Antígenos de Histocompatibilidade e Vias de Processamento do Antígeno

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Complexo Principal de Complexo Principal de 
HistocompatibilidadeHistocompatibilidade
Rosa Maria Tavares Haido
Profa. Associada - Disciplina de Imunologia
UNIRIO
Complexo Principal de 
Histocompatibilidade - MHC
? O Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) 
é um conjunto complexo de genes, altamente 
polimórficos, que codificam glicoproteínas de superfície 
celular especializadas na apresentação de moléculas 
antigênicas aos linfócitos T, através das vias citosólica e 
endocítica.
? Foi descoberto em 1937;
? No homem, o MHC é referido como o complexo HLA –
Human Leucocyte Antigenes
? Interações imunes ⇒ Ligação a peptídeos 
antigênicos processados no interior de APCs
(via exógena) ou células infectadas (via 
citosólica) e apresentação aos linfócitos T
MHC - Funções
? Rejeição a Transplantes
?Há grande polimorfismo intra-espécie e inter-
espécies nas moléculas de MHC presentes nas 
células.
Problemas de rejeição nos transplantes
?Quando células/tecidos são transplantados entre 
indivíduos que expressam diferentes alelos num 
ou mais loci de MHC, os Linf T do receptor 
encontram-se com as moléculas MHC do 
doador, o que leva à activação do Linf T do 
receptor.
MHC e Transplantes
Doador possui antígenos compatíveis com o 
MHC do Receptor?
MHC e Transplantes
?Encontrar doadores cujo os alelos do MHC 
sejam o mais semelhantes ao receptor.
?Polimorfismo elevado ⇒ Maior 
dificuldade em encontrar doadores 
compatíveis.
?Tecido Histocompatível – o tecido 
transplantado é aceito como self.
?Tecido Histoincompatível – tecido 
transplantado é rejeitado, nonself.
MHC e Transplantes
Resposta imune contra agentes infecciosos
MHC e Resposta Imune
TCR- αβ / γδ
CD4
Apresentação do Peptídeo (epítopo) ao 
Linfócito T
Genética do MHC
?Todos os loci dos gene MHC estão no 
complexo genético HLA.
? Localizam-se no braço curto do cromossoma 
6, numa extensão de 4000 kb de DNA.
?Os genes estão organizados em 3 regiões 
diferentes, que codificam 3 classes de 
moléculas.
Loci MHC humano
? Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de 
todas as células nucleadas, apresentação de antigenos
peptídicos ao Linf TC;
? Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s 
(macrófagos, células dendríticas e Linf B), apresentação 
de antigenos processados aos Linf TH;
? Classe III – proteínas com função imune, incluindo 
componentes do sistema complemento e moléculas 
envolvidas na inflamação.
Classes das Moléculas MHC
? Genes clássicos – regiões HLA-A, 
-B e -C;
- Expressos em todas as células 
nucleadas.
? Genes não clássicos – regiões 
adicionais de genes HLA-E, -F, -G 
e -H, que também codificam 
moléculas da classe I;
- Expressos em células 
específicas,
- Papel específico na imunidade.
. A expressão do HLA-G no 
citotrofoblasto está implicado no 
reconhecimento do feto como não 
estranho e de ser rejeitado pelos 
Linf TC maternos.
Estrutura das Moléculas MHC Classe I
Loci MHC humano
? Ligação do antígeno às moléculas 
da classe I requer que os 
peptídeos contenham certos 
resíduos de a.a. próximo dos 
terminais N e C – resíduos de 
ancoragem.
? Associação peptídeo/MHC muito 
estável.
? Inespecificidade: As moléculas de MHC podem ligar-
se a diferentes peptídeos 
? Apresentação às células CD8+ (linfócitos T 
citotóxicos);
? Fenda de ligação fechada em ambas as extremidades: 
só permite a interacção com peptídeos de 8 a 10 a.a.;
MHC I MHC I –– interainteraçção com ão com peptideopeptideo
? As duas cadeias das 
moléculas MHC da Classe II 
são codificadas pelas regiões 
DP, DQ e DR;
? Genes clássicos – regiões 
HLA-DP, -DQ e –DR;
? Genes não clássicos –
regiões adicionais de genes;
Estrutura das Moléculas MHC Classe II
-- MolMoléécula não clcula não cláássica melhor estudada ssica melhor estudada ––
HLAHLA--DM, que tem um importante papel na DM, que tem um importante papel na 
apresentaapresentaçção de antão de antíígenos aos genos aos LinfLinf THTH
Loci MHC humano
MHC II – interação com peptideo
? Apresentação às células CD4+ (linfócitos T 
helper) – ligação no domínio b2;
? Fenda aberta – permite o peptídeo ligar-se para 
além das extremidades
? Liga-se a peptídeos com 13 a 
18 a.a.
? São estabelecidas pontes de 
hidrogénio entre a fenda e o 
peptídeo excepto nas 
extremidades;
?? ResResííduos de ancoragem duos de ancoragem 
distribudistribuíídos ao longo do dos ao longo do 
peptpeptíídeo.deo.
Organização dos Genes da Classe II
? Na região da Classe II também são codificadas outras 
proteínas que contribuem para o processamento e 
apresentação antigénica:
– TAP-1 e TAP-2 – transporte de peptídeos para o RER, como 
parte da via endógena ou citosólica;
– Tapasina/TAPBP (TAP binding protein) – media a interacção 
MCH I e TAP;
– LMP (low molecular weight proteins) – sub-unidades de 
proteossomas, modificam o padrão de clivagem de 
protossomas aumentando a produção de peptídeos que 
podem se ligar ao MHC I.
Loci MHC humano
Moléculas da Classe III
? Inclui componentes do Sistema Complemento (C2, 
C4a, C4b, e factor B), 2 enzimas esteróides 21-
hidroxilases (21-OHA, 21-OHB), citocinas inflamatórias, 
TNF-α e TNF-β e 2 proteínas de choque térmico. 
? Não são proteínas de membrana, não são semelhantes 
estruturalmente às moléculas de classe I e II, não têm 
papel na apresentação de antígenos.
? Têm algum papel na resposta imune, mas não se 
conhece a sua função exata.
Loci MHC humano
Moléculas da Classe III
• Associação entre alelo MHC e várias doenças 
pode, em alguns casos, reflectir uma 
desregulação dos genes da classe III.
• Proteínas de Choque Térmico:
? Grupo não usual de proteínas altamente 
conservadas;
? Produzidas em resposta a vários stresses, 
como choque térmico, privação de nutrientes, 
radicais de oxigénio e infecções virais.
?Sistema Poligênico – as moléculas são codificadas 
por múltiplos genes, com estrutura e função similares, 
que se localizam no braço curto do cromossoma 6.
?Polimorfismo genético – sistema genético mais 
polimórfico que se conhece, dificuldade em encontrar 2 
indivíduos compatíveis; existem numerosos genes alelos 
para cada locus génico.
Diversidade das moléculas do 
MHC
?Polimorfismo Genético:
- Para cada molécula de MHC há vários alelos 
possíveis – Não há apenas um tipo de cada gene (não 
há um gene HLA-A, mas sim 151).
- Co-dominância – para cada gene existem 2 
haplotipos, materno e paterno, normalmente 
heterozigóticos e, na superfície celular ocorre a 
expressão de ambos.
- Haplotipo – conjunto de alelos que formam um gene. 
Cada indivíduo recebe um haplotipo materno e uma 
haplotipo paterno.
Diversidade das moléculas do 
MHC
Polimorfismo das moléculas da 
Classe I e II
Classe II
Locus
HLA-DRA
HLA-DRB
HLA-DQA
HLA-DQB
HLA-DPA
HLA-DPB
HLA-DMA
HLA-DMB 6
HLA-DOA 8
HLA-DOB 3
TAP-1 6
TAO-2 4
Alelos
2
282
20
43
18
87
4
Classe I
Locus Alelos
HLA-A 151
HLA-B 301
HLA-C 83
HLA-G 14
Diversidade das moléculas do 
MHC? Polimorfismo e variabilidade
- O polimorfismo no MHC envolve, 
essencialmente, aminoácidos dentro e em torno 
da fenda de ligação.
?O polimorfismo beneficia a humanidade, 
porque aumenta a probabilidade de pelo 
menos alguns indivíduos expressarem 
moléculas de MHC capazes de apresentar 
antigenos de um novo patógeno que surja na 
natureza, ajudando a garantir a sobrevivência 
da espécie.
?Porém conduz à dificuldade de encontrar 
doadores e receptores histocompatíveis nos 
transplantes. 
Relevância Funcional do 
Polimorfismo do MHC
MHC I – Distribuição celular
Expressadas na maior parte dos tecidos mas a sua expressãoé bastante variável
? Linfócitos: níveis de expressão elevados
? Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais
– níveis de expressão muito baixos
? Neurónios e células germinativas (em algumas fases de 
diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas de MHC I
MHC II – Distribuição celular
? Células apresentadoras de antígenos (profissionais) –
APCs:
Células dendríticas
• Macrófagos
• Células B
Podem expressar 
moléculas de MHC II
Celulas Epiteliais
Celulas Endoteliais
Estimulação por algumas citocinas
Atuam como APC’s NÃO-Profissionais
Podem expressar 
moléculas de MHC II
Celulas Epiteliais
Celulas Endoteliais
Estimulação por algumas citocinas
Atuam como APC’s NÃO-Profissionais
APCs Profissionais
?? OrigemOrigem: linhagem mielóide e linfóide da medula óssea;
?? LocalizaLocalizaççãoão: epiderme, órgãos linfóides, linfa e sangue;
? Muito importantes no desencadeamento de respostas imunes 
adquiridas e, principalmente, nas não adquiridas (primárias);
? Condições normais – células dendríticas imaturas: não 
expressam moléculas MHC II na superfície, estas encontram-se 
armazenadas:
Células dendríticas
Maturação consiste em:
- Ligação de peptídeos antigênicos às moléculas de MHC II que se encontravam no 
citoplasma, sendo então transportados para a superfície da célula;
- Migração da célula dendrítica para as zonas dos órgãos linfóides secundários ricas 
em células T.
APCs Profissionais
Células dendríticas
APCs Profissionais
Macrófagos
? Importantes no desenvolvimento de respostas imunes 
secundárias
? Necessitam de grandes quantidades de antígenos para 
serem ativados
? Funcionam em locais de deposição de antígenos
APCs Profissionais
Linfócitos B
? Sem capacidade fagocítica: capturam, processam e 
apresentam antigenos às células T auxiliares;
? Especialmente eficazes na apresentação dos 
antigenos que se ligam às suas imunoglobulinas de 
superfície;
? A sua importância como APC é
mais significativa após exposições 
ao antígeno.
APCs Profissionais
APCs não profissionais
? Citocinas liberadas (em especial IFN- γ) podem induzir a 
expressão de MHC II nas células epiteliais e endoteliais: 
APCs (não profissionais)
? Timócitos imaturos
Células dendríticas
Células hematopoiéticas
Capazes de apresentar 
antígenos não peptídicos às 
céls T através das proteínas 
da familia CD1
APCsAPCs não profissionaisnão profissionais
Processamento e ApresentaProcessamento e Apresentaçção ão 
do Antdo Antíígeno ao linfgeno ao linfóócito Tcito T
Rosa Maria Tavares Haido
Profa. Associada - Disciplina de Imunologia
UNIRIO
Interação TCR x Peptídeo - MHC
Vias de Processamento
Exógena
Endógena
Via Endógena 
Processamento e Apresentação de Peptídeos citosólicos
Via Exógena ou Endocítica
Processamento e apresentação de peptídeos 
Endossômicos
Comparação entre as Vias de Processamento Antigênico
	Complexo Principal de Histocompatibilidade - MHC
	 MHC - Funções
	MHC e Transplantes
	MHC e Transplantes
	Genética do MHC
	Classes das Moléculas MHC
	Organização dos Genes da Classe II
	Moléculas da Classe III
	Moléculas da Classe III
	Diversidade das moléculas do MHC
	Diversidade das moléculas do MHC
	Polimorfismo das moléculas da �Classe I e II
	Diversidade das moléculas do MHC
	Relevância Funcional do Polimorfismo do MHC
	MHC I – Distribuição celular
	Via Exógena ou Endocítica�Processamento e apresentação de peptídeos Endossômicos