beta oxidação

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Érika Pereira Bezerra – Farmácia UFRJ 
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Cap. 17 Lehninger – catabolismo de ácidos graxos 
As células podem obter energia de ácidos graxos 
de 3 formas: gorduras dietéticas, gorduras 
armazenadas no tecido adiposo como gotículas 
de lipídeos, e sintetizadas no fígado a partir do 
excesso de carboidratos para ser exportada. Os 
triacilgliceróis fornecem mais da metade da 
necessidade energética do fígado, coração e 
musculo esquelético em repouso. As gorduras 
da dieta são absorvidas no intestino delgado, 
antes que possam ser absorvidos através da 
parede intestinal, os triacilgliceróis precisam ser 
convertidos em partículas de gorduras 
pequenas para se tornarem solúveis. Essa 
solubilização é realizada pelos sais biliares, 
como o ácido tautórico, que são sintetizados 
pelo fígado e armazenados na vesícula biliar, 
que posteriormente será liberado para o 
intestino delgado e, após refeição rica em 
gordura, emulsificará convertendo as gordura 
dietética em micelas mista (sais bileares + 
triacilglicerol). A formação de micela aumenta a 
fração de lipídeos acessíveis as lipases 
hidrossolúveis no intestino, deste modo essa enzima converterá triacilgliceróis em monoacilgliceróis + diacilgliceróis, 
ácidos graxos livres e glicerol. Esses produtos se difundem pela mucosa intestinal onde serão reconvertidos a 
triacilglicerol e empacotados com o colesterol dietético + apolipoptn (ptn específica de ligação a lipídeos no sangue, 
que transportam triacilglicerois, fosfolipideos colesterol e ésteres de colesterol) em agregados de lipoptn chamdas 
de lipoptn, agregados esféricos com lipídeos apolares no centro e ptns e grupos polares de lipídeos; e as 
combinações de lipídeos e apolipoptns produzem partículas de densidades diferentes que variam de quilomícrons a 
VLDL. As porções ptroteicas das lipoptns são reconhecidas por receptores de membrana nas superfícies das 
células. No intestino a absorção de lipídeos, quilomicrons se dá pelo reconhecimento da apolipoptn C-II (apoC-II), 
desse modo se desloca para o sistema linfático e então entram no sangue para ser transportado para músculos e 
adipócitos. Nos capilares do músculo e do tecido adiposo, a enzima extracelular LIPASE LIPOPROTEICA, que é ativada 
pela apoC-II, hidrolisa os triacilgliceróis em ác. graxo e glicerol que serão absorvidos pelas células musculares e 
adiposas. No músculo o ác. graxo será oxidado para obtenção de energia; no adipócito serão reesterificado a 
triacilglicerol para serem armazenados. Os remanescentes dos quilomícrons, sem boa concentração dos seus 
triacilgliceróis, mas ainda contendo colesterol e apolipoptns, serão deslocados pelo sangue para o fígado, onde serão 
reconhecidos por receptores específicos de suas respectivas apolipoptn e capitados por endocitose. Os 
triacilglicerois que são endocitados podem sofrer oxidação gerando energia ou precursores para síntese de corpos 
cetônicos. 
Hormônios ativam a mobilização dos triacilgliceróis. Lipídeos neutros são armazenados nos adipócitos, e nas células 
q sintetizam esteroides do córtex suprarenal, dos ovários e dos testículos; na forma de gotículas lipídicas. Quando os 
hormônios sinalizam necessidade de energia metabólica, os triacilgliceróis são mobilizados do tecido adiposo e 
transportados para musculatura esquelética, coração e córtex renal, onde os ác graxos poderão ser oxidados 
gerando energia. Os hormônios glucagon e adrenalina são secretados em resposta a baixos níveis de glicose ou em 
resposta a atividade iminente, estimulando assim a enzima ADENILATO CICLASE na mp dos adipócitos, que serão 
responsáveis por produzir um segundo mensageiro intracelular, o AMPc. A ptn-cinase dependente de AMPc, a PKA, 
leva mudanças que abrem a gotícula de lipídeo para a atividade de lipases que atuam sobre tri, di e monoacilgliceróis 
liberando ác graxos e glicerol. Os ácidos graxos livres (FFA) se ligam a albumina sérica presente na corrente 
sanguínea; cada albumina sérica se liga não covalentemente a aproximadamente 10 AG, transportando-os para o 
músculo esquelético, coração e córtex renal, onde se dissociarão da albumina e interiorizados para o citosol por 
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receptores de mp, onde servirão como combustível. O glicerol liberado pela ação da lipase é fosforilado e oxidado a 
di-hidroxicetona fosfato, que poderá entrar na via glicolítica ou na gliconeogênica. Ou também pode ser usado na 
síntes de colesterol e ácidos graxos. Após ser liberado pela ação da lipase, o glicerol é fosforilado pela GLICEOL-
CINASE, e o glicerol-3-fosfato resultante é oxidado a di-
hidroxiacetona fosfato. A enzima glicolítica triose-fosfato-
isomerase esse composto a gliceraldeído-3-fosfato. 
 Mobilização do triacilglicerol armazenado nos adipócitos: 
quando em baixos níveis de glicose no sangue, ativam a liberação 
de glucagon pelas células pancreáticas. O hormônio se liga ao seu 
receptor de membrana localizado no adipócito que desencadeará a 
ativação da ptn G, que é formada por subunidades, qnd uma dessas 
se desligará das demais e ativará a adenilil-ciclase, que produzirá 
AMPc a partir de ATP. O AMPc é um sinalizador, cuja enzima PKA o 
reconhece, e quando reconhece, a enzima PKA fosforila a lipase 
sensível a hormônio (HSL). As moléculas de perlipina presentes na 
superfície da gotícula lipídica tbm são fosforiladas pela PKA, o que 
causa uma dissociação da ptn CGI da perilipina. Então as ptn CGI se 
associa com uma enzima, a triacilglicerol lipase do adipócito (ATGL) 
ativando-a. A triacilglicerol lipase ativada converte os 
triacilgliceróis em diacilgliceróis. A perilipina fosforilada se associa 
com a lipase sensível a hormônios fosforilados e assim permite o 
acesso à superfície da gotícula lipídica, onde ela hidrolisa os 
diacilglicerois em monoacilglicerois. Uma terceira lipase, a 
monoacilglicerol lipase (MGL) hidrolisa os monoacilglicerois. Os ác. 
graxos saem do adipócito, se ligam à albumina sérica no sangue e são transportados no sangue; eles são liberados da 
albumina e entram em um miócito por meio de um transportador específico. No miócito, os ácidos graxos são 
oxidados a CO2 e a energia da oxidação é conservada em ATP, que abastece a contração muscular e outros tipos de 
metabolismo que necessitam de energia no miócitos. 
 
Os ácidos graxos são ativados e transportados para dentro das mitocôndrias. Os ácidos graxos com até 12 
carbonos entram nas mitocôndrias sem necessidade de transportadores. Ácidos graxos com 14 ou mais, que 
constituem a maior parte dos ácidos graxos livres obtidos pela dieta ou liberados pelo tecido adiposo, não 
conseguem passar livremente através das membranas mitocondriais, então, estes precisam passar por 3 reações 
enzimáticas chamadas O CICLO DA CARNITINA. A primeira reação é catalisada por uma família de 
isoenzimas presentes na membrana mitocondrial externa (MME), as ACLI-COA-SINTETASES, que catalisam a reação 
geral. A ACIL-COA-SINTETASES catalisam a ligação de uma ligação tioester entre o grupo carboxil do ácido graxo e o 
gruto tiol da coenzima A, produzindo assim Acil-Coa-graxo. O acil-graxo-Coa, assim como o acetil-coA, são 
compostos de alta energia, a hidrólise a ácido graxo livre e Coa tem uma grande variação negativa de energia livre 
padrão ( -31kJ/mol). A formação de acil-CoA graxo se torna favorável devido a hidrólise de 2 ATP. A reação total é: 
 Ácido Graxo + CoA + ATP  acil-CoA-graxo + AMP + 2Pi (Delta G= -34kJ/mol) 
Os ésteres de acil-CoA-graxo formados no lado citosolico da MME podem ser transportados para o interior das 
mitocôndrias e oxidado para produzir ATP, ou podem ficar no citosol para serem usados na síntese de lipídeos de 
membrana. Os ácidos graxosdestinados a oxidação estão ligados transitoriamente ao grupo hidroxil da carnitina, 
formando acil-graxo-carnetina, a segunda reação do ciclo. A transesterificação é catalisada pela carnetina acil 
transferase I, na MME. Ou a acil-CoA passa através da MME e é convertida no éster de carnitina no espaço 
intermembrana. Em todos os casos, a passagem para o espaço intermembranar ocorre por poros formados pela ptn 
porina na MME. Então, o ester de acil-graxo-carnitina entra na matriz por difusão facilitada através do transportador 
ail-carnitina/carnitina. No terceiro e último passo do ciclo da carnitina, o grupo acil-graxo é 
enzimaticamente transferido para carnitina para a coenzima A intramitocondrial pela carnitina-aciltransnferase II. A 
carnitina-aciltransferaseII está localizada na face citosólica da MMI, forma acil-CoA graxo e carnitina livre dentro da 
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matriz. A carnitina livre retorna ao espaço intermembrana por meio do transportador acil-carnitina/carnitina. Esses 
processos para transferir os ácidos graxos para dentro da mitocôndria - esterificação com o CoA, transesterificação 
com carnitina, seguida de transporte e transesterificação de volta com a CoA - envolvem 2 reservatórios destintos 
da mitocôndria, e esses reservatórios têm funções diferentes. A CoA na matriz mitocondrial é usada pra oxidação do 
piruvato, dos ácidos graxos e de alguns AA - conversão em éster de carnitina compromete a porção do acido graxo 
ao destino oxidativo; a CoA citosólica é usada na biossíntese de ac graxo. 
Resumo: Após a formação da Acil-Carnitina-Graxo na membrana externa ou no espaço intermembrana, ele se 
desloca para matriz por difusão facilitada, por meio do transportador da membrana interna. Na matriz, o grupo acila 
é transferido para a CoenzimaA mitocondrial, a carnitina fica livre para retornar ao espaço intermembranar pelo 
mesmo transportador. A AciltransferaseI é inibiada pelo malonil-CoA, o primeiro intermediário da síntese de 
Ác.Graxos. 
 Os ácidos graxos não 
podem sintetizar glicose 
porque a reação de Acetil-
CoA para piruvato é 
irreversível, a menos que 
este Acetil-CoA entre no 
CK e se transforme em um 
dos intermediários da via, 
podendo então, assim, se 
tornar piruvato e ser um 
composto gliconeogênico. 
A Acetil-CoA não é um 
composto gliconeogênico 
em mamíferos. 
 Oxidação dos ácidos 
graxos: Na primeira etapa 
da beta oxidação os ác. graxos sofrem remoção oxidativa de sucessivas duplas de carbonos na forma de acetil-CoA, 
começando pela extremidade carboxílica da cadeia de ácido graxo. A formação de cada acetil-CoA requer a 
remorção de 4 átomos de hidrogênio da porção acil-graxo pelas desidrogenases. Na segunda etapa, os grupos Acetil-
CoA são oxidados a CO2 no CK/ciclo do ácido cítrico, que também ocorre na matriz mitocondrial. As duas primeiras 
etapas da oxidação dos Ac. Graxos produzem transportadores de elétrons reduzidos (NADH e FADH2), que na 
terceira etapa doam elétrons reduzidos para cadeia respiratória mitocondrial, os elétrons passam para o O2 
concomitantemente a fosforilação do ADP formando ATP. A energia liberada pela oxidação dos Ác. graxos, portanto, 
será armazenada em forma de ATP. 
As etapas da beta oxidação de ácido graxos saturados tem 4 passos básicos. Quatro reações catalisadas por enzimas 
constituem em primeira etapa da oxidação e ácidos graxos. Primeiro, a desidrogenação da acil-CoA graxo produz 
uma dupla ligação entre o carbono alfa e beta (C2 e C3), produzindo uma trans-delta²-enoil-CoA. Esse primeiro 
passa é catalisado por 3 isoenzimas da ACIL-COA-DESIDROGENASE., cada uma específica para uma série de 
comprimentos de cadeia acil-graxo. As três isoenzimas são flavoptns com FAD, e a forma reduzida da desidrogenase 
doa imediatamente seus elétrons para um transportador de elétrons da cadeia respiratória mitocondrial, a flavoptn 
de transferência de elétrons. A enzima está ligada à MMI, uma ligação dupla é introduzida em um ácido carboxílico 
entre os carbonos alfa e beta, FAD é o aceptor de elétrons e os elétrons enfim entram na cadeia respiratória. No 
segundo passo do ciclo, água é adicionada à ligação dupla trans-delta²-enoil-CoA formando o estereoisômero da L 
beta-hidroxiacil-Coa (3-hidroxiacil-CoA), reação catalisada pela ENOIL-COA-HIDRATASE. No terceiro passo, L-
beta-hidroxiacil-CoA é desidrogenada para formar beta-hidroxiacil-Coa pela ação da beta-hidroxiacil-Coa 
DESIDROGENASE, NAD+ é o aceptor de elétrons. Essa enzima é específica para o estereoisômero L da hidroxiacil-
CoA. O NADH formado doará seus elétrons para a NADH-DESIDROGENASE, um transportador de elétrons da cadeia 
respiratória. O quarto e último passo do ciclo da beta oxidação é catalisado pela ACIL-COA-ACILTRANSFERASE, 
mais comumente chamada de TIOLASE, que catalisa a reação de beta-cetoacil-CoA com uma Coenzima A livre para 
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separar o fragmento de 2 carbonos, reação chamada de TIÓLISE a beta-acetil-CoA é clivada pela reação do grupo tiol 
da coenzima A. O Acetil-CoA produzido a partir da oxidação dos ácidos graxos pode ser oxidada a CO2 e H2O 
pelo ciclo do ácido cítrico. 
A oxidação de ácidos graxos insaturados requer 2 catálises adicionais. Essas ligações estão na configuração cis e não 
podem sofrer a ação normal da enoil-CoA hidratase (enzima que catalisa a adição de H2O em ligações duplas trans 
da delta²-enoil-CoA gerada durante a beta oxidação) deste modo, faz-se necessário duas enzimas adicionais para que 
a beta oxidação de ácidos graxos com insaturações do tipo cis possa ocorrer. A oxidação segue semelhante a de 
cadeias saturadas, há a redução de 2C a partir da extremidade carboxílica até q ao chegar na instauração do tipo cis; 
uma DELTA³, DELTA¹-ENOIL-COA-ISOMERASE isomeriza a cis-delta³-enoil-CoA a trans-delta³-enoil-CoA, que assim 
poderá servir de substrato para enoil-CoA hidratase formando L-beta-Hidroxiacil-CoA, esse intermediário sofrerá 
reação das enzimas da beta oxidação até ser oxidado a Acetil-CoA. Outra enzima auxiliar é uma REDUTASE, é 
necessária para reações de oxidação de ácidos graxos poli-insaturados, que contenham insaturações do tipo cis 
muito próximas, adjunto a ação da ISOMERASE. 
Oxidação completa de ácidos graxos de número ímpar requer três reações extras. Ác. graxos de cadeia longa 
com número ímpar de carbonos são oxidados na mesma via que os de número par de carbonos, iniciando pela 
extremidade carboxil da cadeia. Entretanto, o substrato para a última passagem pela sequencia de beta oxidação é 
um acil-CoA graxo com ác. graxo de 5C. Quando oxidado e clivado, geral o acetil-CoA que terminará de ser oxidado 
no CK, e outro Acetil-Coa de 3C (propionil-CoA) que entra em uma via diferente. O Propionil-CoA é primeiro 
carboxilado pela enzima PORPIONIL-COA-CARBOXILASE, formando assim o D-metilmalonil-CoA. Essa enzima tem 
como co-fator a biotina, a biotina é a responsável por carboxilar o propionil, a biotina se liga ao CO2 ou ao HCO3- 
ativando assim o CO2/HCO3-. Para haver a formação do intermediário carboxibiotina é necessário que energia em 
forma de ATP seja fornecida. A D-metilmalonil-CoA é epimerizada enzimaticamente pela METILMALONIL-COA-
EPIMERASE em seu estereoisômero L-metilmalonil-CoA. A L-Metilmalonil-CoA sofre um rearranjo intramolecular 
catalizado pela METILMALONIL-COA-MUTASE, que requer uma coenzima B12 para formar Succinil-CoA, e assim 
entrar como intermediário do CK. 
A oxidação de ácidos graxos é estritamente regulada. É regulada de forma que ocorra apenas quando houver 
necessidade de energia. No fígado, o acil-graxo-Coa formada no citosol tem 2 vias principais abertas: (1) beta-
oxidação por enzimas na mitocôndria, (2) conversãoem triacilgliceróis e fosfolipídeos por enzimas no citosol. O 
processo do ciclo da carnitina, compreendido nos três passos, pelo qual os grupos de acil-coa-graxo atravessa a 
membrana mitocondrial é limitante para a oxidação dos ácidos graxos, e um ponto de regulação importante, já que 
uma vez que os grupos acil-graxos entram na mitocôndria, estão destinados a oxidação em Acetil-CoA. A 
malonil-CoA é o primeiro intermediário da biossíntese citosolica de ácidos graxos de cadeia longa a partir da acetil-
CoA, e estará mais [ ] quando houver uma alta [carboidratos, glicose], que não serão completamente oxidados para 
obtenção de energia rápida e também não serão estocados em forma de glicogênio, então, esses carbonos serão 
convertidos em ácidos graxos no citosol e armazenado como triacilglicerol. Deste modo, o excesso de malonil-CoA 
inibirá a CARNITINA-TRANSFERASE-I, o que inibirá a oxidação dos ácidos graxos já que o fígado estará repleto de 
glicose, direcionando o metabolismo para biossíntese de ácidos graxos. Duas enzimas da beta-oxidação são 
reguladas por metabólitos que sinalizam a suficiência de energia. Quando a razão [NADH/NAD+] é alta, a BETA-
HIDROXIACIL-COA-DESIDROGENASE é inibida, e altas concentrações de acetil-CoA inibem a TIOLASE. 
Durante períodos de contração muscular rigorosa e períodos de jejum, há queda na [ATP] e aumento da [AMP], o 
que ativa a PROTEÍNA-CINASE ATIVADA POR AMP (AMPK). A AMPK fosforila muitas enzimas-alvo, como a ACETIL-
COA-CARBOXILASE, que catalisa a síntese de malonil-CoA. Essa fosforilase inibe a acetil-coa-carboxilase 
diminuindo assim a [malonil-CoA], reabilitando o transporte de acil-carnitina-graxo para dentro da mitocôndria, 
permitindo assim a beta-oxidação. 
 
 
 
 
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Quando a dieta disponibiliza uma fonte imediata de carboidratos como combustível, a beta-oxidação dos ácidos 
graxos se torna desnecessária, portanto é desativada. Duas enzimas são essenciais na coordenação do 
metabolismo dos ác. graxos: ACETIL-COA-CARBOXILASE (ACC, primeira enzima na biossíntese de ác. graxos) e a 
CARNITINA-ACILTRANSFERASE1. A ingestão de uma refeição rica em carboidratos aumenta o nível de glicose no 
sangue, há liberação de insulina. A proteína fosfatase dependente de insulina defosforila a ACC, ativando-a 
(biossíntese de ácido graxo nesse momento) A ACC catalisa a formação de Malonil-CoA ( o primeiro intermediário 
da síntese de ácidos graxos) e o Malonil-CoA inibe a CARNITINA-ACILTRANSFERASE1, impedindo a entrada de Acil-
CoA-graxo para o interior da mitocôndria para ser oxidado. Quando a [glicose] sanguínea reduz, entre as 
refeições, a liberação do GLUCAGON ATIVA A PTN-CINASE DEPENDENTE DE AMPc (PKA), que fosforila inativando a 
ACC. Com a redução da concentração do Malonil-CoA, há a reativação do ciclo da carnitina permitindo que ácidos 
graxos atravessem a membrana mitocondrial para serem oxidados. O glucagon também mobiliza a saída dos 
ácidos graxos do tecido adiposo para serem lançados na corrente sanguínea ligados a albumina. 
 
Corpos cetônicos(jejum prolongado ou diabetes não tratada) Em humanos, o acetil-CoA formado no fígado 
durante a oxidação de ácidos graxos pode entrar no CK ou sofrer conversão em corpos cetonicos (acetona, 
acetoacetato e D-beta-hidroxibutirato) para exportação para outros tecidos. A acetona, produzida em menor 
quantidade do que os demais, é exalada. O acetoacetato e o D-beta-hidroxibutirato são transportados pelo sangue 
para tecidos extra-hepáticos, onde serão convertidos a acetil-CoA e oxidados no CK, fornecendo energia para tecidos 
como o músculo esquelético e o cardíaco e o córtex renal. O cérebro usa preferencialmente glicose mas pode se 
adaptar ao acetoacetato e ao D-beta-hidroxibutirato em condições de jejum prolongado. A produção e exportação 
dos corpos cetonicos para tecidos extra-hepaticos, garante que o fígado continue oxidando ácidos graxos 
continuamente. A primeira parte na formação de ACETOACETATO ocorre no fígado, é a condensação 
enzimática de duas moléculas de acetil-CoA pela ação da enzima TIOLASE, é simplesmente o inverso da última 
reação da beta oxidação. O Acetoacetil-CoA se condensa com o acetil-CoA formando BETA-HIDTOXI-BETA-
METILGLUTARIL-COA (HMG-COA-sintase), a reação catalisada pela HMG-CoA-Liase libera acetoacetato livre e acetil-
CoA. O Acetoacetato pode virar acetona pela ação da ACETOACETATO-DESCARBOXILASE; ou pode virar D-beta-
hidroxibutirato pela ação da D-BETA-HIDROXIBUTIRATO-DESIDROGENASE, há a oxidação de um NADH + H+ a NAD+. 
 Me pessoas saudáveis, a [acetona] formada a partir do acetoacetato é muito pequena. Em pessoas com 
diabetes não tratado produzem grandes quantidades de acetoacetato gerando um aumento na [acetona], que é 
toxica e por ser volátil, pode ser percebido, no hálito, seu odor característico. Em tecidos extra-hepáticos, o D-beta-
hidroxibutirato é oxidado em acetoacetato pela ação da D-BETA-HIDROXIDUTIRATO-DESIDROGENASE. O 
acetoacetato é ativado ao seu ester de CoA pela transferiancia do grupo da CoA do succinil-CoA (intermediário do 
CK) e esta reação é catalisada pela BETA-CETOACIL-COA-TRANSFERASE (ou TIOTRASNFERASE). O Acetoacil-CoA é 
clivado gerando 2 acetil-CoAs q entram no CK. Assim, os corpos cetônicos são usados como combustível em todos os 
tecidos, exceto no fígado, pois o FÍGADO NÃO TEM TIOLASE; logo, o fígado é responsável pela produção dos corpos 
cetônicos p outros tecidos, garantindo uma constante degradação de ácido graxo pelas células hepáticas. Quando 
intermediários do CK são destinados para síntese de glicose (gliconeogenese), a beta oxidação desacelera, 
desacelerando a produção de acetil-CoA (oriundo da beta-oxidação). O fígado tem [coenzima A] baixa, quando maior 
parte dela está comprometida (Acetil-CoA), a beta oxidação tem sua velocidade reduzida até que haja a exportação 
dos corpos cetônicos liberando assim a Coenzima A para continua beta-oxidação. 
Os corpos cetonicos são produzidos em excesso no diabetes e durante o jejum. Durante o jejum, a 
gliconeogênese consome intermediários do ciclo do ácido cítrico (oxalacetato), o que impossibilita a oxidação 
completa do Acetil-Coa, gerando um acumulo do mesmo, dando origem aos corpos cetonicos. No diabetes não 
tratado, quando o nível de insulina é insuficiente, os tecidos extra-hepáticos não são capazes de capturar glicose de 
maneira eficiente para ser usado como combustível e/ou para conservar a gordura. Nessas condições a [malonil-
CoA] reduz drasticamente, e a inibição da carnitina-transeferase1 é cessada, permitindo assim que mais ácidos 
graxos entrem na mitocôndria para serem oxidados formando ainda mais Acetil-CoA, que também não entrará no CK 
para ser oxidado já que os intermediários do CK foram drenados para serem usados como substratos na 
gliconeogênese. O acúmulo de acetil-CoA acelera a formação de corpos cetônicos além da capacidade de oxidação 
dos tecidos extra-hepáticos. O aumento da [ acetoacetato e D-beta-hidroxibutirato] diminui o pH sanguíneo 
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causando ACIDOSE, podendo levar ao coma ao até mesmo a morte. Indivíduos em dietas hipocalóricas fazem uso de 
gorduras do tecido adiposo para obtenção de energia, e tbm têm níveis elevados de corpos cetonicos no sangue e na 
urina. Esses níveis podem ser monitorados para evitar riscos de acidose e cetose (cetoacidose). 
 
Biossíntese de lipídeos (cap. 21-Lehninger) 
As sínteses de ácidos graxos ocorrem em sequencias de reações que se repetem. As longas cadeias de 
carbonos ácidos graxos são construídas por uma sequência de reações repetitivas em quatro etapas, catalisadas pela 
ÁCIDO GRAXO SINTASE. Um grupamento acila saturado produzido em cada série de reações de 4 etapas,torna-se 
substrato da condensação subsequente com um grupo malonila ativado. Em cada uma das passagens o ácido graxo 
aumenta sua cadeia carbônica em 2 carbonos. Na sequência anabólica redutora, o cofator transportador de elétrons 
e os grupos ativadores são diferentes das etapas de oxidação. Na beta-oxidação os grupos aceptores de elétrons são 
NAD+; já na redução, na síntese de ácidos graxos, 2 NADPH são oxidados a NADP+ durante cada uma das etapas de 
redução (segunda e quarta etapa). E os grupos ativadores da beta-oxidação é o grupamento tiol (-SH) da coenzima A; 
já na biossínte de ácidos graxos, os grupos ativadores são os grupamentos SH da própria enzima ácido graxo sintase 
(AGS1). A AGS1 é encontrada nos vertebrados é constituída por uma única cadeia polipeptídica multifuncional, 
formada por 7 sítios ativos para reações distintas que estão presentes em domínios separados e funciona como um 
homodímero cujas subunidades parecem agir independentemente. Se houver alguma mutação, a síntese ácido 
graxo continuará, porém terá uma cinética retardada. A síntese de ácidos graxos catalisada pela AGS1 leva a um 
único produto, ou seja, o ácido graxo só se desprenderá do sítio ativo quando tiver o número exato de carbonos que 
a AGS1 determinar, não liberando intermediários variáveis. Quando a cadeia carbônica atinge 16 carbonos 
(palmitato, 16:0), esse produto deixará o ciclo. Os múltiplos domínios da AGS1 de mamíferos atuam como 
diferentes enzimas distintas, porém ligadas. O sítio ativo de cada umaé encontrado no domínio separdo dentro do 
polipeptídeo maior. Ao longo do processo de síntese dos ácidos graxos, os intermediários permenecem 
covalentemente ligados ao grupamento tiol formando tioésteres. O ponto de ligação do malonila e do grupo acetila 
são os –SH dos resíduos de Cys em um dos domínios da sintase (beta-cetoacil-ACP-sintase; KS); o outro ponto é o 
grupo –SH de uma ptn transportadora de grupos acila, é um domínio distinto do mesmo polipeptídeo. A hidrólise 
dos tioésteres é altamente exergônica, tornando assim as reações de condensação favoráveis. 
A ácido graxo sintase recebe grupos acetila e malonila. Antes que as reações de condensação que 
constroem a cadeia de ácido graxo possam iniciar, os dois grupos tióis do complexo enzimático devem ser 
carregados com o grupamento acila certo. Primeiro, o grupo acetila da Acetil-CoA é transferido p ACP ( o ACP é 
um transpostador que mantem o sistema unido cujo grupo prostético é a 4’-fosfopanteína, que contem um ácido 
pantotenico, uma vitamina do complexo B, tbm encontrada na molécula da coenzima A e seu gurpo SH é o local de 
entrada dos grupos malonila; covalentemente ligada ao grupo hidroxila de um resíduo de serina da ACP) em uma 
reação catalisada pelo domínio Malonil/acetil-CoA-ACP-transferase (mat) do polipeptídeo multifuncional. Então, o 
grupo acetila é transferido para o –SH da Cys da beta-ctoacil-ACP-sintase (KS). A segunda reação é a transferência do 
grupo malonila do grupo malonil-CoA para o grupo SH da ACP também catalisada pela KS. No complexo sintase (KS) 
carregado os grupos acetila e malonil são carregados para o processo de alongamento da cadeia. Etapa 1 
condensação : A primeira reação na formação da cadeia de um ácido graxo é uma condensação de claisen 
envolvendo um grupo malonila e acetila ativados formando assim ACETOACETIL-ACP (grupo ficará ligado ao –SH da 
fosfopanteteína do ACP), uma molécula de CO2 é produzida. Essa reação é catalisada pela beta-cetoacil-ACP-sintase 
(KS), o grupamento acetil é transferido para p SH da cys da enzima para o grupo malonila ligado ao –SH da ACP, 
tornando-se a unidade ce 2c metil-terminal do novo grupo acetoacetila. O CO2 que sai nessa reação é o que fora 
catalisado pela biotinacarboxilase e posteriormente pela tranccarboxilase formando o Malonil-CoA. Mas pq colocar o 
CO2 (HCO3-) e depois tirar? É preciso formar um grupo malonil a partir do acetil-CoA e para isso deve-se carboxilar o 
aceitil-CoA, o grupo malonil ativado é que torna as reações de condensação termodinamicamente favoráveis. Por 
meio do uso de grupos malonila ativados na síntese de ác. graxos e de acetato ativado em sua degradação a célula 
torna 2 processos termodinamicamente favoráveis. E a energia extra necessária para tornar a síntese dos ácidos 
graxos favoráveis é fornecida pelo ATP utilizado na síntese de malonil-CoA (acetil-CoA + HCO3-) 
Érika Pereira Bezerra – Farmácia UFRJ 
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Etapa 2, redução do grupo carbonila: A acetoacetil-ACP fromada durante a etapa de condensação (1ª etapa), sofre 
agora uma reduçãodo grupo carbonil em c3, formando D-beta-hidroxibutiril-ACP, reação catalisada pela beta-
cetoacil-ACP-redutase (KR) e o doador de elétrons é o NADPH. 
Etapa 3, desidratação: O OH e H são removidos dos carbonos 2 e 3 da D-beta-hidroxibutiril-ACP formando uma 
ligação dupla trans-delta²-butenoil-ACP. A enzima que catalisa essa reação é a beta-hidroxiacil-ACP-desidratase (DH) 
Etapa 4, redução da ligação dupla: Finalmente a ligação duplada trans-delta²-butenoil-ACP é reduzida (saturada) 
formando butiril-ACP pela ação da enoil-ACP-redutase (ER) e mais uma vez o NADPH é o doador de elétrons. 
As reações da acidograxo sintase se repetem até formar palmitato. A produção de acetil-ACP saturada com 4 c 
marca o fim de uma rodada por meio do complexo ácido graxo sintase. Na 5ª etapa a butirila é transferida para o 
grupo –SH da fosfopanteteína da ACP para o grupo –SH de uma Cys da KS, para que p ACP possa se ligar a um novo 
malonil-CoA dando iniício a um novo ciclo. 7 ciclos ocorrem formando o palmitato e a tioesterase (TE) hidrolisa 
libeardno o palmitato do ACP.