Inflamação: Reação Tecidual

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Imunologia
INFLAMAÇÃO
Clara Herédia de Sá - XXIX
Bogliolo, 9ª ed. Cap 4.
INFLAMAÇÃO
● O que é? Inflamare = pegar fogo, é uma reação dos tecidos a um agente
agressor, caracterizada pela saída de líquidos e de células (leucócitos) do
sangue para o interstício (espaço extracelular). Logo, é a expressão
morfológica da resposta imunitária que depende da organização de uma série
de mediadores (como citocinas e quimiocinas).
● Pode causar danos ao próprio organismo.
● Funções dos leucócitos exsudados: defesa, remoção de tecidos lesados e
reparo. ESSES EFEITOS SÃO INDISSOCIÁVEIS.
● Seus efeitos dependem do balanço de mecanismos pró-inflamatórios e
anti-inflamatórios.
● Sinais cardinais: calor - irritativo e vascular, rubor (eritema) - vascular, tumor
(edema) - exsudativo - e dor - irritativo, exsudativo, alternativo e vascular.
● Como ocorre?
1. inicia com o reconhecimento da agressão (agente inflamatório) por
meio de moléculas que sinalizam sua presença, reconhecidas por
receptores.
2. São liberados os mediadores inflamatórios, resultando em
modificações na microcirculação necessárias para a saída de plasma e
leucócitos dos vasos sanguíneos.
3. Há estímulo para que haja a produção de mediadores, eliminação e
neutralização do agente e reparo das lesões.
Resposta inflamatória sistêmica (SIRS)
● Quando a inflamação adquire caráter generalizado, sendo um risco à vida do
indivíduo, uma vez que fenômenos alterativos em alguns órgãos causam
insuficiência funcional.
● Ocorre devido à disseminação (principalmente via sanguínea) do próprio
agente inflamatório ou alarminas a partir do local agredido.
● Mesmos componentes gerais da inflamação, só que de forma simultânea em
vários locais.
● Sepse grave: processo inflamatório generalizado a sinais de hipoperfusão
(alteração no estado mental, acidose e oligúria [redução do volume urinário]).
● Choque séptico: sepse grave associada à hipotensão arterial e falência
múltipla de órgãos.
● Alguns sintomas: vasodilatação, edema generalizado, hipóxia, lesões
degenerativas necróticas em vários órgãos, hipotensão, aumento na
permeabilidade dos vasos, alterações no estado de consciência, falência
múltipla de órgãos, etc.
● Resposta inflamatória sistêmica crônica: aterosclerose, diabetes melito tipo
2, doenças neurodegenerativas, etc.
Inflamação crônica
● Caracterizadas por duração acima de 24 semanas (6 meses). Nesse tipo de
inflamação, os mecanismos de resolução são ineficientes. Desequilíbrios
entre mecanismos pró- e anti-inflamatórios permitem a cronificação de
uma inflamação.
● Não se cura porque:
1) O agressor não é eliminado, mantendo a inflamação e atuação de
mediadores pró-inflamatórios.
2) Mecanismos anti-inflamatórios são ineficientes, permitindo ação
exagerada dos mediadores pró-inflamatórios, favorecendo a
autoagressão imunitária.
● Ex: miocardite crônica na doença de chagas
Inflamação aguda
● A inflamação aguda é estimulada pelo sistema imune inato, sendo a resposta
inicial quando há infecção por um agente agressor ou quando há lesão
tecidual (não sendo necessária o combate a um microrganismo), pode se
desenvolver em questões de minutos ou horas, e pode se prolongar por dias. É
caracterizada pelos sinais cardinais da inflamação e seu principal objetivo é
a eliminação do agente agressor, com isso ocorre destruição tecidual sendo
necessário a reparação e cicatrização da área envolvida. Caso o agente
agressor não tenha sido eliminado, ocorre a inflamação crônica, ou cura (caso
seja eliminado).
● INFLAMAÇÕES PURULENTAS SÃO GERALMENTE PRODUZIDAS POR
BACTÉRIAS.
➢ Pus amarelado: estafilococos. Infecções cutâneas e de tecidos moles.
Tipos de inflamação
● Pus: resultado da necrose do tecido, que se mistura aos leucócitos exsudados.
● Nomenclatura: nome do órgão/tecido + sufixo “ite”.
➢ Ex: apendicite.
● Abscesso: uma inflamação purulenta circunscrita, caracterizada por coleção
de pus em uma cavidade neoformada, escavada nos tecidos pela própria
inflamação e circundada por uma membrana ou cápsula de tecido inflamado
(membrana piogênica), da qual o pus é gerado
● Inflamação alérgica: exsudato rico em eosinófilos.
Reconhecimento de agressões:
● Agressões são reconhecidas por meio de moléculas trazidas com o agente
agressor ou geradas por ação deste componente (PAMPs e DAMPs, padrões
moleculares associados a patógenos e danos), denominados alarminas.
● HMGB1: “high mobility group box 1”, proteína nuclear responsável pela
espiralização do DNA, liberada no interstício quando há morte celular por
necrose (não por apoptose). É um dos principais DAMPs.
INFLAMASSOMOS
● Os inflamassomos são complexos multiproteicos que se formam no citosol
em resposta aos PAMPs e DAMPs citosólicos.
● São complexos proteicos de alto peso molecular, que possuem em sua
estrutura um receptor NLR, uma proteína adaptadora ASC ( de domínio
CARD) e uma caspase-1 ativa, que agem como mediadores da resposta imune
inata.
● Sua função é gerar formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1β e IL-18.
● Essas duas citocinas homólogas são expressas como precursores inativos, que
devem ser proteoliticamente clivados pela enzima caspase-1 para se tornarem
citocinas ativas que são liberadas da célula e promovem respostas
inflamatórias.
● Esses complexos oligoméricos somente se formam quando os sensores
respondem aos PAMPs, DAMPs ou a alterações na célula indicativas da
presença de infecção ou dano.
● Portanto, a inflamação mediada por IL-1β e IL-18 ocorre quando há PAMPs
ou DAMPs no citosol, indicando infecção ou lesão celular.
MECANISMOS DE DEFESA
● Pele e mucosas: a pele é uma barreira mecânica que protege contra a
invasão de microrganismos, variações de temperatura, umidade, etc.
Apresenta microbiotas (conjunto de microrganismos que fazem
protocooperação) que competem com os patógenos e prejudicam sua
proliferação. Já as mucosas são uma barreira mecânica mais frágil, que
secretam muco rico em lisozimas que destroem substâncias microbicidas
(como a parede celular). Mucosas também possuem microbiotas.
Medicamentos anti-inflamatórios
● Usar anti-inflamatórios atrapalha no combate ao patógeno? Depende do
tipo de anti-inflamatório usado. Os esteroides não devem ser usados em toda
inflamação, pois podem favorecer a sobrevivência do patógeno. Já os não
esteroides não interferem nisso.
● Esteroides (corticosteroides): estabilizam membranas, diminuindo a
fagocitose; reduzem a permeabilidade vascular e ativação de células
endoteliais, bloqueando parcialmente a expressão de moléculas de adesão;
têm ação anti fibrogênica. São imunossupressores, e devem ser usados com
critérios rigorosos.
➢ Recomendados em doenças autoimunes e reações alérgicas.
➢ Alguns exemplos: cortisona e prednisona.
● Não esteroides: interferem na síntese de prostaglandinas e leucotrienos pela
inibição da COX, bloqueando a dor e o edema, mas com menor ação na
exsudação celular. Não interferem na cicatrização e ação microbicida do
exsudato. Usados principalmente para bloquear a dor e edema, mediados
pela PGE2.
➢ Recomendados em inflamações mais simples, contusões, etc.
➢ Alguns exemplos: ácido acetilsalicílico, (AAS), dipirona e ibuprofeno.
● O uso indiscriminado de anti-inflamatórios pode causar efeitos colaterais
graves, como toxicidade para as células do fígado e dos rins, gastrite e
úlcera
Receptores de membrana:
● RECEPTORES TLR (toll-like receptors):
➢ O que são? “receptores tipo pedágio”, são uma família de 10 membros
(TLR1 a TLR10), cada um podendo reconhecer vários PAMPs e DAMPs.
Existem em todas as células da resposta imunitária inata.
➢ Onde se localizam: estão na membrana citoplasmática (TLR1, 2, 4, 6 e
10) ou em vesículas intracitoplasmáticas (TLR 3, 7, 8 e 9).
➢ Função: recrutam proteínas de adaptação.
➢ Como se relacionam com células imunológicas: ativam proteínas de
adaptação que ativam diferentes fatores de transcrição. Esses fatores
ativam genes pró-inflamatórios. No entanto, precisam ser reguladospara não gerarem uma resposta inflamatória excessiva e doenças
autoimunes.
● Receptores com domínios de lectina tipo C (CLR): reconhecem PAMPs
carboidratos, sendo o principal no reconhecimento de fungos.
● Receptores FPR: ativam o deslocamento de fagócitos e explosão respiratória,
reconhecendo alguns PAMPs de natureza viral.
● Receptores de membrana que reconhecem moléculas endógenas
● Receptores de células citotóxicas naturais (KIR): permitem às células NK o
reconhecimento de MHC 1 (presente em todas as células) . Caso o MHC1 esteja
alterado, o receptor dispara mecanismos para matar a célula.
● Receptores intracelulares
➢ NLR (NOD like receptors): capazes de montar plataformas no citosol
associados a outras moléculas para formar os inflamassomos
(responsáveis por ativar a caspase 1, que ativa ILs inflamatórias).
➢ RLR (RIG like receptors): reconhecem RNA e DNA de vírus. Quando
estimulados, ativam uma proteína da membrana mitocondrial que
aciona fatores de transcrição ou caspases pró-apoptóticas. Basicamente
reconhecem vírus e induzem a autólise.
● Outros mecanismos de reconhecimento
➢ Anticorpos naturais: produzidos pelos linfócitos B1 e presentes no
organismo antes do contato com o antígeno, fazem reconhecimento
imediato de patógenos, ativam o sistema complemento e induzem
uma resposta inflamatória imediata.
➢ Linfócitos Tγδ: localizados na pele e mucosas, reconhece moléculas
MHC que podem ser modificadas após agressões, comandando a
primeira resposta do sistema imunitário. Também identificam
precocemente células transformadas por agentes cancerígenos e
liberam estímulos para linfócitos citotóxicos as eliminarem.
Coagulação sanguínea
● É o fenômeno de gelificação de um suspensoide (plasma e células), onde há
polimerização do fibrinogênio pela trombina (proteína necessária para
formação de colágeno, formando a fibrina (proteína fibrilar e insolúvel), que
forma uma rede molecular que aprisiona os elementos figurados do sangue,
formando o coágulo. Sistema fibrinolítico digere o coágulo quando esse
cumpre sua função.
FENÔMENOS DA INFLAMAÇÃO
● OBS: os fenômenos não são isolados no tempo. Embora tenham seu
começo em momentos sucessivos, eles podem se superpor durante o
desenrolar do processo. Ex: fenômenos irritativos (promovem liberação de
mediadores inflamatórios) podem persistir em todo o transcorrer da
inflamação. Fenômenos alterativos podem aparecer desde o início.
● FENÔMENOS IRRITATIVOS:
➢ É como toda inflamação começa.
➢ Após uma agressão, surgem alarminas (trazidas por agressores ou
geradas por agressões).
➢ A partir do reconhecimento delas, são liberados mediadores que
comandam os fenômenos subsequentes.
➢ Etapa crucial para definir o curso do processo: alarminas determinam a
síntese de mediadores tanto pró como anti-inflamatórios.
➢ Existem mecanismos para que os primeiros mediadores liberados
sejam pró-inflamatórios (garantindo que haja uma inflamação), porém,
à medida que a inflamação progride, são liberados mediadores
anti-inflamatórios (maioria produzida também por leucócitos).
➢ Neutrófilos e macrófagos interagem com plaquetas e células
endoteliais (ao redor dos vasos sanguíneos) para produzirem lipoxinas
(inibem quimiotaxia de leucócitos inflamatórios, reduzem liberação de
histamina) e resolvinas, potentes mediadores anti-inflamatórios
(remoção de quimiocinas, proteção às células agredidas, inibem a
adesão de leucócitos).
● FENÔMENOS VASCULARES:
➢ São representados por modificações na microcirculação,
comandadas por mediadores durante os fenômenos irritativos.
➢ Células endoteliais são responsáveis por selecionar a entrada e saída
de substâncias do vaso.
➢ Principais modificações:
➢ Vasodilatação arteriolar (histamina e substância P, liberadas em
terminações nervosas). Logo, há aumento do fluxo de sangue
para a área agredida, gerando hiperemia ativa (aumento do
volume sanguíneo e fluxo rápido, com vermelhidão inicial).
➢ Vênulas menores dilatam-se, mas as maiores sofrem pequena
constrição, aumentando a pressão hidrostática na
microcirculação.
➢ Mediadores aumentam a permeabilidade vascular, iniciando a
saída de plasma para o interstício. Há hemoconcentração no
local (sangue mais viscoso e circulação mais lenta).
➢ Hiperemia ativa torna-se hiperemia passiva (grande volume,
fluxo lento e vermelhidão torna-se mais escura devido ao
empilhamento de hemácias), havendo hipóxia local e aumento
da excreção de catabólitos.
➢ Filtração é diferente de exsudação plasmática!!
PH: pressão hidrostática; PO: pressão oncótica; t: tecidual; p: plasmática.
1- Artérias possuem menor área, então há maior pressão hidrostática nelas (P = F/A).
2- Essa pressão toda libera líquido para fora do vaso - FILTRAÇÃO
3- A concentração de proteínas no vaso faz com que a pressão oncótica interna seja
maior que a externa (meio hipertônico), havendo retorno do líquido ao vaso -
REABSORÇÃO
● FENÔMENOS EXSUDATIVOS:
➢ Consistem na saída de plasma e células do leito vascular para o
interstício (do latim, exsudare = passar através de).
➢ Há a exsudação plasmática (geralmente precede a celular) e a
exsudação celular.
➢ OBS: SÓ É CHAMADO DE EXSUDAÇÃO QUANDO HÁ AÇÃO DE
MEDIADORES QUE AUMENTAM A PERMEABILIDADE DO VASO!!
➢ OBS²: a exsudação plasmática e celular são independentes entre si.
● Exsudação plasmática:
➢ Começa nas fases iniciais e continua durante o processo
inflamatório.
➢ A saída de plasma resulta da formação de poros
interendoteliais, induzidos especialmente por histamina e
substância P, ou até mesmo lesão do endotélio por uma
agressão.
➢ Circulação linfática fica sobrecarregada e drenam menos líquido,
agravando a retenção de água no interstício.
➢ Há formação de edema inflamatório. Possibilita a saída de
anticorpos e complemento.
➢ Exsudação celular:
➢ Consiste na saída de células dos vasos.
➢ O primeiro evento é a marginação leucocitária, em que os
leucócitos passam a ocupar a periferia do vaso sanguíneo ao
serem atraídos por citocinas inflamatórias.
➢ Em seguida, aderem frouxamente ao endotélio até serem
ativados. (selectinas E e P, e ICAM2) Após isso, aderem
firmemente ao endotélio (integrinas) e emitem pseudópodes,
migrando através do espaço entre as células endoteliais
(migração ou diapedese).
➢ A adesão de leucócitos ao endotélio, componentes do interstício
e outros leucócitos ocorre por meio de selectinas, integrinas e
glicoproteínas presentes nesses, que se ligam aos resíduos de
carboidratos nas células da parede do endotélio ou outros
leucócitos. No entanto, essas ligações são fracas e se desfazem
caso o leucócito não seja ativado.
➢ O endotélio expõe, na membrana de suas células, PAF (fator de
ativação plaquetária) e quimiocinas que ativam os leucócitos
que estão rolando sobre o endotélio. Essa ativação promove o
reposicionamento de integrinas, que se deslocam para o lado do
leucócito em contato com o epitélio, aumentando sua
adesividade e reorientando o citoesqueleto, que emite
pseudópodes nas células endoteliais, fazendo a diapedese.
➢ Neutrófilos são muito eficientes pela produção de radicais livres
e microbicidas. Os radicais livres são potencialmente perigosos,
por isso não residem nos tecidos.
➢ Células demoram tempo variável para chegarem ao sítio
inflamatório, sendo os neutrófilos e macrófagos as mais rápidas.
➢ O tipo de leucócitos que exsudam dependem de quimiocinas.
Leucócitos possuem receptores para diferentes tipos de
quimiocinas. Ex: neutrófilos estão sempre presentes em
inflamações por reconhecerem muitos tipos de quimiocinas. Se
houver infecção por helmintos, haverá liberação de quimiocinas
com efeito eosinotático (eosinófilos).
➢ QUIMIOTAXIA: o agente quimiotático é liberado no interstício e é
difundido, criando um gradiente que diminui com a distância. os
leucócitos recebem as primeiras moléculas do quimiotático, que
estimulam um maior número de receptores na superfície celular
voltada para a face externa da parede celular (interstício).Desse
modo, há alterações no citoesqueleto que resultam na emissão de
pseudópodes nessa direção. O estímulo vai ficando sempre maior na
face da célula voltada para o ponto de geração do quimiotático
(interstício). Quando os leucócitos alcançam o local, o estímulo
torna-se homogêneo em toda a superfície celular, deixando-os
imobilizados no local.
● FENÔMENOS ALTERATIVOS:
➢ Consistem na degeneração e necrose causadas por ações do agente
inflamatório. A partir dele, inicia-se a irritação, liberação de alarminas e
mediadores dos fenômenos vasculares exsudativos.
● FENÔMENOS RESOLUTIVOS:
➢ Começam nas
fases iniciais da inflamação, e
deles depende sua progressão
(cura ou cronificação). Neles
ocorre a liberação de inibidores
e término da inflamação.
Mecanismos locais de resolução de inflamações: modificações nas células do
exsudato e dos tecidos; geração de mediadores com efeito anti-inflamatório;
mudança no comportamento das células do exsudato, que tendem à apoptose (ou
exercem função anti-inflamatória quando sobrevivem); e exsudação de células com
função reguladora.
Mecanismos sistêmicos de resolução de inflamações: diminuição da
permeabilidade vascular e quimiotaxia; desativação de NFkB, impedindo a ativação
de genes pró-inflamatórios; redução da síntese de citocinas pró-inflamatórias; etc.
● FENÔMENOS REPARATIVOS
➢ Reparação, regeneração e cicatrização de necroses e degenerações
causadas pela inflamação, por meio de quimiocinas e citocinas
liberadas pelos tecidos inflamados. Geralmente ocorrem em paralelo
com os fenômenos resolutivos.
➢ Cicatriz: geralmente é um tecido conjuntivo vascularizado moldado de
forma a substituir o tecido necrosado de uma área danificada, sendo
menos elástico e possuindo menor sensibilidade.
➢ Proliferação de fibroblastos (formam MEC) e endotélio (nutrir o
conjuntivo).
➢ Depende de qual tecido sofre a lesão, além da extensão também.
● Ex: O fígado regenera bem.
● TODA CICATRIZAÇÃO É UM PROCESSO INFLAMATÓRIO!!
SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO
● Manifestações regionais de inflamações:
➢ Linfonodomegalia (“Íngua”): aumento do volume de linfonodos que
drenam uma área inflamada. Manifestação regional mais comum em
inflamações. Resulta de 2 fenômenos:
1) O agente inflamatório libera antígenos que são levados aos
linfonodos regionais, provocando uma reação imunitária com
proliferação celular, aumentando o tamanho deles.
2) Agente etiológico é de natureza infecciosa e chega ao linfonodo,
produzindo uma inflamação. É denominado linfadenite
(inflamação do linfonodo).
● Manifestações sistêmicas de inflamações:
➢ Respostas sistêmicas visam amplificar ou fortalecer a resposta local e os
mecanismos que a regulam.
➢ Respostas sistêmicas induzem alterações metabólicas como: aumento
da temperatura corporal, diminuição do apetite, mudanças de
comportamento, etc.
➢ tais respostas são inespecíficas e muito semelhantes, recebendo
o nome de reação de fase aguda ou estresse(conjunto das
respostas desencadeadas após agressões).
● Reflexo anti-inflamatório:
➢ Agressões estimulam reações nervosas aferentes (braço, aferente
neural) que levam o estímulo ao SNC, onde pode ser integrado em
diferentes centros.
➢ Estímulos integrados no hipotálamo e em centros autonômicos
desencadeiam uma resposta via SN simpático e parassimpático.
➢ Via autonômica: libera acetilcolina em terminações parassimpáticas e
adrenalina em terminações simpáticas.
➢ Acetilcolina: possui atividade anti-inflamatória, exercendo
efeitos inibidores através de receptores em macrófagos e
linfócitos.
➢ Adrenalina: tem efeito supressor da resposta imunitária em
receptores beta (efeito anti-inflamatório). Já em receptores alfa,
possui efeito pró-inflamatório.
➢ Citocinas liberadas por leucócitos (principalmente IL-1, TNF-alfa e IL-6)
chegam ao SNC e encontram receptores em várias áreas do encéfalo,
principalmente hipotálamo. Assim, podem atuar em núcleos que
controlam a atividade da hipófise, temperatura corporal, apetite, sono, e
outras áreas do comportamento.
➢ Glicocorticoides: poderoso efeito anti-inflamatório por
bloquearem a captura e adesão de leucócitos até sua ativação.
● Proteínas da fase aguda:
➢ Ceruloplasmina: remove radicais livres extravasados de células
fagocitárias.
➢ Ferritina: reduzem o ferro sérico e sua disponibilidade, diminuindo a
chance de formação de radicais livres nos tecidos e proliferação de
bactérias que necessitam de ferro.
➢ Proteína C reativa: pode aderir em microrganismos e favorecer a
ativação do complemento.
➢ Haptoglobina: proteína opsonizante, responsável pela remoção de
restos celulares e hemoglobina livre na circulação.
➢ Em inflamações crônicas, proteínas da fase aguda permanecem
elevadas, sendo marcadores da existência de um processo inflamatório
crônico.
● Alterações no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas:
➢ Ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal induz a liberação de
corticosteroides, enquanto a ativação de centros autonômicos libera
adrenalina.
➢ Adrenalina estimula a glicogenólise, aumentando a glicemia. Atua
também nas ilhotas de Langerhans, inibindo a liberação de insulina e
aumentando a de glucagon, aumentando ainda mais a glicemia. Atua
nos lipócitos, favorecendo a lipólise, resultando no aumento de ácidos
graxos circulantes. Também aumenta o trabalho cardíaco e produz
vasodilatação arteriolar nos músculos esqueléticos (fuga ou luta).
● Alterações do apetite e do sono:
➢ IL-1 e TNF-alfa atuam no SNC inibindo o apetite. A queda da ingestão
de alimentos, redução da captação de ácidos graxos em adipócitos e o
estado hipercatabólico provocam perda de peso (observada em
pacientes em estado de choque ou com doenças inflamatórias
crônicas).
➢ Indivíduos apresentam insônia e irritabilidade, sendo consideradas
secundárias à ação dessas citocinas no SNC.
➢ Outras manifestações inespecíficas mal definidas de natureza
infecciosa: fraqueza, mal-estar, cansaço, depressão, letargia, febre,
perda de apetite, dores, etc.
FEBRE
● Síndrome clínica caracterizada por sensação de frio, tremores, hipertermia e
taquicardia, seguidos de sudorese e diurese (aumento da temperatura
corporal + aumento no ponto de ajuste hipotalâmico).
● A febre resulta de desregulação dos centros termorreguladores, que ficam
com seu termostato (neurônios termossensíveis) regulados para cima.
● Esses neurônios emitem sinais a outros neurônios e ao organismo para que
haja maior produção de calor (o indivíduo sente frio), estímulo à contração
muscular (tremores) e aumento na liberação de tiroxina pela tireóide
(hormônio T4), que promove o desacoplamento da fosforilação na cadeia
respiratória > queda na produção de ATP > liberação de energia na forma
de calor.
● FATORES PIROGÊNICOS E CRIOGÊNICOS:
➢ Pirogênicos: Aumentam o limiar de temperatura hipotalâmico. Agente
causador (exógeno), IL-1, IL-6, TNF-alfa, IFN-gamma (endógenos).
➢ Criogênicos: diminuem o limiar de temperatura hipotalâmico. IL-10,
hormônios e produtos neuroendócrinos.
● TEMPERATURAS:
➢ Axilar: > 37,5ºC
➢ Oral: > 37,8ºC
➢ Retal: > 38ºC
● Estágio inicial: aumenta a produção de calor e reduzem-se os mecanismos
de perda térmica.
➢ + produção de calor: hiperalgesia (maior sensibilidade à dor), elevação
da pressão arterial, insônia, menor perda térmica.
➢ Ao aumentar o limiar de temperatura hipotalâmico, o organismo
“entende” que a temperatura normal (que o corpo está) é fria,
havendo desvio do sangue para as regiões centrais e sintomas de frio
para a conservação de calor.
➢ Mecanismos para a conservação de calor: vasoconstrição, piloereção,
contração muscular, controle da sudorese.
● Segundo estágio: os mecanismos de adaptação à sensação de frio
diminuem, e o organismo passa a perder calor por dissipação. Inicia-se o
declínio do processo..
➢ + perda térmica: hipoalgesia, diminuição da pressão arterial,
sonolência, maior perda térmica e redução da atividade motora.
➢ Mecanismos para a perda de calor: sudorese(principalmente),
vasodilatação, taquicardia, diurese.
● Cessada a ação do agressor, os neurônios termossensíveis voltam ao estado
normal de regulação (em torno de 37ºC) e o organismo recebe sinais para
reduzir a produção e aumentar a perda de calor (sudorese, taquicardia, maior
pressão sistólica > maior filtração glomerular > diurese).
● A taquicardia aumenta a pressão sistólica, aumentando a filtração
glomerular, motivo do aumento da diurese que o paciente apresenta na fase
de resolução da febre.
● Todas as alterações durante a síndrome febril são mediadas por substâncias
pirógenas.
● A febre depende da produção de PGE2, que é o mediador final em
neurônios termorreguladores.
● Paracetamol é um excelente antitérmico por inibir enzimas que formam a
PGE2.
● FUNÇÃO: do ponto de vista adaptativo, a febre tem papel na defesa contra
infecções. Temperaturas elevadas impedem o crescimento de
microrganismos e induzem o aumento na atividade do complemento. Porém,
a febre é responsável pelo estado hipermetabólico e desnaturação de
proteínas (>41ºC), devendo ser combatida em muitas circunstâncias.
● Tiroxina (T4): energia que seria usada para a produção de ATP é usada para a
produção de calor. Com o retorno de prótons à matriz mitocondrial, a energia
armazenada no gradiente eletroquímico se perde na forma de calor devido ao
desacoplamento da fosforilação oxidativa.
MECANISMOS PERIFÉRICOS:
1) Ativação de macrófagos > produção de PGE2 e citocinas > sensibilização
do hipotálamo > liberação PGE2 > neurônios termorreguladores > aumento
da produção de calor.
➢ Ativação de macrófagos, que liberam PGE2 e citocinas, as quais atuam
em terminações aferentes vagais (especialmente no fígado) que levam
estímulos ao núcleo do trato solitário, de onde partem sinais para a área
pré-óptica do hipotálamo (no órgão vascular circumventricular, OVCV),
onde neurônios adrenérgicos liberam adrenalina, que atua no
endotélio, induzindo a liberação de PGE2. Esta atua em neurônios
termorreguladores, desregulando-os e induzindo-os a emitir sinais para
aumentar a produção e diminuir a perda de calor;
2) Macrófagos > IL-1 > circulação > endotélio do OVCV > PGE2 > neurônios >
aumento da produção de calor
➢ IL-1 e outros pirógenos endógenos liberados por macrófagos em
tecidos agredidos caem na circulação e atuam no endotélio do OVCV,
que libera PGE2, a qual atua nos neurônios termorreguladores;
3) Células fagocitárias circulantes > citocinas > OVCV > PGE2
➢ Células fagocitárias circulantes liberam citocinas (sintetizadas in loco ou
que levam aderidas à membrana) diretamente no OVCV e induzem a
síntese de PGE2.
MECANISMOS CENTRAIS:
1) Ação direta de pirógenos exógenos em células endoteliais do OVCV >
citocinas > células da glia > PGE2 > neurônios.
➢ Ação direta de pirógenos exógenos sobre as células endoteliais do
OVCV, que, ativadas, liberam citocinas que atuam sobre células da glia
(astrócitos e micróglia), as quais produzem PGE2, responsável pela
desregulação de neurônios termorreguladores;
2) Alguns pirógenos exógenos podem atravessar a barreira hematoencefálica
no OVCV e atuar diretamente em células da glia, induzindo-as a produzir
citocinas e PGE2.
● ATENÇÃO!!!! Seja por mecanismos periféricos ou centrais, a febre SEMPRE
dependerá da produção de PGE2, que é o mediador final em neurônios
termorreguladores. As ciclo-oxigenases (COX), enzimas-chave na síntese
de prostaglandinas, são importantes no processo febril, razão pela qual
muitos antitérmicos são inibidores dessas enzimas. Pirógenos também irão
liberar substâncias que desencadeiam efeitos antitérmicos, como os
criógenos ou antipiréticos endógenos.
● Resistência à dor:
➢ A mudança na sensibilidade dolorosa ocorre devido à produção de
endorfinas que integram os estímulos dolorosos, aumentando o limiar
para a sensação dolorosa.
➢ A diminuição da dor é evidente em estados de agressão grave
(queimaduras, traumatismos múltiplos, etc).
● Dor:
➢ Experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano
tecidual real ou potencial, ou descrita em termos de tal dano”.
➢ O neurônio nociceptivo, presentes em ossos, pele, músculos, etc,
quando estimulado pelos neuromediadores (liberados por macrófagos,
mastócitos, células endoteliais ou nervos traumatizados), gera o
estímulo aferente transferido por fibras nervosas periféricas para o
Sistema Nervoso Central (medula espinhal), gerando a transformação
do estímulo para impulso elétrico que faz o transporte até a medula. Na
medula, a transmissão do estímulo doloroso é feita pelos neurônios
e, a partir da medula, é transmitida para as estruturas encefálicas.
➢ Durante a inflamação, mediadores inflamatórios são liberados
ligando-se a receptores das terminações nervosas.
➢ Os mediadores da dor são: bradicinina, Prostaglandina (PGE2) e
substância P.
➢ A produção de prostaglandinas e bradicininas gera mudanças na
sensibilidade dolorosa, uma vez que irão atuar nos centros talâmicos e
na formação reticular que integram os estímulos dolorosos,
aumentando o limiar para a sensação dolorosa.
➢ Os estímulos de terminações nervosas aferentes por mediadores como,
PGE2, bradicinina e substância P, originam estímulos aferentes para o
sistema nervoso central, provocando a sensação de dor e gerando
estímulos eferentes antiálgicos, representados especialmente por
endorfinas.
MEDIADORES LIPÍDICOS
● Produção:
➢ Fosfolipases (A, C, D) hidrolisam fosfolipídeos da membrana e liberam
ácido araquidônico.
➢ Esse origina prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas e precursor do
PAF (fator de ativação plaquetário).
➢ O ácido araquidônico, por ação de ciclo-oxigenases (COX), origina
uma série de prostaglandinas (as mais importantes são as que têm
dupla ligação): PGD2, PGI2, PGE2, PGF2 e TXA2 (tromboxano).
➢ Obs: as COX são inibidas por anti-inflamatórios não esteroides (ácido
acetilsalicílico - AAS), mas também diminuem a proteção de PGs na
mucosa gástrica.
➢ Obs²: o processo de geração de leucotrienos é semelhante ao das
prostaglandinas, mas as lipo-oxigenases (LO) atuam no lugar das COX.
● Prostaglandinas (PG):
➢ Atuam em receptores presentes em várias células e possuem vasta
gama de efeitos biológicos.
➢ PGI2: secretada no endotélio, é antiagregadora plaquetária e
vasodilatadora.
➢ TXA2: produzida em plaquetas, é agregante plaquetária e
potente vasoconstritor.
➢ PGE2: sintetizada especialmente em macrófagos (mas em
muitas outras células também), é uma potencialmente
pró-inflamatória, tendo efeito vasodilatador, além de controlar a
atividade de linfócitos (efeito imunossupressor) e ser algigênica.
➢ PGJ2: possuem efeito anti-inflamatório.
● Leucotrienos (LT):
➢ Originam-se da ação da lipo-oxigenase (LO) sobre o ácido araquidônico.
➢ São quimiotáticos potentes, aumentam a permeabilidade vascular,
causam vasodilatação e contraem a musculatura lisa do intestino e dos
brônquios.
➢ Logo, são pró-inflamatórios.
● Lipoxinas (LX):
➢ Originam-se do ácido araquidônico, a partir de lipo-oxigenases.
➢ Têm efeito anti-inflamatório e são inibidoras da síntese de leucotrienos
e PAF, além de inibirem a aderência e migração de leucócitos (inibem
diapedese).
➢ Sua produção é influenciada por citocinas IL-4 e IL-13.
● Ácidos graxos ômega-3:
➢ Sofrem lipoxigenase e dão origem às resolvinas. Pode gerar potentes
anti-inflamatórios semelhantes às lipoxinas, denominados resolvinas.
● PAF (fator ativador de plaquetas):
➢ É produzido em plaquetas, neutrófilos, macrófagos, mastócitos e
células mesangiais.
➢ Potente vasodilatador arteriolar, aumenta a permeabilidade vascular e
induz a contração da musculatura lisa de intestino e brônquios.
Mediadores anti-inflamatórios:
● Anexina a1: inibe a migração de neutrófilos, nos quais induz apoptose.
● Lipoxinas: inibem a quimiotaxia de neutrófilos e eosinófilos, reduzem a
síntese de CXCL8, a liberação de histamina e a produção de TNF-alfa.
● Resolvinas: Inibidores da captura e da adesão de leucócitos, reduzema
apoptose de células agredidas e favorecem a remoção de quimiocinas.
● Alguns receptores com domínios de lectina do tipo C (CLR) têm domínios
intracitoplasmáticos inibidores com efeito inflamatório.
● CGRP- Terminações nervosas aferentes armazenam peptídeos chamados
taquicininas (+ conhecidas = substância - P pró-inflamatória e CGRP – anti).
● Protectinas e neuroprotetinas: efeito anti-inflamatório e ação
neuroprotetora.
● Metaloproteases: inibem a quimiotaxia de neutrófilos e monócitos.
● Citocinas: IL-10, IL-4 e TGF-beta.