 
particularmente, a penicilina e a bacitracina é reduzida em bases 
com polietilenoglicóis; a eficácia conservante dos parabenos pode 
ser reduzida através de ligações dos mesmos com os polietilenogli-
cóis; descolorações do ditranol e sulfonamidas podem ocorrer e o 
sorbitol pode precipitar de misturas. 0 ácido salicílico, fenol, resor-
cinol, barbitúricos, taninos também são incompatíveis com os PEG. 
0. Óleo mineral é incompatível com agentes oxidantes fortes. 
467 
Capitulo 8 - Incompatibilidades 
P. A vaselina é um excipiente inerte com poucas incompatibilida-
des, exceção se faz com o bálsamo do peru que forma duas camadas 
quando adicionado à vaselina (incompatibilidade física). 
Q. A lanolina pode conter alguns pró-oxidantes, os quais poderiam 
afetar a estabilidade de determinados fármacos. É interessante a 
adição do BHT na concentração de 0,02% na pomada de lanovaselina 
para prevenir o processo oxidativo. 
R. Géis com metilcelulose são incompatíveis com cloridrato de ami-
nacrina, clorocresol, cloreto de mercúrio, fenol, resorcinol, ácido 
tânico, nitrato de prata, cloreto de cetilpiridíneo, metilparabeno, 
propilparabeno, butilparabeno. Sais de ácidos minerais e particu-
larmente fenóis e taninos, coagulam soluções de metilcelulose. Po-
de ocorrer complexação da metilcelulose com tetracaína. 
S. Polímeros de carboxivinil e derivados (Carbopóis®): são incompa-
tíveis com resorcinol, fenol, polímeros catiônicos, ácidos fortes e 
altas concentrações de eletrólitos. Traços de ferro e outros metais 
de transição podem cataliticamente degradar as dispersões de car-
bopol. 
T. Ciorobutanol (conservante): é inativado em meio alcalino, de-
composto pelo calor e incompatível com nitrato de prata e sais só-
dicos de sulfamidas. 
U. Cioreto de benzalcônio: é incompatível com compostos aniônicos 
e nitratos. 
V. Parabenos: são incompatíveis com polisorbato 80 e pH > 8. 
X. Ciorexidina: é incompatível com nitrato de prata, cloranfenicol, 
alginato sódio, CMC, sulfamidas sódicas, penicilinas, íons cloreto, 
fosfato e sulfato. 
Podemos concluir que este assunto por sua complexidade e 
importância, merece atenção e estudos mais aprofundados por par-
te dos farmacêuticos magistrais comprometidos com a qualidade e o 
aperfeiçoamento profissional. 
468 
Capitulo 8 - Incompatibilidades 
2. Incompatibilidades e Estabilidade de Vitaminas 
em Preparações Magistrais 
As vitaminas nos alimentos estão em contato com antioxi-
dantes naturais que as estabilizam, tais como os bioflavonóides e 
outras vitaminas também presentes. Já as vitaminas sintéticas, sem 
esta proteção, demonstram-se muito instáveis quando incorporadas 
em preparações farmacêuticas, destacadamente nas formas líqui-
das, como soluções e suspensões. A degradação das vitaminas é ace-
lerada pela presença de oxigênio, luz, pelo aumento da temperatu-
ra, pela presença de água e metais catalizadores de reações de oxi-
dação e redução (como por exemplo o ferro e cobre). Um outro fa-
tor relevante que pode afetar a estabilidade de algumas vitaminas é 
a possibilidade de interação química entre algumas vitaminas quan-
do associadas entre si, levando à degradação das mesmas. Devido ao 
fato das vitaminas apresentarem desejáveis efeitos farmacológicos 
sinérgicos entre si, a prescrição de polivitamínicos é comum na te-
rapêutica. Portanto, o farmacêutico encontra aqui um problema 
farmacotécnico na conciliação entre os diferentes perfis de estabi-
lidade, apresentados pelas diversas vitaminas e a conveniência te-
rapêutica de associá-las em uma mesma forma farmacêutica, além 
da vulnerável condição de estabilidade quando vista de modo isola-
do. 
Para a elaboração de uma formulação vitamínica estável é 
importante que o farmacêutico faça um estudo pré-formulação, 
levando em consideração as características físico-químicas das vi-
taminas, como o pH de maior estabilidade, a termolabilidade e as 
interações químicas possíveis entre as vitaminas e entre elas e os 
veículos ou adjuvantes farmacotécnicos. Após este estudo deve se 
fazer seleção criteriosa do veiculo, reduzindo ao máximo o teor de 
água da formulação (substituindo em parte por líquidos newtonia-
nos, por exemplo: a glicerina, o propilenoglicol e o PEG 400), esco-
Ihendo o sistema conservante, antioxidante e sequestrante adequa-
dos. Para a formulação de vitaminas fácilmente oxidáveis, pode ser 
necessário trabalhar com atmosfera de gás inerte (exemplo N2) que 
pode ser borbulhado na preparação com o objetivo de retirar o 02 
incorporado no processo de manipulação ou nos componentes da 
mesma. Após o preparo, a formulação deve ser envasada em emba-
lagem que a proteja contra a atmosfera e a luz, lembrando que 
muitas embalagens plásticas são permeáveis ao oxigênio e a vapo-
res, permitindo a entrada de oxigênio e evaporação de parte do 
veículo. Portanto, para formulações magistrais, o frasco de vidro 
469 
Capítulo 8 - Incompatibilidades 
âmbar seria uma das embalagens de escolha para preparações vita-
mínicas. Deve-se ressaltar também a escolha de embalagem cuja 
capacidade volumétrica esteja próxima do volume da formulação, 
de maneira que haja o menor espaço possível entre o produto e 
tampa da embalagem, diminuindo o chamado "head space". Se pos-
sível, purgar o frasco com gás inerte (N2) reduz o nível de oxigênio 
presente dentro da embalagem. A manipulação de formas farma-
cêuticas contendo vitaminas é crítica, devendo o farmacêutico estar 
atento aos fatores que afetam sua estabilidade. 
Incompatibilidades e Estabilidade de Vitaminas 
Vitaminas 
Vitamina A 
Vitamina D2 
Ergocalciferol 
Vitamina D3 
Colecalciferol 
Vitamina E 
Vitamina K1 
Fitonadiona 
(natural) 
Vitamina K3 
Menadiona 
(sintética) 
Vitamina C 
(ác. Ascórbico) 
Faixa de pH 
de maior 
estabilidade 
NR' 
NR 
NR 
Meio ácido 
Meio ácido 
Meio ácido 
3,5 a 4,5 
Termolabilidade 
Sensivel a 
temperaturas 
maiores que 
40 *C e ao con-
gelamento 
Sensivel a 
temperaturas 
maiores que 
100 C 
Sensivel ao calor 
a temperaturas 
acima de 40'C 
Sensível a 
temperaturas 
elevadas 
Estável ao calor 
Estável ao calor. 
Termolábil 
Sensibilidade 
ao 02 e à luz 
Muito oxidável 
(o retinol é 
menos estável 
que os éste-
res). 
Inativada 
pelos raios 
UV. 
Oxidável 
Sensivel ao 
oxigênío, luz e 
umidade 
Oxidável 
(sobretudo em 
meio básico). 
Sensível aos 
raios UV. Os 
ésteres são 
muito estáveis 
Sensível ao 
oxigênio e á 
luz 
Sensível ao 
oxigênio e á 
luz 
Muito oxidável 
(trabalhar em 
atmosfera 
inerte) e 
sensivel à luz 
Incompatibilidades 
Metais traços (ferro, cobre). 
PVC 
Metais traços 
Metais traços 
Alcalis, sais alcalinos e 
carbonatos alcalinos. Subs-
tàncias redutoras em geral. 
Atcalis, sais alcalinos. 
Substàncias redutoras. 
Ferro, cobre (cataiisam o 
ácido ascórbico promovendo 
sua oxidação). Vitamina B12 
(o ác. Ascórbico degrada a 
vit. B12 por redução) Açúcar, 
lactose e outras substàncias 
orgânicas (redução lenta). 
Sais metálicos em geral (sais 
de ferro e cobre). 
Álcalis e sais alcalinos. 
NR - não realizado 
470 
Capítulo 8 - Incompatibilidades 
Continuação 
Vitaminas 
Biotina 
Vitamina B1 
Tiamina 
(cloridrato) 
Vitamina B2Riboflavina 
Vitamina B3 
Niacina 
Vitamina B5 
Vitamina B6 
Cloridrato de 
Piridoxina 
Vitamina B12 
Cianocobala-
mina 
Acido fólico 
Faixa de pH 
de maior 
estabilidade 
Estável em 
meio ácido e 
neutro 
Estável em 
pH mais 
ácido 
pH entre 
4,0 a 5,0 
Muito está-
vel 
6,0 a 7,0 
Muito está-
vel 
4,5 a 5,0 
5,0 a 9,8 
Termolabilidade 
Termolábil 
Pouco termolá-
bil 
Em solução 
alcalina é des-
truidoa 100°C 
Termoestável 
quando não 
associada 
(120C-1 hora). 
Quando associa-
da a v i t . B1 
nesta faixa de 
temperatura a 
perda de ativi-
dade pode 
chegar a 60%. 
Termolábil 
(principalmente 
em meio ácido) 
Sensibilidade 
ao 02 e à tuz 
Pouco oxidá-
vel 
Sensivel a luz. 
Muito sensível 
à luz, sobre-
tudo em meio 
básico. 
Pouco oxidá-
vel. 
Sensivel à luz. 
(o piridoxal é 
mais estável 
do que outras 
formas) 
Sensivel á luz 
em soluçôes 
diluidas. 
Sensível à luz. 
Incompatibilidades 
Alcalis e sais alcali-
nos.lnstável em meio alcali-
no 
Álcalis, sais e carbonatos 
alcalinos. 
Meio básico. Sais de iodo. 
Sais de Ferro, cobre e outros 
mctais. 
Alcalis e sais alcalinos. Meio 
básico. 
Metais pesados e seus sais. 
Substâncias redutoras (redu-
ção lenta da vitamina) 
Vitamina C. 
Alcalis e carbonatos alcalinos 
Instável em pH ácido (< 5,0) 
e com pH básico. 
Decomposição catalisada por 
metais. 
Goma arábica (qdo. em 
solução aquosa). 
Ácido ascórbico (forte redu-
ção, anulando a ação dos 
dois componentes). Sais 
ferrosos. 
Sais de metais pesados. 
Glicose. 
Aromas aldeídicos. 
Vanilina. Vitamina B1 (na 
temperatura de autoclava-
ção) 
Substâncias redutoras. 
Riboflavina, tiamina (qdo. o 
ác. Fólico estiver solubiliza-
do). 
471 
Capitulo 8 - Incompatibilidades 
3. Sumário de Incompatibilidades Comuns e 
Correções recomendadas: 
TIPOS 
Proccd imcrno Recomer id jdo 
TERAPEUTICA 
I 
B 
1 - Coniaaar o medtco C & 
2 - U u r t e tn l ca farmaceuUca especial 
s • mod i fK i f . i o fdcm dc m i « U r a * 
o ditpemar com róiulo dc Aqite anies de usar" * 
c - dttpefttar com rôtu lo dc Conservar em getadcHa' ' 
d - permltir que a feacào ocorra anles dc cmbalaf a fofmuta " 
c ■ pfoteçer d o . « . tuz ou umidade * 
: ^ r r d t c n w 
i ■ adioonar anonie suspensor • 
3 .1.1 ■ '.■■" i - y : t ■ utStffcantC ' 
■ ' .d iao ia i volubuti ianie &u agcme 
d - adKvyiar di luenie e dosf co f re la 
e • adkwnar cspcssanle ou amoleccdor ' 
1 ■ adit ionai cstabt l i iante ( lampao, an l iox idanio. conscrvan-
t c i-;-1 * 
H • adioonar coranle. l lavor i ían ie . perfutne 
4 - Omissao de um ingrcd icn tc C 
i ■ rcurar o ingiedientc probtema 
0 ■ l l l t ia f C dcscarur o sodimcnlo mai ivo 
t ■ dividtr t m duas prescricóes 
FISICA 
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a • usar (orma mals COfnQtfJvel < am ouKos imjredienies 
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7 ■ Mudancas na forma farmacéut lca 
B ■ usai (o ima íarmacèutica maís adecpjada 
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Legenda 
A • mudanças lentas na aparència e na formação de gás pode ser devido ao crescimento de microorganismos 
B - Risco de explosão 
C - Consulte o médiço, a significância terapêutica da droga ou sç é necessãrio mudança na dose 
& • procedimento preferivel 
(?> - procedimento aceitável 
n • procedimento não aplicável 
• FS.A - procedimento que não requer aprovação do médico 
F.S.A (" Fiat secundum artem") 
472