EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL. Resumo

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Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Resumindo:
O eixo Hipotálamo – Hipófise – Adrenal (HHA) atua na regulação de respostas a circunstâncias adversas, modulando o metabolismo de carboidratos, proteínas, e lipídios, proporcionando excitabilidade do córtex cerebral, além de produzir efeitos anti-inflamatórios e supressão da resposta imune. (Guyton & Hall, 2006; Costanzo, 2011, Oakley & Cidlowski, 2011). 
As diversas atividades mediadas pelo eixo HHA ocorrem em resposta aos hormônios esteróides, estes secretados pela glândula adrenal (Conceição 2012). O Eixo HHA é ativado por estímulos estressantes, como o jejum, o que leva a liberação de corticotrofina (CRH) pelo hipotálamo (o controlador de todas as secreções hipofisárias), estimulando assim, a síntese e secreção de adrenocorticotrofina (ACTH) pela adeno – hipófise. (Conceição 2012). Ao cair na corrente sanguínea, o ACTH passa a atuar no córtex adrenal, proporcionando a síntese e liberação de hormônios esteróides, como os glicocorticoides (GC), sintetizado na zona fasciculada (Charmandari, 2005; Plotsky, 1989).
	O hipotálamo e glândula hipófise formam uma unidade que exerce controle sobre a função de várias glândulas endócrinas periféricas, incluindo as adrenais. No hipotálamo, além dos elementos neurais característicos, encontramos neurônios peptidérgicos, especializados em secretar hormônios. Esses neurônios apresentam as mesmas propriedades elétricas das outras células nervosas, inclusive a deflagração de potenciais quando estimulados: o potencial de ação gerado no corpo celular trafega até a terminação do axônio onde, por determinar influxo de Ca++, desencadeia a secreção de hormônios armazenados em vesículas. 
Os neurônios hipotalâmicos que se relacionam com a adeno-hipófise constituem o sistema parvicelular ou túbero-infundibular. Entre eles, estão os neurônios secretores de CRH (hormônios liberados de corticotrofina), cujos corpos celulares encontram-se no núcleo paraventricular do hipotálamo (NPV). Desta região, partem axônios que convergem para a eminência mediana, onde o CRH é secretado. Devido à existência de um sistema vascular altamente especializado, que conecta a eminência mediana à adeno-hipófise (sistema porta hipotálamo-hipofisário), o CRH atinge a adeno- hipófise em altas concentrações. Em humanos, cerca de 80 a 90% do suprimento sanguíneo da adeno-hipófise é dado pelos vasos porta-hipofisários longos. Por meio dessa via, altas concentrações dos hormônios neuro-hipofisários atingem a adeno-hipófise, modulando localmente a liberação de hormônios, incluindo o ACTH. 
 O CRH regula a produção e secreção de hormônios derivados da POMC (pró-ópiomelanocortina) POMC. A POMC é um precursor de pró – hormonios produzidos pelos corticotrofos da adeno-hipófise. 
A proteína resultante é então processada, gerando ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) e outros produtos (as melanocortinas). Alguns outros peptídeos, como a ocitocina e a vasopressina, também são estimuladores de secreção de ACTH; eles não são tão potentes agindo isoladamente, embora apresentem efeitos marcantes quando associados ao CRH (especialmente a vasopressina). O CRH circula no sangue ligado a proteínas transportadoras, no estado livre, o CRH se liga a receptores específicos localizados na membrana celular das células corticotróficas, o que provocava aumento da geração intracelular de AMPc e consequente síntese e processamento da POMC, com liberação de ACTH.
 	O receptor de CRH também se encontra expresso em outras regiões do SNC, como córtex, sistema límbico, bulbo e medula espinhal, o que explica certos efeitos centrais do CRH como estimulação da atividade simpática e inibição do comportamento de ingestão alimentar e sexual, características do estresse. A secreção de ambos as hormônios (CRH e ACTH) é controlada pelo produto final do eixo HHA, glicocorticoides, que exercem o mecanismo de retroalimentação negativa tanto sobre a hipófise quanto sobre o hipotálamo.
 
Vale ressaltar que o bed nucleus da estria terminal (BST) é a única região do sistema límbico que apresenta projeções diretas sobre os neurônios CRH-érgicos do hipotálamo. O BST, por sua vez, recebe projeções da amígdala, hipocampo e núcleo septal, sugerindo que ele seja um centro integrativo da fundamental importância para a transmissão de informações límbicas ao NPV. Assim, todas essas aferências sinalizam impulsos gerados por estresse, hipovolemia, hipóxia, hiperosmolaridade e dor. 
Além disso, como em outros sistemas fisiológicos, o eixo HPA apresenta ritmicidade circadiana, dada por padrões internos gerados no núcleo supraquiasmático, com o auxílio de pistas externas (quantidade de luz na retina). Atualmente já se sabe que o padrão alimentar é um forte temporizador do eixo HPA, de modo que se o horário de alimentação for invertido para o período de inatividade, também se inverterá o padrão de secreção de cortisol/corticosterona normalmente observado. 
	Como já mencionado, a hipófise é uma glândula endócrina localizada em intima relação anatômica com o hipotálamo, mantendo-se conectada a este através da haste hipofisária ou pedúnculo hipofisário. Em humanos, a hipófise é composta basicamente por 2 porções, como já dito: 1) a hipófise anterior ou adeno-hipófise e a 2) hipófise posterior ou neuro-hipófise. Na maioria dos vertebrados, porém, a pars intermédia apresenta importante papel na secreção do hormônio melanotrófico ( ((MSH), que se origina também a partir de clivagem da POMC, assim como o ACTH. A adeno e a neuro-hipófise são constituídas por células de distintas origem embriológicas. A adeno-hipófise deriva de uma invaginação de teto da cavidade oral, a bolsa de Rathke, apresentando, portanto, características morfológicas de células epiteliais. A neuro-hipófise, por outro lado deriva de uma projeção do assoalho do 3º ventrículo, possuindo uma população de de células gliais (pituícitos) e axônios, cujos corpos celulares encontram-se agrupados em núcleos específicos do hipotálamo. 
Como já mencionado, o ACTH é formado a partir da clivagem da POMC e exerce seus efeitos nas células-alvo através da interação com receptores específicos localizados na membrana plasmática. A ocupação destes receptores resulta na ativação do sistema da adenilil ciclase e da via do fosfatidil-inositol; segue-se a fosforilação de proteínas específicas e a consequente manifestação de seus efeitos biológicos, que se resumem na estimulação da secreção de glicocorticoides, mineralocorticoides e esteroides androgênicos pelo córtex da adrenal. 
	As glândulas adrenais, por sua vez, estão localizadas acima dos rins e são compostas nos adultos por 3 regiões corticais: a zona glomerulosa, mais externa; a zona fasciculada (intermediária) e a zona reticular (mais interna). A medula adrenal, localizada internamente ao córtex, é responsável pela secreção de catecolaminas, especialmente adrenalina e noradrenalina. Esta região é composta pelas células cromafins que, na verdade, são homólogas aos neurônios pós-ganglionares simpáticos. Assim, a medula adrenal é considerada uma gânglio simpático modificado. As três zonas do córtex adrenal, por outro lado, secretam diferentes hormônios esteroidais e estão sob diferente regulação. 
A medula adrenal corresponde à porção central da glândula, constituída por células chamadas de cromafins, responsáveis por sintetizar e secretar catecolaminas, como adrenalina, epinefrina, e outros neurormônios, que atingem a circulação sistêmica e atuam em diferentes tecidos-alvo. Já o córtex apresenta células secretoras de hormônios esteróides, as quais não armazenam os seus produtos de secreção em grânulos, pois a maior parte de seus hormônios é sintetizada após o estímulo e posteriormente secretada (Fonseca, E. A. I. et al. 2009, Aires, M. 2012). Ademais, a região cortical está subdividida em três partes, a zona glomerulosa, fasciculada e a reticulada.
A zona glomerulosa está localizada baixo da cápsula de tecido conjuntivo, sendo, portanto, a camadamais externa do córtex. Corresponde a 15% do volume cortical, apresenta uma quantidade moderada de gotículas lipídicas no citoplasma e é composta de células piramidais e colunares, que se agregam numa disposição semelhante à de um glomérulo (Aires, M. 2012). Recebe estímulo da angiotensina II, sendo responsável pela secreção dos mineralocorticoides, principalmente a aldosterona, que contribui para manter o equilíbrio adequado de eletrólitos e de água no organismo, além de manter os níveis de pressão arterial (Junqueira, L.& Carneiro, J., 2008). A zona reticulada, a camada mais interna do córtex, corresponde a 7% da região cortical, intensamente eosinofílica, constituída por células arranjadas de maneira pouco organizada, dispostas em cordões irregulares que formam uma rede anastomosada, e tem por função, a síntese de esteroides C19, chamados andrógenos adrenais (Junqueira, L.& Carneiro, J., 2008; Loriaux, DL., 2009, Kierszenbaum, A.L., 2012).
A camada intermediária é chamada de zona fasciculada, representa cerca de 65% do volume do córtex adrenal, suas células são poliédricas, dispostas de maneira linear (Junqueira, L.& Carneiro, J., 2008; Kierszenbaum, A.L., 2012). A região fasciculada, estimulada pelo hormônio ACTH (adrenocorticotrofina), é responsável pela secreção dos glicocorticóides, cortisona e cortisol, ou em alguns animais, corticosterona, que regulam o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios (Kierszenbaum, A.L., 2012; Aires,M. 2012). Seu citoplasma comporta um grande número de gotículas de lipídios contendo colesterol e seus metabólitos, além de apresentar três componentes que caracterizam sua função esteroidogênica: 1) abundantes gotículas de lipídios contendo colesterol, o precursor dos hormônios esteróides; 2) mitocôndrias; e 3) um retículo endoplasmático agranular (ou liso), contendo enzimas envolvidas na síntese de hormônios esteróides (Kierszenbaum, A.L., 2012).
 O precursor para todos os hormônios adrenocorticais é o colesterol, que pode ser sintetizado a partir da acetilcoenzima A; porém, a maior fonte de colesterol para a esteroidogênese é o colesterol transportado pelo plasma pelas lipoproteinas de baixa densidade (LDL), que são captados pelas células adrenocorticais por meio de receptores específicos presentes na membrana. 
	Os glicocorticoides são sintetizados por ação do ACTH na zona fasciculada. Uma vez sintetizado, o cortisol, principal glicocorticoide em humanos, se difunde para fora das células e cai na circulação, onde é transportado em sua maior parte ligado a uma proteína carreadora (globulina ligadora de corticosteróides). Cerca de 10 a 15% do cortisol está ligado a albumina e perto de 5% circula na forma livre, sendo esta a responsável pelas ações fisiológicas deste hormônio. A metabolização de cortisol envolve a sua conversão em cortisona, um metabólito inativo pela enzima 11( – HSD-2. Este é um mecanismo importante a nível local para controlar as ações do cortisol, pois como veremos adiante, este hormônio liga-se não somente ao receptor de glicocorticoides (GR), bem como aos receptores de mineralocorticoides (MR), ambos pertencentes à superfamília de receptores nucleares. Além de GR e MR, esta superfamília inclui os receptores para o hormônio tireoidiano e para os andrógenos, entre outros. A ligação do glicocorticoide ao GR induz mudanças conformacionais no receptor, seguidas de sua hiperfosforilação, o que facilita a translocação de complexo hormônio-receptor para o núcleo. 
Dentro do núcleo, o receptor ativado pelo hormônio pode agir por 2 diferentes mecanismos: 1) interação com os elementos responsivos aos glicocorticoides (GREs) no DNA, estimulando a transcrição gênica (em dímeros); 2) ligação de GR aos elementos responsivos negativos aos glicocorticoides (nGREs), localizados na região promotora de genes específicos, onde causariam inibição da transcrição gênica. 
Atualmente, admite-se a existência de receptores de membrana para glicocorticoides; estes receptores, já identificados em algumas espécies, pertenceriam à classe de receptores acoplados à proteína G e seriam responsáveis pela mediação de respostas rápidas, independente da síntese proteica, incluindo o mecanismo de feedback negativo a nível hipotalâmico e hipofisário, observado em questões de minutos. 
 Os glicocorticoides regulam o metabolismo de carboidratos agindo como contrarreguladores da ação de insulina, protegendo o organismo contra a hipoglicemia. Desta maneira, os glicocorticoides estimulam a neoglicogênese hepática e aumentam a mobilização de substratos neoglicogênicos de tecidos periféricos. A neoglicogênese hepática é estimulada pelos glicocorticoides mediante o aumento da atividade de enzimas chave como o fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6 fosfatase. O aumento de neoglicogênese é decorrente do aumento de substratos para o fígado, como aminoácidos de tecido muscular e glicerol do tecido adiposo. Os glicocorticoides diminuem ainda a utilização periférica de glicose, atuando sobre o receptor de insulina e diminuindo os transportadores de glicose.
 A síntese de glicogênio no fígado é estimulada pelo glicocorticoide como fonte de estoque de glicose que pode rapidamente liberada quando necessário, pela glicogenólise induzida pelo glucagon e epinefrina. Em condições de excesso de glicocorticoides, contudo, ocorre deposição de gordura preferencialmente na região abdominal. Além das ações sobre o metabolismo energético, os glicocorticoides apresentam importante função imunossupressora, sobre o sistema cardiovascular (efeito hipertensor em longo prazo) e sobre os ossos (causando osteopenia ou osteoporose). O quadro clínico decorrendo de excesso de glicocorticoides (causado pela ingestão excessiva ou problemas endógenos, como tumores hipofisários produtores de ACTH ou tumores adrenais produtores de cortisol) é conhecido como síndrome de Cushing e tem como principais manifestações clinicas a presença de face em forma de lua, obesidade visceral, fraqueza muscular, osteoporose, estrias largas violáceas, equimoses e perda da ritmicidade do eixo. Em indivíduos normais, o pico de secreção do cortisol ocorre no início da manhã, imediatamente antes do período de atividade. Em animais de habito noturno como os roedores, esse pico ocorre por volta das 17 às 18 horas, imediatamente antes do período escuro.
	Os glicocorticoides suprarrenais são muitas vezes chamados de hormônios do estresse, devido ao seu papel como mediadores de estresse em longo prazo. Por outro lado, as catecolaminas, notadamente a adrenalina, secretadas pela medula adrenal, são responsáveis pelas respostas metabólicas rápidas necessárias às chamadas reações de luta ou fuga. Nesse sentido, sabe-se que a manutenção de constância do meio interno (ou homeostase) é crítica para a sobrevivência dos organismos. Dessa maneira, há necessidade de adaptações contínuas a estímulos internos e externos (estressores) que envolvem alterações comportamentais, viscerais e endócrinas para garantir a preservação da homeostase. O principal mecanismo endócrino que participa destes ajustes envolve o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que é ativado nestas circunstâncias, onde uma grande liberação de CRH corre em função da ativação de vias de adrenérgicas. Segue-se um rápido aumento na secreção de ACTH, com subsequente elevação de níveis circulantes de glicocorticoides, os quais desempenham importante papel na mobilização de substratos energéticos e na modulação das respostas cognitivas, imunitárias e cardiovasculares, o que é critico para o sucesso da resposta ao estresse.
Referências bibliográficas:
- Aires, MM. Fisiologia, 3ª ed. RJ: Guanabara Koogan, 2008.