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EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL. Resumo

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mais externa do córtex. Corresponde a 15% do volume cortical, apresenta uma quantidade moderada de gotículas lipídicas no citoplasma e é composta de células piramidais e colunares, que se agregam numa disposição semelhante à de um glomérulo (Aires, M. 2012). Recebe estímulo da angiotensina II, sendo responsável pela secreção dos mineralocorticoides, principalmente a aldosterona, que contribui para manter o equilíbrio adequado de eletrólitos e de água no organismo, além de manter os níveis de pressão arterial (Junqueira, L.& Carneiro, J., 2008). A zona reticulada, a camada mais interna do córtex, corresponde a 7% da região cortical, intensamente eosinofílica, constituída por células arranjadas de maneira pouco organizada, dispostas em cordões irregulares que formam uma rede anastomosada, e tem por função, a síntese de esteroides C19, chamados andrógenos adrenais (Junqueira, L.& Carneiro, J., 2008; Loriaux, DL., 2009, Kierszenbaum, A.L., 2012).
A camada intermediária é chamada de zona fasciculada, representa cerca de 65% do volume do córtex adrenal, suas células são poliédricas, dispostas de maneira linear (Junqueira, L.& Carneiro, J., 2008; Kierszenbaum, A.L., 2012). A região fasciculada, estimulada pelo hormônio ACTH (adrenocorticotrofina), é responsável pela secreção dos glicocorticóides, cortisona e cortisol, ou em alguns animais, corticosterona, que regulam o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios (Kierszenbaum, A.L., 2012; Aires,M. 2012). Seu citoplasma comporta um grande número de gotículas de lipídios contendo colesterol e seus metabólitos, além de apresentar três componentes que caracterizam sua função esteroidogênica: 1) abundantes gotículas de lipídios contendo colesterol, o precursor dos hormônios esteróides; 2) mitocôndrias; e 3) um retículo endoplasmático agranular (ou liso), contendo enzimas envolvidas na síntese de hormônios esteróides (Kierszenbaum, A.L., 2012).
 O precursor para todos os hormônios adrenocorticais é o colesterol, que pode ser sintetizado a partir da acetilcoenzima A; porém, a maior fonte de colesterol para a esteroidogênese é o colesterol transportado pelo plasma pelas lipoproteinas de baixa densidade (LDL), que são captados pelas células adrenocorticais por meio de receptores específicos presentes na membrana. 
	Os glicocorticoides são sintetizados por ação do ACTH na zona fasciculada. Uma vez sintetizado, o cortisol, principal glicocorticoide em humanos, se difunde para fora das células e cai na circulação, onde é transportado em sua maior parte ligado a uma proteína carreadora (globulina ligadora de corticosteróides). Cerca de 10 a 15% do cortisol está ligado a albumina e perto de 5% circula na forma livre, sendo esta a responsável pelas ações fisiológicas deste hormônio. A metabolização de cortisol envolve a sua conversão em cortisona, um metabólito inativo pela enzima 11( – HSD-2. Este é um mecanismo importante a nível local para controlar as ações do cortisol, pois como veremos adiante, este hormônio liga-se não somente ao receptor de glicocorticoides (GR), bem como aos receptores de mineralocorticoides (MR), ambos pertencentes à superfamília de receptores nucleares. Além de GR e MR, esta superfamília inclui os receptores para o hormônio tireoidiano e para os andrógenos, entre outros. A ligação do glicocorticoide ao GR induz mudanças conformacionais no receptor, seguidas de sua hiperfosforilação, o que facilita a translocação de complexo hormônio-receptor para o núcleo. 
Dentro do núcleo, o receptor ativado pelo hormônio pode agir por 2 diferentes mecanismos: 1) interação com os elementos responsivos aos glicocorticoides (GREs) no DNA, estimulando a transcrição gênica (em dímeros); 2) ligação de GR aos elementos responsivos negativos aos glicocorticoides (nGREs), localizados na região promotora de genes específicos, onde causariam inibição da transcrição gênica. 
Atualmente, admite-se a existência de receptores de membrana para glicocorticoides; estes receptores, já identificados em algumas espécies, pertenceriam à classe de receptores acoplados à proteína G e seriam responsáveis pela mediação de respostas rápidas, independente da síntese proteica, incluindo o mecanismo de feedback negativo a nível hipotalâmico e hipofisário, observado em questões de minutos. 
 Os glicocorticoides regulam o metabolismo de carboidratos agindo como contrarreguladores da ação de insulina, protegendo o organismo contra a hipoglicemia. Desta maneira, os glicocorticoides estimulam a neoglicogênese hepática e aumentam a mobilização de substratos neoglicogênicos de tecidos periféricos. A neoglicogênese hepática é estimulada pelos glicocorticoides mediante o aumento da atividade de enzimas chave como o fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6 fosfatase. O aumento de neoglicogênese é decorrente do aumento de substratos para o fígado, como aminoácidos de tecido muscular e glicerol do tecido adiposo. Os glicocorticoides diminuem ainda a utilização periférica de glicose, atuando sobre o receptor de insulina e diminuindo os transportadores de glicose.
 A síntese de glicogênio no fígado é estimulada pelo glicocorticoide como fonte de estoque de glicose que pode rapidamente liberada quando necessário, pela glicogenólise induzida pelo glucagon e epinefrina. Em condições de excesso de glicocorticoides, contudo, ocorre deposição de gordura preferencialmente na região abdominal. Além das ações sobre o metabolismo energético, os glicocorticoides apresentam importante função imunossupressora, sobre o sistema cardiovascular (efeito hipertensor em longo prazo) e sobre os ossos (causando osteopenia ou osteoporose). O quadro clínico decorrendo de excesso de glicocorticoides (causado pela ingestão excessiva ou problemas endógenos, como tumores hipofisários produtores de ACTH ou tumores adrenais produtores de cortisol) é conhecido como síndrome de Cushing e tem como principais manifestações clinicas a presença de face em forma de lua, obesidade visceral, fraqueza muscular, osteoporose, estrias largas violáceas, equimoses e perda da ritmicidade do eixo. Em indivíduos normais, o pico de secreção do cortisol ocorre no início da manhã, imediatamente antes do período de atividade. Em animais de habito noturno como os roedores, esse pico ocorre por volta das 17 às 18 horas, imediatamente antes do período escuro.
	Os glicocorticoides suprarrenais são muitas vezes chamados de hormônios do estresse, devido ao seu papel como mediadores de estresse em longo prazo. Por outro lado, as catecolaminas, notadamente a adrenalina, secretadas pela medula adrenal, são responsáveis pelas respostas metabólicas rápidas necessárias às chamadas reações de luta ou fuga. Nesse sentido, sabe-se que a manutenção de constância do meio interno (ou homeostase) é crítica para a sobrevivência dos organismos. Dessa maneira, há necessidade de adaptações contínuas a estímulos internos e externos (estressores) que envolvem alterações comportamentais, viscerais e endócrinas para garantir a preservação da homeostase. O principal mecanismo endócrino que participa destes ajustes envolve o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que é ativado nestas circunstâncias, onde uma grande liberação de CRH corre em função da ativação de vias de adrenérgicas. Segue-se um rápido aumento na secreção de ACTH, com subsequente elevação de níveis circulantes de glicocorticoides, os quais desempenham importante papel na mobilização de substratos energéticos e na modulação das respostas cognitivas, imunitárias e cardiovasculares, o que é critico para o sucesso da resposta ao estresse.
Referências bibliográficas:
- Aires, MM. Fisiologia, 3ª ed. RJ: Guanabara Koogan, 2008.

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