Aula 8 - Antibióticos

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Farmacologia
Aula – Antibióticos
Prof. Dr. Alexandre Fonseca
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Histórico
1928: Alexander Fleming – Descoberta 
 da penicilina
1940: Chain & Florey – Uso clínico da penicilina
Não evoluímos muito na busca por antibióticos nos últimos anos. 
Crescimento do Staphylococcus aureus era inibido na área ao redor de um fungo que haviam contaminado a placa de petri.
Antibióticos:
Substâncias produzidas por organismos vivos (fungos, bactérias, etc) que inibem o crescimento ou destroem outros microrganismos.
Inclui-se as substâncias sintéticas e semissintéticas com a mesma ação.
Apresentam:
TOXICIDADE SELETIVA – Capacidade de lesar o microrganismo, sem ser tóxica para o hospedeiro. 
SINERGISMO – Quando a combinação de duas drogas aumenta a atividade de ambas.
Bactérias gram negativas e positivas
Gram-positivas: camada mais espessa (90% de peptidioglicano).
Gram-negativas: camada menos espessa (10% de peptidioglicano + camada externa com lipopolissacarídeo). 
Classificação dos 
AGENTES ANTIMICROBIANOS:
Quanto a ação:
Bacteriostático:
Inibe o crescimento microbiano.
Ação reversível.
Bactericida:
Mata microrganismos. 
Ação irreversível.
Quanto ao espectro de ação:
Amplo espectro de ação: ativo contra gram-positivas e gram-negativas, micoplasma, clamídias. 
Pequeno espectro de ação: ativo contra gram-positivas ou gram-negativas.
Classificação dos 
AGENTES ANTIMICROBIANOS:
1) Inibidor Metabólico (Síntese de Folato – inibidores da dihidropteroato sintetase
 e da Dihidrofolato redutase): bacteriostáticos (Sulfas e Trimetoprima)
2) Inibidor da Síntese de Parece Celular: bactericidas
 (β-lactâmicos: Penicilinas (amoxicilina), Cefalosporinas e Carbapenêmicos; 
 Glicoproteínas - Vancomicina)
3) Inibidor da Síntese de Proteínas: bacteriostáticos (Lincosaminas, Macrolídeos, Aminoglicosídeos)
 Cloranfenicol, Clindamicina, Azitromicina, Tetraciclina, Claritromicina, Eritromicina, Amicacina e 
 Gentamicina
4) Inibidor da Síntese de Ácidos Nucléicos: bactericidas (Quinolônicos) 
 Ciprofloxacino e Levofloxacino, Rifampicina
5) Alteração da membrana citoplasmática: bactericidas (Polimixinas)
Classificação dos AGENTES ANTIMICROBIANOS quanto ao mecanismo de ação:
Micheli Figueiró (MF) - iniciar aqui 5ª noite 11/06
ANTIMICROBIANOS
1- Fármacos que inibem a Síntese de Folato
Síntese do Ácido Fólico nas Bactérias:
Ácido para-aminobenzóico (PABA)
Ácido Fólico
Ác. Tetraidrofólico
DNA bacteriano
Diidropteroato sintetase
Diidrofolato redutase
Sulfas
Trimetoprima
Mecanismo de resistência:
Superprodução de PABA.
Mutação no sítio de ligação do PABA na dihidropteroato sintetase.
Diminuição da permeabilidade da membrana bacteriana.
Sulfonamidas 
(sulfanilamida, sulfatiazina, sulfametoxazol, sulfassalazina e sulfametopirazina)
 
Inibe seletivamente a enzima Diidrofolato redutase
Bacteriostático
Em associação com as sulfas seu efeito é muito mais vantajoso.
Associação: sulfametozaxol + Trimetoprima = BACTRIM® (bactericida)
Usos clínicos: infecções do TGI, urinário, respiratório.
 Trimetoprima
2- Fármacos que atuam na parede celular
(Antibióticos β-Lactâmicos: Penicilina, Cefalosporinas e Carbapenêmicos; Glicopeptídeos)
Glicopeptídeo
(não tem anel β-lactâmico)
Mecanismo de ação dos β-Lactâmicos:
Interferem na síntese do peptideoglicano na parede celular (necessário para a rigidez da membrana).
Ação bactericida – inativa as enzimas transpeptidades (enzimas que fazem as ligações cruzadas dos peptideoglicanos) e as Proteínas de Ligação à Penicilina (PBPs), levando a lise da bactéria.
Grupo dos antibióticos β-Lactâmicos:
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenêmicos
Inibidores da β lactamase*
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Mecanismo de ação dos β-Lactâmicos:
Resistência aos β-Lactâmicos
Produção de β lactamases (principal mecanismo de resistência a antibióticos β-lactâmicos);
Diminuição da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano através de mutações.
Benzilpenicilinas
Penicilinas
Penicilina G procaína e benzatina
Procaína:
Apenas IM. 
A procaína retarda o pico máximo.
Aumenta os níveis séricos e teciduais por até 12 horas.
Benzatina: 
É uma penicilina de depósito.
Apenas IM. 
Os níveis séricos permanecem de 15 a 30 dias, dependendo da dose utilizada.
Amoxicilina (semi-sintética - Aminopenicilina)
Amplo espectro (em relação as benzilpenicilinas) – melhor ação contra gram negativas.
Ação bactericida.
Sensível as β lactamases (usar associações).
Associação com inibidores das β-lactamases: sulbactam, tazobactam e ácido clavulânico. 
Cefalosporinas
Extraída de um fungo (Cephalosporium acremonium)
Cefalosporina C – isolado 1953
Mais prescritos, por conta de seu amplo espectro, baixa toxicidade, facilidade de administração e perfil farmacocinético favorável. 
Dividas em gerações, de acordo com a ordem de desenvolvimento e espectro.
Já temos até a 5ª geração.
Gerações de cefalosporinas 
5ª geração: ceftarolina e ceftobiprol são ativos contra o Staphylococcus aureus resistente e streptococos resistentes à penicilina
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Glicopeptídeos
Vancomicina:
Múltiplo mecanismo de ação: inibe a síntese do peptideoglicano, altera a permeabilidade da membrana e interfere na síntese de RNA citoplasmático. 
Resultado: inibem a síntese da parede celular bacteriana.
Usos clínicos: Infecções por Staphylococcus, infecções em próteses, endocardites...
gram positivas
Carbapenêmicos 
Produzido pelo Streptomyces cattleya
Possui espectro mais amplo que os outros β-lactâmicos (boa escolha para infecções sistêmicas)
Resistentes as ß–lactamases.
Principais Representantes:
Imipenen e Meropenem
Atividade contra:
Microrganismos aeróbios e anaeróbios
Micheli Figueiró (MF) - começar aqui SA 2ª manhã 15/06
3 - Fármacos que inibem a síntese de proteínas:
Anfenicóis: Cloranfenicol; Lincosaminas: Clindamicina; Tetraciclinas
Macrolídeos: Azitromicina, Claritromicina e Eritromicina
Aminoglicosídeos: Amicacina e Gentamicina
Atuam inibindo a síntese de proteínas da bactéria.
Ação bacteriostática.
	Fármaco	Mecanismo de Ação	Uso Clínico
	 Tetraciclina	inibe a síntese de proteínas porção 30S do ribossomo.
inibe a ligação do RNA transportador (não haverá a tradução).	infecção no aparelho urinário, otite, faringite, sinusite, sífilis...
Alterações na cor dos dentes em crianças.
	Cloranfenicol 
	Classe: Anfenicóis.
Liga à subunidade 50S do ribossomo.
Bacteriostático de amplo espectro.	sepse e meningites bacterianas.
	Clindamicina
	Classe: lincosaminas 
Liga à subunidade 50S do ribossomo inibindo a síntese proteica da bactéria.
Bacteriostático.	ativa contra cocos G+.
infecções intra-abdominais, infecções odontogênicas, infecções pulmonares (pneumonia de aspiração, abscesso pulmonar)
Inibição da síntese proteica dependente de RNA:
Liga-se em receptores localizados na porção 50S do ribossomo, impedindo as reações de transpeptidação e translocação para síntese proteica.
Altas doses: bactericida
Baixas doses: bacteriostático
Azitromicina e Eritromicina: consideradas 1ª escolha no tratamento de pneumonias por bactérias atípicas, principalmente a Mycoplasma pneumoniae.
Macrolídeos: Azitromicina, Claritromicina e Eritromicina
Aminoglicosídeos: Amicacina e Gentamicina 
Se ligam irreversivelmente ao ribossomo 30S inibindo a síntese proteica ou produzindo proteínas defeituosas.
São ativos contra muitas bactérias G- e algumas G+. 
Não são úteis contra bactérias anaeróbicas uma vez que oxigênio é necessário para a captação do antibiótico.
Uso: conjuntivite e 
infecções oculares
Uso: infecções complicadas no trato urinário
Micheli Figueiró (MF) - começar aqui SA 2ª noite 15/06
4- Fármacos que inibem a síntese de DNA
Quinolônicos – Ciprofloxacino, Levofloxacino, Norfloxacino, Rifampicina
Inibição da atividade da DNA girase (topoisomerase II): (Enzima essencial à sobrevivência e crescimento bacteriano)
A DNA girase torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa.
Ao inibir essa enzima, a molécula deDNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, determinando a morte das bactérias.
Uso clínico: infecções do trato urinário, respiratório, gastrintestinal
As novas quinolonas têm espectro de ação contra a maioria dos bacilos gram-negativos.
Micheli Figueiró (MF) - iniciar aqui VM 5ª 18/06
	Fármaco	Mecanismo de Ação	Uso Clínico
	Ciprofloxacino
Levofloxacino
Norfloxacino	Inibição da DNA girase, necessárias para a replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA bacteriano.
síntese descontrolada de RNA mensageiro e proteínas, culminando na morte bacteriana.	amplo espectro contra bactérias G+ e G-. 
infecções do trato urinário, pneumonias hospitalares, osteomielite crônica, infecções complicadas de feridas traumáticas.
	Rifampicina
	Liga-se à RNA polimerase dependente de DNA e inibem o início da síntese de RNA e a transcrição do DNA.
	amplo espectro, usados mais comumente no tratamento da tuberculose.
5- Fármacos que inibem a síntese da membrana citoplasmática: Polimixinas
Mecanismo de Ação: interagem com os polissacarídeos da membrana externa retirando íons (Ca2+, Mg2+) necessários à estabilidade da mesma, promovendo a entrada de água na célula e sua destruição.
ESTUDO DIRIGIDO:
1 – Quais são os 4 principais modos de ação dos antibióticos sobre as bactérias?
2 – Cite o mecanismo de ação da Trimetoprima.
3 – Qual a classe e o mecanismo de ação da Clindamicina e da Azitromicina?
4 – Defina bactericida e bacteriostático. De exemplos.
5 – Qual o mecanismo de ação da Amoxicilina?
6 – Cite os antibióticos que atuam da inibição da síntese de DNA e explique seus mecanismos de ação.
7 – Explique o mecanismo de resistência bacteriana aos β-lactâmicos.
8 – Qual a saída para o uso de antibióticos β-lactâmicos cujas bactérias tornaram-se resistentes?
Micheli Figueiró (MF) - terminei SA 3ª manhã
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		Inibição da síntese da membrana citoplasmática
		
Polimixina C ou Colistina	Pseudomona aeruginosa,
Enterobacter sp.,
Polimixinas	Escherichia coli, Klebsiella
Polimixina E	sp., Salmonella sp.,
Pasteurella sp., Bordetella sp.
e Shigella sp.
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Inibição da síntese da membrana citoplasmática 
 
Polimixina C ou Colistina 
Pseudomona aeruginosa,
 
Enterobacter sp., 
 
Polimixinas 
Escherichia coli, Klebsiella 
Polimixina E 
sp., Salmonella sp., 
Pasteurella sp., Bordetella sp. 
e Shigella sp.