Resumo anti-inflamatórios

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1⃣ Vias Nociceptivas – Mecanismo da Dor 
 
Este esquema mostra como o estímulo doloroso é percebido pelo sistema nervoso. 
 
🔹 Etapas principais 
 
1⃣ Estímulo Nocivo 
 
É o começo do processo. Pode ser um corte, queimadura, inflamação, etc. 
 
Esse estímulo ativa fibras nervosas e nociceptores (terminações nervosas sensíveis a 
estímulos potencialmente lesivos). 
 
 
2⃣ Atividade das fibras nervosas e nociceptores 
 
A ativação provoca liberação de mediadores químicos (BK = bradicinina, 5-HT = serotonina, 
PGs = prostaglandinas, histamina, tromboxano, substância P). 
 
Esses mediadores aumentam a resposta inflamatória e a sensibilidade ao estímulo 
doloroso. 
 
 
3⃣ Anestésicos locais 
 
Atuam bloqueando canais de sódio (ROC e VOC) e impedem a despolarização neuronal, 
bloqueando a condução da dor. 
 
 
4⃣ Despolarização Neuronal 
 
O estímulo causa despolarização (entrada de sódio, saída de potássio), permitindo a 
condução do sinal doloroso até o sistema nervoso central. 
 
 
5⃣ Formação de NO (óxido nítrico) 
 
Óxido nítrico pode aumentar a despolarização, amplificando o sinal da dor. 
 
 
6⃣ Encefalinas, GABA e opioides (ex. morfina) 
 
Esses agentes inibem a despolarização e reduzem a sensação de dor. 
 
 
7⃣ Neuropeptídeos e NGF (fator de crescimento nervoso) 
 
A inflamação provoca liberação de neuropeptídeos e aumento do NGF, que aumentam a 
sensibilidade à dor e perpetuam a inflamação. 
 
 
🔹 Resumo ✅ O estímulo nocivo → ativa fibras → libera mediadores → gera 
despolarização → dor. 
✅ Existem pontos onde analgésicos e anestésicos agem para interromper esse ciclo. 
 
 
 AINE’s – Efeito Antiinflamatório 
 
AINE = Anti-inflamatórios não esteroides (ex.: ibuprofeno, diclofenaco). 
 
🔹 Como funcionam? 
 
Eles bloqueiam enzimas chamadas ciclooxigenases (COX), que são essenciais para formar 
prostaglandinas (PGs) e prostaciclinas (PGI), substâncias envolvidas na dor, febre e 
inflamação. 
 
 Efeito inicial (minutos) 
 
➡ A lesão celular provoca aumento de cálcio intracelular e liberação de ácido araquidônico 
(AA). 
➡ O AA seria convertido por COX-1 em PGI e PGE → causadores da inflamação e dor. 
➡ Os AINEs inibem a COX-1 → impedem a formação dessas prostaglandinas, reduzindo a 
inflamação inicial (10-15% da resposta inflamatória). 
 
 Efeito tardio (>4h) 
 
➡ A lesão leva à produção de citocinas (proteínas sinalizadoras inflamatórias) → ativam a 
transcrição gênica → síntese de COX-2 no macrófago, SNC e endotélio. 
➡ A COX-2 aumenta ainda mais a produção de prostaglandinas. 
➡ AINEs também inibem COX-2 → reduz a formação de PGE e PGI no processo 
inflamatório tardio. 
 
 
Diferença entre COX-1 e COX-2 
 
COX-1: produz PGs de manutenção (protege estômago, mantém fluxo renal). 
 
COX-2: induzida na inflamação (principal alvo dos AINEs modernos). 
 
 
 Resumo geral 
 
Mecanismo O que acontece? O que o fármaco faz? 
 
Dor nociceptiva Estímulo ativa fibras nervosas, liberação de mediadores, 
despolarização Anestésicos bloqueiam canais, opioides reduzem despolarização, 
analgésicos reduzem mediadores 
Inflamação (AINEs) Lesão → liberação AA → COX-1/2 → PGs → inflamação e dor 
AINEs bloqueiam COX-1 (início) e COX-2 (tardio), diminuindo prostaglandinas 
 
 
ANTI-INFLAMATÓRIOS DE 1ª GERAÇÃO – INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX 
 
 Mecanismo de ação 
 
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) de 1ª geração inibem de forma não seletiva as 
enzimas COX-1 e COX-2 (ciclooxigenases). 
➡ COX-1: está presente em muitos tecidos de forma constante (constitutiva) e participa de 
funções protetoras, como: 
 
Produção de muco e bicarbonato no estômago; 
 
Regulação do fluxo sanguíneo renal; 
 
Atividade plaquetária (trombose/hemostasia). 
 
 
➡ COX-2: é induzida em situações de inflamação e lesão tecidual, gerando prostaglandinas 
envolvidas no processo inflamatório e doloroso. 
 
 
 Efeitos terapêuticos dos AINEs (1ª geração) 
 
Anti-inflamatório moderado: Reduz a produção de prostaglandinas inflamatórias (via 
COX-2). 
 
Analgésico moderado: Alivia dor relacionada à inflamação. 
 
Antipirético: Diminui febre, porque atua no hipotálamo reduzindo prostaglandinas PGE2. 
 
Antitrombótico: Inibe agregação plaquetária (via COX-1 → tromboxano A2). 
 
 
⚠ Efeitos adversos dos AINEs (1ª geração) 
 
Irritação gástrica e erosão gástrica: Porque inibem COX-1 e reduzem prostaglandinas 
protetoras no estômago. 
 
Sangramento: Pela inibição do tromboxano A2 (plaquetas não agregam bem). 
 
Lesão renal: Porque prostaglandinas (COX-1) ajudam a manter o fluxo sanguíneo renal. 
 
Eventos cardiovasculares: O desequilíbrio entre prostaciclina (vasodilatadora) e tromboxano 
A2 pode favorecer eventos trombóticos. 
 
Reações anafilactoides: Reações alérgicas ou pseudoalérgicas em alguns indivíduos. 
 
 
 DANO GASTRINTESTINAL ASSOCIADO AO USO DE AINEs 
 
Fisiologia normal da mucosa gástrica 
 
➡ A mucosa gástrica é protegida contra o ácido gástrico e outras agressões por: 
 
Camada de muco: forma uma barreira física. 
 
Bicarbonato: neutraliza o ácido junto ao epitélio (ambiente neutro próximo às células). 
 
Prostaglandinas (COX-1): estimulam a produção de muco, bicarbonato e mantêm o fluxo 
sanguíneo mucoso. 
 
Células epiteliais íntegras: formam uma barreira coesa. 
 
Boa irrigação sanguínea: essencial para reparo e defesa. 
 
 
⚠ Como os AINEs causam dano? 
 
Os AINEs inibem COX-1, o que reduz prostaglandinas protetoras. 
 
Menos prostaglandinas → menor produção de muco e bicarbonato, e menor fluxo 
sanguíneo na mucosa. 
 
Isso torna o epitélio mais vulnerável ao ataque pelo ácido gástrico e pepsina. 
 
Além disso, AINEs podem lesar diretamente as células epiteliais ao serem ionizados no pH 
ácido do estômago. 
 
 
 Fatores agressivos 
 
Ácido gástrico 
 
Pepsina 
 
Aspirina e outros AINEs 
 
H. pylori (quando presente, aumenta ainda mais o risco) 
 
 Resumo ➡ Os AINEs de 1ª geração são eficazes, mas seu uso prolongado ou em altas 
doses está associado a úlceras, sangramentos e danos renais, porque eles não discriminam 
entre COX-1 (protetora) e COX-2 (inflamatória). 
➡ No estômago, isso se traduz em diminuição das defesas naturais da mucosa e maior 
exposição ao ácido gástrico. 
 
anti-inflamatórios de 2ª geração — os inibidores seletivos da COX-2 (coxibes): 
 
 O que são? 
 
São fármacos que bloqueiam especificamente a COX-2, uma enzima induzida em 
processos inflamatórios, poupando a COX-1 que participa da proteção gástrica, função 
renal e agregação plaquetária. 
 
🔹 Efeitos terapêuticos 
 
Anti-inflamatório moderado 
Reduzem inflamação ao inibir a produção de prostaglandinas mediadoras da inflamação 
(via COX-2). 
 
Analgésico moderado 
Diminuem dor associada à inflamação por redução das prostaglandinas que sensibilizam os 
nociceptores. 
 
Antipirético 
Ajudam a controlar febre, já que prostaglandinas também atuam na regulação da 
temperatura no hipotálamo. 
 
❌ Antitrombótico (não ocorre) 
Os COX-2 seletivos não têm efeito protetor contra trombose porque não inibem a COX-1 
das plaquetas, responsável pela produção de tromboxano A2 (que estimula agregação 
plaquetária). 
 
 
🔹 Efeitos adversos 
 
❌ Menor irritação/erosão gástrica e sangramento 
Ao poupar a COX-1, há menor lesão da mucosa gástrica, já que a produção de 
prostaglandinas protetoras do estômago não é bloqueada. 
 
✅ Lesão renal 
Ainda existe risco, porque a COX-2 também está presente no rim em algumas situações e 
sua inibição pode comprometer a função renal (redução de filtração glomerular, retenção 
hídrica). 
 
✅ Eventos cardiovasculares 
Há aumento do risco de trombose, infarto e AVC. Isso ocorre porque ao inibir COX-2 
(responsável pela produção de prostaciclina, que é vasodilatadora e antiagregante) e deixar 
a COX-1 livre (que gera tromboxano A2, pró-agregante), há um desequilíbrio 
pró-trombótico. 
 
✅ Reações anafilactoides 
Como qualquer AINE, pode haver reações de hipersensibilidade. 
 
⚠ Resumo dos principais pontos 
 
✅ COX-2 seletivos: 
 
Menor risco gastrointestinal (menos úlcera e sangramento). 
 
Mesma eficácia anti-inflamatóriae analgésica que os não seletivos. 
 
Maior risco cardiovascular. 
 
Não possuem ação antitrombótica. 
 
Ainda podem causar lesão renal. 
 
 
 COXIBES – O QUE SÃO? 
 
Coxibes são fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) da 2ª geração. 
 
São inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2). 
 
Exemplos: Celecoxibe, Etoricoxibe, Parecoxibe, Rofecoxibe (retirado do mercado na maioria 
dos países por risco cardiovascular elevado). 
 
 
 MECANISMO DE AÇÃO 
 
Inibem COX-2, enzima induzida durante o processo inflamatório → ↓ síntese de 
prostaglandinas inflamatórias. 
 
Preservam COX-1, responsável pela produção de prostaglandinas protetoras da mucosa 
gástrica, função renal e agregação plaquetária. 
 
 
 EFEITOS TERAPÊUTICOS 
 
Anti-inflamatório moderado: Reduz sinais de inflamação. 
 
Analgésico moderado: Alivia dor associada à inflamação. 
 
Antipirético: Diminui febre. 
 
 Não tem efeito antitrombótico: Porque não bloqueia a COX-1 das plaquetas → tromboxano 
A2 (pró-agregante) continua sendo produzido. 
 
 
⚠ EFEITOS ADVERSOS 
 
✅ Menor risco gastrointestinal 
 
Menos irritação gástrica, erosão e sangramento (porque COX-1 está preservada). 
 
 
✅ Lesão renal 
 
Prostaglandinas renais (algumas via COX-2) são importantes na regulação do fluxo renal → 
risco de retenção de sódio, edema, insuficiência renal, principalmente em pacientes 
vulneráveis. 
 
 
✅ Maior risco cardiovascular 
 
Inibe a produção de prostaciclina (PGI2) (vasodilatadora, antiagregante) → mas tromboxano 
A2 continua ativo (via COX-1) → predomínio pró-trombótico → risco aumentado de: 
 
Infarto do miocárdio 
 
AVC 
 
Tromboembolismo 
 
 
 
✅ Reações alérgicas/anafilactoides 
 
Embora menos comuns, podem ocorrer. 
 
 
 CONTRAINDICAÇÕES 
 
Doença cardiovascular prévia (ex: IAM, AVC, insuficiência cardíaca). 
 
Doença renal grave. 
 
Uso combinado com outros AINEs (não oferece vantagem e aumenta risco de eventos 
adversos). 
 
 
 VANTAGENS EM RELAÇÃO AOS AINEs NÃO SELETIVOS 
 
Menor toxicidade gastrointestinal (úlcera, sangramento). 
 
Melhor tolerância gástrica em pacientes de risco (ex: idosos, pacientes em uso de 
anticoagulantes). 
 
 
 DESVANTAGENS 
 
Risco cardiovascular elevado. 
 
Preço geralmente mais alto. 
 
Sem benefício na agregação plaquetária. 
 
 
 EXEMPLOS CLÍNICOS DE USO 
 
Pacientes com artrite ou artrose que precisam de AINE, mas têm risco de úlcera gástrica. 
 
Situações em que o médico pondera o risco/benefício em relação ao perfil cardiovascular do 
paciente. 
 
 
RESUMO 
 
COXIBES = inibem COX-2 → ↓ inflamação e dor 
COX-1 preservada → ↓ toxicidade gástrica 
🚫 Não previnem trombose (não mexem no tromboxano) 
⚠ Risco ↑ de eventos cardiovasculares 
⚠ Lesão renal possível 
 
 
 
 
 
 
🌟 1⃣ Revisão terapêutica – Cortisol (Glicocorticoide endógeno) 
 
📌 Cortisol: o principal glicocorticoide endógeno 
 
É produzido no córtex da glândula adrenal (zona fasciculada). 
 
Essencial à vida: sem cortisol, o corpo não consegue lidar com estresse, manter a pressão 
arterial e a homeostase metabólica. 
 
Sua produção varia ao longo do dia (ritmo circadiano), com pico pela manhã e queda à 
noite. 
 
 
📌 Síntese e secreção reguladas 
 
Reguladas pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA): 
 
O hipotálamo libera CRH (hormônio liberador de corticotropina). 
 
O CRH estimula a hipófise anterior a liberar ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). 
 
O ACTH age na adrenal para estimular a síntese e secreção de cortisol. 
 
 
O cortisol exerce feedback negativo no hipotálamo e na hipófise → inibe CRH e ACTH. 
 
 
Funções principais (descritas nos blocos verdes) 
 
✅ Regulação do metabolismo intermediário 
 
Aumenta a gliconeogênese (fígado → mais glicose no sangue). 
 
Estimula catabolismo proteico (músculo → liberação de aminoácidos). 
 
Estimula lipólise (adipócitos → liberação de ácidos graxos). 
 
 
✅ Resposta ao estresse 
 
O cortisol ajuda o corpo a lidar com situações de estresse físico e emocional (ex: trauma, 
infecção, cirurgia). 
 
 
✅ Alguns aspectos do SNC 
 
Modula o humor, comportamento, sono/vigília e funções cognitivas. 
 
 
✅Imunidade 
 
Tem efeito imunossupressor e anti-inflamatório: reduz inflamação, suprime resposta imune 
exagerada. 
 
 
2⃣ Eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA) 
 
Funcionamento 
 
➡ Estímulos que ativam o eixo HPA: 
 
Estresse (físico ou psicológico) 
 
Ritmo circadiano (relógio biológico) 
 
 
➡ Passos do eixo: 
1⃣ Hipotálamo secreta CRH 
2⃣ CRH estimula a hipófise anterior a produzir ACTH 
3⃣ ACTH age nas adrenais → secreção de cortisol (e catecolaminas em menor grau) 
 
➡ Feedback negativo: o cortisol inibe o CRH e o ACTH → evita excesso de produção. 
 
 
 Ações do cortisol nos tecidos (mostrado no diagrama) 
 
Sistema imune: suprimido → menor resposta inflamatória e imune. 
 
Músculo: perda de aminoácidos (catabolismo proteico) para fornecer substrato para 
gliconeogênese. 
 
Fígado: aumenta desaminação de aminoácidos e gliconeogênese → mais glicose no 
sangue. 
 
Adipócitos: mobiliza ácidos graxos → fornece energia. 
 
Coração: aumenta frequência cardíaca → ajuda a manter pressão durante estresse. 
 
 
Resumo prático 
 
Cortisol = hormônio do estresse + regulação metabólica + imunossupressão. 
Eixo HPA = sistema de comando para manter o cortisol sob controle e adequado às 
necessidades do organismo 
 
 
 Ações metabólicas dos glicocorticoides 
 
Metabolismo da glicose 
 
↓ Captação de glicose pelas células periféricas (principalmente músculo e tecido adiposo). 
Isso ocorre porque os glicocorticoides antagonizam a ação da insulina. 
 
↑ Gliconeogênese: aumento da produção de glicose no fígado a partir de precursores não 
glicídicos, como aminoácidos e glicerol. 
 
Resultado: 
 
Hiperglicemia (aumento da glicose no sangue). 
 
Hiperinsulinemia (o pâncreas secreta mais insulina em resposta à hiperglicemia). 
 
Aumento do armazenamento de glicogênio hepático (o fígado armazena mais glicogênio 
como reserva energética). 
 
 
 Metabolismo lipídico 
 
Ativação da lipase: enzima que promove a lipólise (quebra de gordura). 
 
Redistribuição da gordura corporal: gordura se acumula em regiões características (face — 
face em lua cheia, dorso — giba de búfalo, abdômen) enquanto diminui em outras áreas 
(membros). 
 
 
Metabolismo proteico 
 
Redução da síntese proteica (menos construção de proteínas). 
 
Aumento da degradação proteica (catabolismo proteico). 
 
Resultado: 
 
Atrofia muscular: devido à perda de massa proteica nos músculos. 
 
 
 Ações nos elementos do sangue 
 
Diminuição no plasma de: 
 
Eosinófilos 
 
Basófilos 
 
Monócitos 
 
Linfócitos 
 Isso está relacionado ao efeito imunossupressor dos glicocorticoides. 
 
 
Aumento no plasma de: 
 
Hemoglobina 
 
Hemácias 
 
Plaquetas 
Isso ocorre porque os glicocorticoides aumentam a liberação de células da medula óssea 
para a circulação. 
 
 
 Ação anti-inflamatória 
 
Os glicocorticoides atuam bloqueando pontos chave da cascata inflamatória: 
 
 Inibição da fosfolipase A2 
 
Glicocorticoides estimulam a produção de lipocortina, que inibe a fosfolipase A2. 
 
Fosfolipase A2 é responsável por liberar ácido araquidônico da membrana celular. 
 
Sem ácido araquidônico → ↓ produção de leucotrienos, prostaglandinas e tromboxanos 
(mediadores inflamatórios). 
 
 
 Inibição da ciclo-oxigenase (COX) 
 
Os glicocorticoides também reduzem a expressão da COX-2. 
 
Isso leva a: 
 
↓ prostaglandinas 
 
↓ tromboxanos 
Ambos têm papel na inflamação, dor e febre. 
 
 
 Efeito nas células inflamatórias 
 
Redução da ativação de neutrófilos e macrófagos 
 
↓ transcrição de genes de fatores de adesão e citocinas (menos recrutamento de células 
inflamatórias). 
 
 
Redução da ativação de células T helper 
 
↓ IL-2 e seu receptor → menor resposta imune adaptativa. 
 
 
Redução da função de fibroblastos 
 
↓ produção de colágeno e glicosaminoglicanos → prejudica cicatrização. 
 
 
Redução da atividade dos osteoblastos 
 
Pode causar osteoporose com uso prolongado. 
 
 
 Resumo geral das ações dos glicocorticoides 
 
Sistema AçãoMetabólico Hiperglicemia, lipólise com redistribuição de gordura, catabolismo proteico 
Hematológico Imunossupressão (↓ eosinófilos, basófilos, linfócitos); ↑ hemácias e plaquetas 
Anti-inflamatório Inibe fosfolipase A2 e COX-2, ↓ prostaglandinas, tromboxanos e 
leucotrienos 
Tecidos Atrofia muscular, osteoporose, má cicatrização 
 
 
Importante clinicamente 
 
Os glicocorticoides são amplamente usados no tratamento de doenças inflamatórias, 
autoimunes e alérgicas. 
 
O uso prolongado pode causar efeitos adversos como diabetes, hipertensão, osteoporose, 
atrofia muscular e redistribuição anormal de gordura