Princípios da Terapia Antibiótica

Prévia do material em texto

Princípios da Terapia Antibiótica
· PASSADO E PRESENTE DAS DOENÇAS INFECCIOSAS:
· pessoas em todo o mundo morreram de doenças infecciosas (diarreia, pneumonia, tuberculose e malária)
· No final da década de 1950, a comunidade médica ficou alarmada com a extensa e rápida resistência do Staphylococcus aureus à penicilina, eritromicina e tetraciclina 
· descoberta de que as bactérias podem transferir os genes que conferem resistência aos antibióticos entre si.
· Em 1977 mortes por infecções nosocomiais causadas por bactérias gram-negativas ocorriam; as infecções na corrente sanguínea, sozinhas (septicemia e bacteremia)
· Os mecanismos para resistência aos antibióticos sempre existiram de alguma forma que permitia que os microrganismos assegurassem sua sobrevivência contra microrganismos competidores e encontrassem um nicho em seu ambiente para sobreviver e prosperar.
· fucsina e mercúrio (Salvarsan) para o tratamento de sífilis.
· Em 1928, Alexander Fleming, descobriu serendipicamente, que um bolor, Penicillium chrysogenum, destruía Staphylococcus
· A primeira utilização da penicilina ocorreu em 1941, em um policial inglês com abscessos causados por Staphylococcus e Streptococcus na pele
· Atualmente, poucas evidências sugerem que a cavidade oral seja fonte significativa de doenças sistêmicas
· MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS
· Os antibióticos são substâncias químicas derivadas muitas vezes de microrganismos (geralmente leveduras ou fungos), que na natureza fazem parte do sistema que mantém o equilíbrio no mundo microbiano.
· Os antimicrobianos afetam a viabilidade dos microrganismos através de cinco processos que se conhecem: 
(1) inibição da síntese da parede celular 
(2) alteração da integridade da membrana 
(3) inibição da síntese de proteínas ribossomais 
(4) supressão da síntese de ácido desoxirribonucleico (DNA) 
(5) inibição da síntese do ácido fólico 
· A inibição da síntese da parede celular microbiana e efeitos na membrana são extracitoplasmáticos, e inibição da síntese do ácido nucleico, proteínas e ácido fólico são intracitoplasmáticos.
· Bactericidas: fármacos que afetam a parede celular bacteriana ou a integridade da membrana e síntese de DNA. (induzem à morte celular) 
· Bacteriostáticos: inibidores da síntese de proteínas e ácido fólico. (impedem o crescimento ou replicação da célula).
· depende de sua concentração no sítio infectado e do mecanismo de ação específico, pois alguns fármacos bacteriostáticos podem tornar-se bactericidas em concentrações elevadas
· A antiga preferência por fármacos bactericidas aos bacteriostáticos (os bactericidas supostamente não dependem das defesas do hospedeiro) tornou-se menos distinta, em razão da valorização dos efeitos pós-antibióticos (a atividade do antibiótico continua mesmo quando os níveis sanguíneos diminuem) dos fármacos bac teriostáticos.
· Inibidores da Síntese da Parede Celular:
· principais inibidores da síntese da parede celular são os antibióticos β-lactâmicos e glicopeptídeos.
· As paredes celulares bacterianas são compostas por: unidades alternadas de peptideoglicana (mureína), formada por N-acetil-D-glucosamina e ácido N-acetilmurâmico (NAM)
· A pressão osmótica interna da bactéria causa o rompimento da célula bacteriana, pois a parede não é mais uma barreira eficaz.
· Os microrganismos que perdem esse sistema da autolisina, podem tornar-se tolerantes a antibióticos, convertendo este em bacteriostático, em vez de bactericida.
· Os glicopeptídeos inibem a síntese da parede celular de bactérias gram-positivas
· Alteração na Integridade da Membrana Celular:
· Os peptídeos catiônicos antimicrobianos fazem parte do mecanismo de defesa natural da pele e da mucosa dos humanos
· Peptídeos catiônicos antimicrobianos: rompem a integridade da membrana celular, causando “buracos” na membrana
· Polimixinas: rompem a integridade osmótica da membrana celular, através do deslocamento de metais bivalentes dos fosfatos da membrana lipídica
· Inibição da Síntese de Proteínas Ribossomais:
· Macrolídeos: Inibem a peptidil transferase; aumentam a dissociação do peptidil tRNA do ribossoma
· Lincosaminas: Ligam-se ao mesmo sítio ribossomal P que o ribossomo 50S, assim como os macrolídeos
· Tetraciclinas: Inibe a ligação do tRNA ao mRNA na subunidade 30S ribossomal
· Aminoglicosídeos: Ligam-se à subunidade ribossomal 30S; induzem a formação de proteínas letais
· Estreptograminas: Ligam-se à subunidade ribossomal 50S, impedindo a extrusão do peptídeo do ribossoma
· Oxazolidinonas: Inibem o complexo de iniciação necessário para a tradução bacteriana
· Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico:
· Metronidazol: redução intracelular para formar compostos nitro, nitroso e hidroxilamina, que causam danos ao DNA
· Fluorquinolonas: inibem a topoisomerase V e a DNA girase, impedindo o superenovelamento e replicação do DNA; afetam o sistema SOS de reparo, resultando em crescimento não equilibrado, formação de vacúolos, filamentação e lise
· Inibidores da Síntese do Ácido Fólico
· Sulfonamidas: inibem a síntese do ácido fólico, através do bloqueio da conversão de PABA ao ácido diidrofólico; inibem a diidropteroato sintase
· Trimetoprima: bloqueia a próxima etapa da síntese do ácido fólico através da inibição da conversão do ácido diidrofólico a ácido tetra-hidrofólico; inibe a diidrofolato redutase
· RESISTÊNCIA MICROBIANA AOS ANTIBIÓTICOS:
· tornou-se o principal fator para determinação de quando e qual antibiótico deverá ser utilizado, sua dosagem e a duração do tratamento.
· Também despertou interesse renovado na farmacocinética e farmacodinâmica dos antibióticos.
· Foram desenvolvidos procedimentos visando à redução dos microrganismos patogênicos resistentes a antibióticos, incluindo a educação dos profissionais de saúde e público geral, melhora das técnicas de lavagem das mãos, melhor controle das infecções hospitalares, isolamento de pacientes infectados por bactérias altamente resistentes, controle do uso dos antibióticos
· Os microrganismos desenvolveram sete mecanismos de evasão das ações bactericidas ou bacteriostáticas dos antibióticos: 
(1) inativação enzimática, 
(2) modificação/proteção do sítio-alvo,
(3) acesso limitado do antibiótico (alteração da permeabilidade da membrana celular) 
(4) efluxo ativo do fármaco
(5) falha de ativação do antibiótico
(6) uso de fatores de crescimento alternativos
(7) superprodução de sítios-alvo
· A tolerância aos antibióticos ocorre quando o antibiótico não destrói mais o microrganismo, mas meramente inibe seu crescimento ou multiplicação.
· Microrganismos tolerantes começam a crescer depois da remoção da terapia com o antibiótico, enquanto os microrganismos resistentes multiplicam-se na presença do antibiótico.
· as mutações microbianas raramente ocorrem durante o tratamento com o antibiótico
· a maioria das resistências a antibióticos é obtida pela transferência de material genético entre microrganismos