Aula 6- cromossomos

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Cromossomos e Doenças Cromossômicas
1
O que são cromossomos? 
DNA humano possui de 19.000 a 73.000 µm (1,9 – 7,3 cm) de comprimento e o DNA dos 46 cromossomos chega a quase 2m de comprimentos.
O núcleo celular possui de 5 a 10 µm de diâmetro!
Compactação por proteínas: cromatina e cromossomos
Cromatina/Cromossomos
Composto por:
			- DNA (único estável a cada geração)
			- Proteínas histônicas (básicas)
			- Proteínas não-histônica (ácidas)
		DNA:Proteínas = 1:1
	Cromossomos metafásicos 2x + proteínas que cromatina interfásica.
 
Cromatina/
Cromossomos
Nucleossomo: octâmeros de histona com DNA enrolado. 
Nucleofilamento (colar de contas): desenrolamento máximo da cromatina. 
Cromatina interfásica: enrolamento em solenóide.
(A) Cromatina interfásica;
(B) Nucleofilamento. 
Cromatina /Cromossomos
Cromatina
Cromossomo
Condensação da mitose e meiose. 
Interfase. 
8
Doenças cromossômicas
Citogenética: estudo dos cromossomos, condensados ou distendidos, quanto ao número, forma, bandeamento, variação e evolução.
Cariótipo: Características do conjunto cromossômico de uma espécie (posição do centrômero, tamanho e número. 
Geralmente usa-se a metáfase da mitose.
11
Microscopia eletrônica
Cariótipo
14
Cariótipo humanos – caracterização numérica
15
Metacêntrico
Submetacêntrico
Acrocêntrico
Telocêntrico (ausente em humanos)
Estrutura do cromossomo: posicionamento do centrômero, cinetocoro ou constrição primária. 
Cinetocoro ligam os cromossomos ao fuso mitótico. 
Braço p (petit - pequeno)
Braço q (queue – cauda)
O posicionamento do centrômero diferencia os braços cromossômicos pelo tamanho
Telômeros
Telômeros
Estrutura cromossômica: telômeros
Estrutura cromossômica: telômeros
A remoção do primer de RNA na extremidade 5´da fita sintetizada de forma contínua gera um fragmento de fita simples.
Telômeros e telomerases
Estrutura cromossômica: constrições secundárias
Constrição secundária: 
Região organizadora de nucléolo. Detectado pelo procedimento de banda NOR.
Estrutura cromossômica: bandeamento
Regiões ricas em AT, detectadas pelo procedimento de bandeamento: 
- banda Q (quinacrina) brilhante (Figura 1)
- banda G (ginsa) escura (Figura 2)
Figura 1
Figura 2
Banda C -DNA altamente repetitivo (centrômero) ou heterocromatina constitutiva (ex: braço longo do y). 
Estrutura cromossômica: bandeamento
Estrutura cromossômica: posição dos genes
FISH: hibridação fluorescente in situ. 
Localiza os genes nos cromossomos. 
27
(Turner X0)
(depende do cromossomo afetado)
Numéricas - Euploidia Poliploidia
Triploidia = 69 cromossomos ou
Tetraploidia = 92. 
Dispermia ou falha durante a meiose. 
30
30
Nulissomias e Trissomias
Aneuploidia- Trissomias
95% das trissomias são abortadas.
Trissomia humanas dos cromossomos não sexuais: 21, 18 e 13.
- Trissomia ou monossomia dos cromossomos sexuais.
 Trissomia do 21 (47, XX ou XY +21) ou Síndrome de Down
Cerca de 15% dos bebês com síndrome de Down morrem no primeiro ano de vida, muitas vezes com anomalias cardíacas. Possuem suscetibilidade a infecções (pneumonia). Leucemia é de 15 a 20 vezes mais frequentes nas pessoas com a síndrome de Down. 
Avanços na medicina tem prolongado a expectativa média de vida e mais de 50% sobreviverão até os 50 anos. 
33
33
 Trissomia do 21 (47, XX ou XY +21) ou Síndrome de Down
Ocorre em cerda de 1 indivíduo a cada 800 a 1000 nativivos em todos os grupos étnicos. 
Cromossomos diferentes exibem taxas diferentes de trissomia – trissomia do cromossomo 16 é mais frequênte que qualquer outro autossomo, dentre os fetos abortados espontaneamente. 
34
34
O cromossomo 21 possuir 225 genes, enquanto o cromossomo 22 possui 545 genes e quase o mesmo tamanho do cromossomo 21.
Medicamento de Alzheimer promove melhoras cognitivas em pacientes Down.
Por: Stevens Rehen Publicado em 25/03/2011 |
Trissomia causada por cromossomo extra ou trissomia livre. 95% dos casos de Síndrome de Down.
36
36
- hormônios, cigarros, doenças auto imunes, tireóide, álcool, radiação – sem correlação, com exceção da radiação em altas doses.
< 1: 1000
1:400
1:100
1:50
Trissomia livre: relacionado com a idade materna – particularmente a síndrome de Down
37
37
Trissomia cauda por translocação. 4% dos casos de Síndrome de Down. 
Alteração estrutural.
Ocorre por fusão cêntrica entre acrocêntricos (que são 13, 14, 15, 21 e 22).
38
38
Quando a mãe é portadora de translocação há um risco de 12% de ter outra criança com a síndrome e, neste caso, não hã relação com a idade da mãe.
46, XY, + t (14q21p)
39
39
40
40
Mosaicismo. 1% das trissomias do 21. 
	Acredita-se que a concepção ocorra com trissomia e que haja a perda do cromossomo extra. Os mosaicos tecido-específicos dificultam o diagnóstico porque usam geralmente os linfócitos derivados de sangue ou fibroblasto. 
OBSERVAÇÃO:
Quimerismo dispérmico: 2 óvulos fecundados por 2 espermatozóides. 
Quimerismo sanguíneo: troca de células, via placenta, entre gêmeos dizigóticos.
42
42
Trissomia do 18, ou Síndrome de Edward e Trissomia do 13 ou Síndrome de Patau
O efeito da idade materna não é tão claro quanto na síndrome de Down. Características comuns:
Retardo mental e de desenvolvimento profundo,
Defeitos cardíacos,
Defeitos renais,
Orelhas baixas e mal formadas,
Olhos pequenos,
Mandíbula pequena e recuada. 
Trissomia do 18 ou Síndrome de Edwards (47, XX ou XY,+18); trissomia mais comum após Down
44
44
A síndrome do 18 é, na maioria das vezes, resultado de erros na meiose II materna e não na meiose I.
Prevalência de 1: 6000 nativios, 95% são abortados espontaneamente. 80% feminino.
Tempo médio de sobrevida é de 2,5 meses. Quase todos mortos durante o primeiro mês de vida. 
Causa do óbito: insuficiência respiratória, apnéia e problema de coração. Defeito congênito do coração: comunicação intraventricular (99%). 
Trissomia do 18 ou Síndrome de Edwards (47, XX ou XY,+18)
45
45
Características “diagnósticas”:
Arqueamento nas pontas dos dedos;
tônus muscular aumentado – punhos cerrados, membros e juntas dos quadris endurecidas, dificultando a movimentação;
½ com dobras cutâneas extras no pescoço;
Trissomia do 18 ou Síndrome de Edwards (47, XX ou XY,+18)
rosto arredondado, olhos pequenos e espaçados e boca pequena;
dedo indicador curvado lateralmente;
 pé em cadeira de balanço e dedão curvado para cima.
Trissomia do 13 ou Síndrome de Patau (47, XX ou XY, + 13)
1: 12 000 nativivo.
Tempo médio de sobrevida é de 3 meses.
A maioria morre em um ano.
Trissomia do 13 ou Síndrome de Patau (47, XX ou XY, + 13)
 Cabeça pequena, fenda palatal ou labial;
 marcas cor de vinho ao nascimento;
 dedos extras nas mãos e nos pés;
 dermatóglifos incomuns; 
 quase todos são surdos e alguns cegos;
 irritabilidade;
 nariz grande e triangular e olhos afastados e defeituosos.
49
49
Klinefelter- 47, XXY
1:600 a 1:1000. 1:300 abortos espontâneo.
Esterilidade devido à atrofia dos canais seminíferos. Funções sexuais normais. 
Distúrbio de personalidade e aprendizagem.
Estatura elevada e porte magro, braços longos, pouca pilosidade no púbis, testículos pequenos, quadris largos, níveis elevados de LH e FSM, diminuição da barba e ginecomastia (estrógeno mais elevado que a testosterona).
Estatura elevada e porte magro, braços longos, pouca pilosidade no púbis, testículos pequenos, quadris largos, níveis elevados de LH e FSM, diminuição da barba e ginecomastia (estrógeno mais elevado que a testosterona).
Klinefelter- 47, XXY
Prognatismo mandibular. 
Fissura palatina.
Taurodontia frequente. Alteração na forma da raiz onde se observa grande câmara pulpar. Geralmente nos molares. Não requer tratamento. 
Klinefelter 
48, XXXY
48, XXYY
49, XXXXY
 1:1000.
 Não há fenótipo anormal.
 Altos, férteis, inteligência normal. 
47, XYY
Alta taxa de homens XYY
entre detentos de prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos.
3% dos homens em penitenciária e hospitais de doentes mentais.
Dinamarca- recrutamento de homens de 26 anos e encontraram 1:345 XYY:
Altura 4 cm acima da média dos XY
42% tinham registros criminais, contra 9% dos XY (crimes leves)
Nível médio educacional e teste de QI dos XYY foram significantemente menores que dos XY... MAS ENTRE OS CONTROLES, os com registros criminais tinham baixo QI
47, XYY
Prognatismo.
Palato ogival.
Dentes grandes.
Lesões císticas na mandíbula. 
47, XXX (Super-fêmea)
1:1000
Quanto maior a quantidade de X, maior os problemas de aprendizado.
Puberdade na idade apropriada ou precoce. Genitálias e mamas subdesenvolvidas. São férteis. 
Taurodontia.
Micrognatia (mandíbula pequena)
1: 2500
80% é ocasionada por divisão errada materna e não foi relatado correlação com idade materna ou paterna.
Turner – 45, X
Causa mais comum de abortos espontâneos. 
Baixa estatura (<1,50m), pescoço alado, genitália juvenil, ovários atrofiados, sem características sexuais secundárias devido à falta de estrógeno (que é ministrado a partir dos 16 anos), não menstruam, pelos pubianos reduzidos, mamas reduzidas, pele solta devido escassez de tecido subcutâneo, tórax em forma de barril, anomalias renais, cardiovasculares (aorta estreita) e ósseas. 
Sem desvio da personalidade, inteligência não afetada.
Afeta percepção espacial e movimentos delicados.
Turner – 45, X
Micrognatia e hipoplasia da maxila.
Dentes sobrepostos.
Palato ogival.
Obs.: pré-molar com maior incidência de duas raízes e ápices radiculares separados. Aumento de placa dental, e consequentemente gengivite e periodontite pela utilização de hormônio.
Determinação do sexo
Sexo genético (XX ou XY)
Sexo gonadal (Ovário ou testículo)
Sexo hormonal (Estrógeno ou Testosterona e fator de regressão dos ductos müllerianos ).
Ovário 
Testículo 
medula
córtex
Diferenciação da genitália externa
2º mês da gestação
Ação do gene SRY – sex reversal on Y – até 7ª semana de fecundação
Gene Wnt4, do cromossomo 1, quando mutado, leva à masculinização da gônada feminina, porém, é a falta dos genes do cromossomo Y a quem se atribuí a caracterização feminina inicial.
Ductos Mülerianos- estrógeno
Ductos Wolffan – testosterona e de regressão dos ductos müllerianos
Sexo genital 
Homens
Mulheres
Ductos de Wolff originam os ductos deferentes, epidídimo e vesículas seminais.
Os ductos de Müllerformarão as trompas de Falópio , útero e tecido superior da vagina.
Desenvolvepênis, saco escrotal e próstata
Desenvolve lábios maiores e menores, clitórise tecidos inferiores da vagina
Epidídimo
Vesícula seminal
Canal deferente
Sexo cerebral
Durante o primeiro trimeste, os hormônios sexuais alteram a estrutura cerebral afetando o comportamento sexual. 
Dependem dos receptores das células cerebrais e da estimulação de fatores internos da célula. 
Aparentemente existem graus de masculinidade e feminilidade em resposta a quantidade de esteróides produzidos nas gônadas e de outros genes. 
Sexo de criação e psicológico
Criação mediante ao fenótipo (genitália externa)
Entre 3 e 4 anos, as crianças se identificam como meninos ou meninas. 
Transtornos da diferenciação sexual
Síndrome de Morris – feminilização testicular completa
Sexo cromossômico: XY
Sexo gonadal: testículos
Sexo genital, cerebral e psicológico: feminina
Células insensíveis à testosterona que, durante o período fetal leva ao desenvolvimento da genitália externa feminina.
Sem menstruação e sem crescimento de pelos pubianos. Vagina curta e cega e testículos intra-abdominal. 
Síndrome de Reifenstein ou feminização testicular incompleta
Virilização escassa por resistência das células à ação dos andrôgenos.
Podem ser fenotipicamente femininos ou masculinos ou com genitália ambígua (fusão parcial dos lábios e hipertrofia do clitóris).
Tratamento por hormônios e cirurgia. 
Ausência de enzima 5-alfa-redutase
Enzima necessária no período pré-natal para o desenvolvimento do pênis, saco escrotal e próstata. Genitália externa é feminilizada. 
Disgenesia gonadal
Mutação do gene SRY ou de genes da cascata. 
Hermafroditismo
Raro.
Coexistência de ovário e testículo. 
Cariótipo XX, geralmente.
Não há definição dos motivos do desenvolvimento dos testículos. 
Fenótipo variado. Menstruação e ovulação mas dificilmente produzem espermatozóides. Tratamento depende da idade . Aconselha-se a retirar os testículos para evitar tumores malignos. 
Tratamento hormonal.
Ingestão de andrógeno pela mãe durante a gravidez – presença de hormônio masculino ocasiona masculinização (cirurgia).
Genitália externa diferente da interna . Feminização em homens por déficit na produção de testosterona.
Gene CYP21A2, do cromossomo 6, impede síntese de cortisol (hiperplasia da supra-renal). A falta de hormônio ativa a hipófise, que intensifica a produção do hormônio hipofisário corticotrófico, que estimula as supra-renais, as quais, aumentam de tamanho e induzem produção de testosterona.