Farmacologia Anemia Medicina 2-2014

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10/03/2016 
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Departamento de Farmacologia e 
Psicobiologia • Hematopoiese → produção de células-tronco 
indiferenciadas que dão origem aos eritrócitos, 
plaquetas e glóbulos brancos. 
 
• A hematopoiese exige um 
suprimento constante de: 
 
 Ferro 
 Vitamina B12, 
 Ácido fólico 
 Fatores de crescimento 
hematopoético (ex. 
eritropoetina) 
 
 
BASE FISIOLÓGICA 
• Eritropoiese: é o processo de formação dos 
eritrócitos. 
 
• Série eritróide: a produção de elementos 
precursores desta série (proeritroblastos) se dá 
através do estímulo da eritropoetina, produzida 
principalmente (90%) no rim quando ocorre 
baixa na tensão de O2. 
 
• As células mais imaturas apresentam alta 
síntese de hemoglobina, enquanto as mais 
maduras vão adquirindo ferro e, por fim, 
perdem os núcleos e originam as hemácias. 
 
• As hemácias sobrevivem cerca de 120 dias na 
circulação, sendo retiradas da circulação pelos 
macrófagos do sistema reticuloendotelial. 
BASE FISIOLÓGICA 
•Composta por uma porção protéica 
(globina) e o heme. 
 
•A globina tem 4 cadeias protéicas (2α e 2β) 
e 4 hemes por molécula de hemoglobina. 
 
•Heme: anel tetrapirrólico (porfirina). No 
centro do anel se aloja um átomo de Fe++. 
 
•No catabolismo normal da hemoglobina, o 
ferro e a hemoglobina são reaproveitados e 
a porfirina é descartada. 
HEMOGLOBINA 
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• Diminuição do número de eritrócitos por mm3 
(hematócrito em homens < 41% e em mulheres 
< 36%) 
 ou 
 
• Diminuição da concentração de hemoglobina 
abaixo das necessidades para a adequada 
oxigenação (hemoglobina em homens < 12 g 
⁄100ml e em mulheres < 11 g ⁄100ml ) 
 
DEFINIÇÃO DE ANEMIA 
1- Deficiência de nutrientes necessários à hematopoiese 
• Ferro, Vitamina B12, Ác. fólico 
 
2- Depressão da medula óssea, causada por: 
• Toxicidade farmacológica 
• Radioterapia 
• Doença da medula óssea (ex. Leucemia) 
• Redução da eritropoietina (IRC, AIDS, artrite reumatóide) 
 
3- Destruição excessiva de eritrócitos – Anemia hemolítica 
 
4- Defeitos genéticos 
 
 
CAUSAS DA ANEMIA 
• Aplástica (aplasia de medula) 
• Perniciosa 
• Hemolítica 
• Sideroblástica 
• Falciforme 
• Talassemia 
• Ferropriva 
• Megaloblástica 
TIPOS DE ANEMIA 
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A correção terapêutica de uma deficiência 
específica depende do diagnóstico diferencial 
da anemia. 
 
DIAGNÓSTICO 
I- Hemograma completo 
Eritrócitos 
Hemoglobina 
Hematócrito 
Vol. corpuscular médio (VCM): microcítica, macrocítica, normocítica 
Conc. de Hb corpuscular média (CHCM): hipocrômica, hipercrômica 
Indice de anisocitose (RDW) 
Série Branca (Leucograma/ Plaquetas) 
 
II- Esfregaço de sangue (Morfologia celular) 
Teor de hemoglobina 
Anisocitose (variação no tamanho das céls.) 
Pecilocitose (variação na forma das céls.) 
 
III- Estudos do suprimento de ferro 
Ferro sérico, Ferritina, Transferrina, TIBC (Capacidade total de ligação ao ferro) 
 
IV- Exame de medula óssea 
Aspirado de M.O., Biópsia de M.O. 
 
V- Outros 
Ácido Fólico, Vitamina B12, Contagem de reticulócitos 
DIAGNÓSTICO (AVALIAÇÃO LABORATORIAL) 
DEFINIÇÃO DE ANEMIA 
Valores normais para eritrócitos, hemoglobina, hematócrito 
Tipo de indivíduo 
Eritrócitos 
(x106/mm³) 
Hemoglobina 
(g/100mL) 
Hematócrito (%) 
Mulheres 4,0 - 5,6 12 - 16,5 35 - 47 
Homens 4,5 - 6,5 13,5 - 18 40 - 54 
Recém nascidos (a 
termo) 
4 - 5,6 13,5 - 19,6 44 - 62 
Crianças (3 meses) 4,5 - 4,7 9,5 - 12,5 32 - 44 
Crianças (1 ano) 4,0 - 4,7 11,0 - 13 36 - 44 
Crianças (10 a 12 
anos) 
4,5 - 4,7 11,5 - 14,8 37 - 44 
Mulheres 
(gestantes) 
3,9 - 5,6 11,5 - 16,0 34 - 47 
<41% 
<36% 
<12 
<11 
DEFINIÇÃO DE ANEMIA 
Idade VCM (μ³) HCM (pg) CHCM (%) 
Mulheres 81 - 101 27 - 34 31,5 - 36 
Homens 82 - 101 27 - 34 31,5 - 36 
Crianças (3 meses) 83 - 110 24 - 34 27 - 34 
Crianças (1 ano) 77 - 101 23 - 31 28 - 33 
Crianças (10 a 12 
anos) 
77 - 95 24 - 30 30 - 33 
Valores normais para volume corpuscular médio (VCM), hemoglobina corpuscular média (HCM) 
e concentração da hemoglobina corpuscular (CHCM). 
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Classificação morfológica 
 
• Anemia microcítica hipocrômica: eritrócitos pequenos 
com pouca hemoglobina; 
 
• Anemia macrocítica: eritrócitos grandes, n. reduzido; 
 
• Anemia normocítica normocrômica: eritrócitos de 
tamanho normal, com conteúdo de Hb normal, mas em 
menor número. 
DIAGNÓSTICO 
Hemácias normais 
Microcitose 
Reticulócitos 
Macrocitose 
• Aplástica (aplasia de medula) 
• Perniciosa 
• Hemolítica 
• Sideroblástica 
• Falciforme 
• Talassemia 
• Ferropriva 
• Megaloblástica 
TIPOS DE ANEMIA 
• Ausência de ferro em quantidades adequadas → 
formação de pequenos eritrócitos com 
hemoglobina insuficiente → anemia microcítica 
hipocrômica (anemia ferropriva). 
 
ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO 
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ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO 
• Uma das principais funções do ferro é o transporte e 
armazenamento do oxigênio. 
 
• O ferro inorgânico livre é extremamente tóxico. 
 
• De forma diferente de outros metais, o ferro é bem 
conservado no organismo para a sua reutilização. 
 
• A homeostasia do ferro é mantida pela absorção intestinal e 
armazenamento em resposta às necessidades do 
organismo. 
 
• O excesso de ferro é eliminado pela descamação da pele, do 
TGI ou por perda sanguínea. 
 
HOMEOSTASIA DO FERRO 
A homeostasia do ferro é mantida pela absorção intestinal e armazenamento 
em resposta às necessidades do organismo. 
NECESSIDADES DE FERRO 
•São determinadas pelas perdas fisiológicas obrigatórias e pelas 
necessidades impostas pelo crescimento. 
Indivíduo Necessidade de ferro 
(mcg/Kg) 
Lactente 67 
Criança 22 
Adolescente M 21 
Adolescente F 20 
Adulto M 13 
Adulto F 21 
gravidez 80 
Fonte dietética: carne  É o ferro do heme na Hb e mioglobina (Ferro hêmico)  
é absorvido de modo mais eficiente , sem necessidade de dissociação em ferro elementar. 
Obs.: O ferro não hêmico (presente em cereais e vegetais) deve ser reduzido a ferro ferroso. 
ABSORÇÃO DO FERRO 
*apoferritina 
* 
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• Fatores que Influenciam na Absorção de Ferro: 
 
– O tipo de alimento (férrico ou ferroso) 
 
– Combinação com sais (fitatos e fosfatos) 
 
– Presença de ácido ascórbico e acido clorídrico no suco gástrico 
 
– Combinação com outros minerais divalentes 
 
– A absorção de ferro aumenta em resposta à presença de baixas 
reservas de ferro ou de aumento de suas necessidades. 
 
ABSORÇÃO DE FERRO HOMEOSTASIA DO FERRO 
HOMEOSTASIA DO FERRO 
• O aumento da eritropoiese está associado a um aumento do número de 
receptores de transferrina nas células eritróides. 
 
• A depleção das reservas de ferro e a anemia ferropriva estão associadas a 
um aumento da concentração sérica de transferrina. 
 
• Quando os níveis de ferro livre estão baixos, a síntese de apoferritina é 
inibida e o equilíbrio da ligação do ferro é desviado para transferrina. 
 
• Quando os níveis de ferro livre estão elevados, ocorre maior produção de 
apoferritina, evitando os efeitos tóxico do ferro. 
 
 
 
 
INDICAÇÕES PARA O USO DE FERRO 
• Tratamento e prevenção da anemia ferropriva. 
 
• Grupos de risco: lactentes, gestantes, indivíduos com 
gastrectomia ou doença grave do intestino delgado. 
 
• Aumento das necessidades ou perda de ferro - 
Pacientes em hemodiálise e/ou fazendo uso de 
eritropoietina 
 
 
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• Não farmacológico 
– Carnes 
– Vitamina C aumenta aabsorção 
– Chá e café reduzem a absorção 
 
• Farmacológico 
– Reposição de ferro 
TRATAMENTO 
Indicações: 
 
• Via oral: Se a absorção do ferro pelo TGI estiver normal. 
 
• Via parenteral: 
– Mal absorção de ferro (Afecções pós-gastrectomia, 
ressecção do intestino, Doença de Crohn) 
– Intolerância ao ferro por via oral 
– Perda sanguínea extensa e crônica 
– Pacientes em hemodiálise e/ou fazendo uso de 
eritropoietina 
 
 
 
 
TRATAMENTO – Escolha da via de administração 
• Produtos por via oral: 
 
 
TRATAMENTO – Via oral 
• 200 mg de ferro elementar por dia (cerca de 25% é absorvido) 
 
• 2-3 x dia para melhorar a tolerabilidade 
 
• Tomar próximo as refeições 
 
• Manter o tratamento com ferro por 3-6 meses após a 
normalização da hemoglobina (Restabelece as reservas de ferro) 
 
• Interações medicamentosas: Antiácidos, Tetraciclinas, Hormônios 
tireoideanos 
 
• Efeitos adversos: Náuseas, desconforto epigástrico, constipação ou 
diarréia, Fezes escuras 
TRATAMENTO – Via oral 
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• Produtos por via IM ou IV: 
 
– Ferrodextrana (hidróxido férrico + dextrana) – contém 
50mg/ml de Fe elementar 
 
– Reações adversas: cefaléia, tonteira, nausea, rubor, urticária, 
reação anafilática 
 
– Risco de reação de hipersensibilidade grave: necessário uma 
pequena dose de teste. 
 
TRATAMENTO – Via parenteral 
• Outros agentes: 
 
– Complexo ferro-sacarose e o complexo de gliconato sódico de 
ferro (Administração IV) 
 
– Possuem menos tendência do que a ferrodextrana a provocar 
reações de hipersensibilidade. 
 
– Deve-se proceder monitoração periódica dos níveis de 
armazenamento do ferro em pacientes tratados cronicamente 
com ferro parenteral: ferritina sérica e saturação da transferrina. 
 
TRATAMENTO – Via parenteral 
TOXICIDADE AGUDA DO FERRO 
• É observada quase exclusivamente em crianças que 
ingeriram diversos comprimidos de ferro 
acidentalmente. 
 
• Sintomas → Gastroenterite necrosante, vômito, dor 
abdominal, diarréia sanguinolenta, seguido de choque, 
letargia e dispnéia. Pode levar a uma acidose 
metabólica grave, coma e morte. 
 
• Tratamento → Irrigação intestinal completa e 
deferoxamina (potente quelante do ferro). 
 
TOXICIDADE CRÔNICA DO Fe (Hemocromatose) 
• Deposição excessiva de ferro no coração, fígado e 
pâncreas; 
 
• Maior frequência na hemocromatose hereditária e em 
pacientes que recebem muitas transfusões de 
hemácias por longos períodos (Talassemia Major). 
 
• Tratamento: 
- Flebotomias intermitentes (na ausência de anemias) 
- Uso de quelantes de ferro (deferoxamina e deferasirox) 
 
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Anemia megaloblástica 
• Manifestação clínica característica da deficiência da vitamina B12 
ou do ácido fólico. 
 
 
• Ambas as vitaminas são necessárias para a síntese de DNA e 
consequentemente para proliferação celular (hematopoiese). 
 
 
• Deficiência de Vit. B12 ou ác. fólico  hematopoiese 
megaloblástica  diferenciação eritroblástica alterada  
eritropoiese defeituosa. 
 
 
• Achados clínicos: anemia macrocítica, frequentemente 
associada a leucopenia ou trombocitopenia. 
 
• A deficiência de vitamina B12 provoca a síndrome neurológica, 
não observada na deficiência de ácido fólico. 
 
 Ações bioquímicas interdependentes do folato e Vit. B12 
Ações bioquímicas da vitamina B12 
• Reação enzimática que exige a presença de vit. B12: 
conversão da metilmalonil-CoA em succinil-CoA. 
 
 
 
 
 
 
 
• A administração de ácido fólico não irá impedir as 
manifestações neurológicas, apesar de corrigir, em grande 
parte, a anemia causada por deficiência de B12. 
 
Metilmalonil-CoA 
mutase 
 
 
 
• Reação enzimática que exige a presença de vit. B12: 
conversão da metilmalonil-CoA em succinil-CoA. 
 
 
 
 
 
 
 
• A administração de ácido fólico não irá impedir as 
manifestações neurológicas, apesar de corrigir, em grande 
parte, a anemia causada por deficiência de B12. 
 
Metilmalonil-CoA 
mutase 
Manifestações 
neurológicas 
Ações bioquímicas da vitamina B12 
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 Ações bioquímicas interdependentes do folato e Vit. B12 
Manifestações 
neurológicas 
Anemia megaloblástica 
 
 Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia 
megaloblástica é necessário determinar se a causa reside 
na deficiência de vit. B12 ou ac. Fólico. Em geral, isso 
pode ser determinado pela dosagem dos níveis séricos 
das vitaminas. 
 
VITAMINA B12 
• A desoxiadenosilcobalamina e a metilcobalamina constituem as formas 
ativas da vitamina. 
 
• A cianocobalamina e a hidroxocobalamina encontradas em alimentos são 
convertidas nas formas ativas. 
 
• Necessidades diárias: 2g/dia 
 
• A vitamina B12 é avidamente armazenada no fígado (3000-5000 g), 
somente pequenas quantidades são perdidas nas fezes e urina. 
 
• Fonte dietética: carnes, ovos e laticínios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Um adulto médio possui um compartimento de reserva total de vit. B12 de 3.000 a 5.000 mcg. 
FARMACOCINÉTICA DA VITAMINA B12 
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• Ingestão inadequada (rara) 
 
- Vegetarianos estritos. 
 
• Diminuição da absorção: 
 
- Devido a falta de fator intrínseco  Anemia perniciosa, 
Gastrectomias 
 - Perda do mecanismo específico de absorção no íleo distal 
 Ressecções intestinais, Doença de Crohn. 
 
 
CAUSAS DA DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 
• Via oral 
 
Somente nos casos de insuficiência dietética. 
 
• Via parenteral 
 
Quase todos os casos de deficiência são provocados por má 
absorção (Falta de fator intrínseco ou perda do mecanismo de 
específico de absorção no íleo distal). Portanto, são 
necessárias injeções parenterais de vitamina B12 para o 
tratamento. 
TRATAMENTO – Escolha da via de administração 
• Via oral 
- Dose: 2 mg de Vitamina B12 cristalina ao dia 
 
• Via parenteral 
- Fármacos (IM): cianocobalamina ou hidroxocobalamina 
 
- Terapia inicial: 1000 g por via IM, a cada dois ou três dias, até 
normalização do hemograma. 
 
- Dose de manutenção: 1000 g por via IM ao mês pelo resto da 
vida (no caso de anemia perniciosa). 
 
TRATAMENTO – via parenteral ÁCIDO FÓLICO 
• Esta deficiência é mais comum que a por vitamina B12 
 
• Necessidades diárias: 50-100 mcg 
 
• Estoque corporal de 5-20 mg (Os folatos são excretados na urina e 
nas fezes e também são destruídos por catabolismo). 
 
• Fonte dietética: Leveduras, fígado, rins e verduras. 
 
• A deficiência de folato ultrapassa o problema da anemia, visto que 
está associada a malformações congênitas em recém-nascidos. 
 
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MUCOSA 
INTESTINAL PLASMA CÉLULAS 
Poliglutamato de 
N5-metiltetraidrofolato 
Glutamato de 
N5-metiltetraidrofolato 
α-1-glutamil 
transferase 
Glutamato de 
N5-metiltetraidrofolato 
Glutamato de 
N5-metiltetraidrofolato 
Vitamina B12 
Tetraidrofolato 
ÁCIDO FÓLICO 
Ác. Fólico 
ácido pteroil-L-glutâmico 
(porção proximal do jejuno) 
Ác. fólico Ác. fólico 
Diidrofolato 
Folato 
redutase 
Folato 
redutase 
 Ao contrário da deficiência de vit. B12, a deficiência de ác. Fólico é 
frequentemente causada pela ingestão inadequada de folato. 
 
• Ingestão inadequada 
– Alcoolismo 
– Hepatopatias 
 
• Má absorção intestinal 
– Síndrome de má-absorção 
– Drogas que interferem na absorção ou no metabolismo do folato; 
 
• Aumento da demanda 
– Mulheres grávidas 
– Anemia hemolítica 
– Diálise renal (perda de folatos do plasma durante o procedimento)CAUSAS DA DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO 
• Via oral x Via parenteral: Administração parenteral raramente é 
necessária, visto que o ácido fólico é bem absorvido por via oral (mesmo em 
síndromes de má absorção). 
 
 
• Tratamento via oral: 
 
– Dose: 1 mg⁄dia de ácido fólico 
 
– 5-10 mg⁄dia por VO na má absorção intestinal 
 
– Manter o tratamento até correção da causa subjacente 
 
– Em pacientes com má-absorção ou dieta inadequada o tratamento 
pode ser permanente 
 
– Em paciente de alto risco (Gravidez, alcoolismo, díalise renal) deve-se 
considerar o uso de suplementação de ácido fólico. 
TRATAMENTO 
ERITROPOIETINA 
• Foi o primeiro fator de crescimento hematopoiético humano a 
ser descoberto. 
 
• Endogenamente, é produzida pelo rim em resposta à hipóxia. 
 
• Estimula a diferenciação e a proliferação das células eritróides 
ao interagir com receptores específicos existentes nos 
progenitores dos eritrócitos. 
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ERITROPOIETINA 
• Normalmente, existe uma relação inversa entre o hematócrito 
ou hemoglobina e o nível sérico de eritropoietina. 
• Em geral, os pacientes com anemia apresentam níveis de EPO 
na faixa de 100 a 500 UI/l e indivíduo não anêmicos 
apresentam níveis séricos < 20 UI/l 
• Em pacientes com IRC, os rins não produzem eritropoietina, 
que deve ser administrada exógenamente. 
• Os pacientes com níveis de EPO < 100 UI/l tem mais 
probabilidade de responder ao tratamento. 
 
 
 
• Utiliza-se a EPO por via IV ou SC de 50 – 150 UI/ Kg 3x na 
semana. Deve-se também fazer suplementação de ferro e, em 
alguns casos, de ácido fólico. 
• A EPO também tem sido utilizada no tratamento de pacientes 
com insuficiência medular, mieloma múltiplo, HIV. 
• É uma droga proibida pelo comitê olímpico internacional, 
sendo considerada dopping  aumentar a resistência física 
• Efeitos adversos: hipertensão, complicações trombóticas 
 
ERITROPOIETINA 
Caso Clínico 
Paciente JAM, feminino, 60 anos com diagnóstico de Doença de Crohn 
estenosante no intestino delgado há 11 anos. Foi submetida a cirurgia de 
ressecção de parte do jejuno e do íleo. 
 
- Dieta hiperproteica por via oral 
- Hipertensão Arterial 
- Fenômeno de Raynauld 
 
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Após o resultado do exame e diagnóstico de anemia ferropriva 
associada a um diminuição de vitamina B12, paciente deu inicio ao 
tratamento. 
 
- Reposição de Fe (NOTIPURUM) 1x por sem IV por 6 semanas. 
- Reposição de B12 (Hidroxocobalamina) 1x por sem IM por 4 
semanas. 
 
 
 
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