IMUNOPATOLOGIA IMUNOPROXILAXIA

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Imunoprofilaxia – 05/11/2015
Breve histórico 
- Edward Jenner reparou que ordenhadoras de vacas apresentavam feridas mais brandas do que aqueles que apresentavam varíola humana. Ele pegou material da pústula e aplicou em um menino. Observou que o menino não desenvolveu varíola. Esse foi o início do método de vacinação.
	- Experimento de Louis Pasteur: ele inoculou uma cultura velha de P. multocida (causa peste aviária) em uma ave normal. Umas aves morreram e outras sobreviveram. Ele pegou esses aves que sobreviveram e outras aves novas e as inoculou com cultura fresca de P. multocida. As aves que já haviam sido inoculadas pela cultura velha e depois pela cultura fresca, sobreviveram e outras morreram. Já as aves que foram inoculadas pela primeira vez pela cultura fresca, todas morreram. Conclusão: Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bactéria, a ponto de torná-la não letal.
- Em 1909, Albert Calmette e Camille Guerin, desenvolveram um bacilo de virulência atenuada, proveniente de sucessivas culturas em bile de boi, com capacidade imunizante contra a tuberculose (BCG).
- Em 1949, Jonas Salk desenvolveu uma vacina a partir de vírus inativados (mortos), aplicada por via intramuscular.
- Em 1954, Albert Sabin desenvolveu a vacina atenuada contra a pólio, a primeira a ser aplicada por via oral. 
Imunidade passiva X imunidade ativa
Passiva - pode ser natural ou artificial. Natural: recebe os anticorpos de outro organismo, como a criança recém nascida que recebe anticorpos (IgA, IgG e IgM) do leite materno. Artificial- recebe anticorpos prontos, como: soro antiofídico.
Essa imunização é imediata, porém temporária e não gera memória imunológica. É utilizada quando não há tempo para montar uma resposta, como quando é picado por cobra.
Soroterapia: Utilização de anticorpos de doadores imunes para neutralização de venenos de animais peçonhentos ou toxinas bacteriana. Pode ser homólogo (soro proveniente de imunização de humano) ou heterólogo (anticorpos obtidos a partir da imunização de outros animais, como: cavalo, coelho e cabra.
Exemplos de soroterapias de acordo com as doenças:
Eritroblastose fetal: mãe é Rh- e a criança é Rh+. Na primeira gestação, a criança passa sangue pra mãe e a mãe cria anticorpos contra isso. Na segunda gestação, se a criança for Rh+ novamente, o anticorpos maternos vão reconhecer e destruir as hemácias do bebê. Aas mães tomam uma injeção de anticorpos anti-Rh após o nascimento do primeiro filho para destruir os Rhs.
Ativa - pode ser natural ou artificial. Natural: o organismo é exposto a algum antígeno, vai gerar doença e isso vai montar uma resposta imune contra aquele microrganismo. Artificial: recebe um microrganismo inativado ou morto e monta uma resposta contra o antígeno que recebeu (vacina).
	Há uma primeira exposição ao microrganismo e o corpo vai montar uma resposta contra ele. Quando há uma segunda exposição, o sistema imune já possui memória e consegue produzir grande quantidade de IgG. Depois que o microrganismo foi eliminado, as células começam a morrer por apoptose e diminui a quantidade de anticorpos circulando. Se ocorrer uma terceira exposição, a produção de anticorpos será ainda maior.
Princípios imunológicos
Resposta humoral é conferida por anticorpos, prevenindo infecção primária ou neutralizando o agente infeccioso. 
Neutralização por anticorpos: uma toxina é reconhecida pela célula, internalizada e, depois, liberada do fagossomo. Vai gerar toxicidade na célula. O anticorpo vai se ligar a toxina, impedindo que ela se ligue ao receptor da célula e cause danos a ela. O mesmo acontece com vírus.
Ativação do sistema complemento: anticorpos se ligaram a determinado antígeno na parede da bactéria. Então ocorrerá a ativação do sistema complemento: C1q vai se ligar na imunoglobulina, vem C1r, ativa C1s e inicia a cascata do sistema complemento. No final do sistema de complemento, a célula será lisada.
Colabora com células efetoras para destruir o patógeno: anticorpos vão opsonizar o patógeno, facilitando o reconhecimento pelo macrófago. Podem se ligam no antígeno e as células NK vão reconhecer e agir na célula que morrerá por apoptose.
Vacinação (ouvi um aleluia?)
Tipos: atenuada, inativada (morta), subunidades (toxóides), peptídeos sintéticos, recombinantes e vacinas de DNA.
Vacinação de organismos atenuados: São vacinas produzidas por cultivo de microrganismos de forma a eliminar a sua patogenicidade, mantendo suas características de imunogenicidade.
Por exemplo: tem um vírus patogênico para humanos. Coloca o vírus em contato com uma célula de macaco (exemplo). O vírus vai entrar na célula e, depois de um tempo, os epítopos serão modificados (o vírus entra e começa produzir a proteína a partir da célula, então o vírus vai começar a produzir a partir da célula de macaco e gerar epítopos para serem reconhecidos pelas células de macacos). Quando pega esses vírus e inocula em pessoas, ele não será reconhecido pela célula humana (atenuação) e não será internalizado, mas pode ser usado na vacinação.
Exemplos: vacinas contra sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, febre amarela e BCG.
Vantagem: organismo vivo. A pessoal vai montar um resposta humoral e celular, duradoura. Só precisa de uma dose.
Desvantagem: pode ocorrer reversão da paogenicidade, e, quando a pessoa tomar a vacina, pode ficar doente. Pessoas imunocomprometidas não podem tomar essa vacina porque não conseguem montar resposta contra o vírus.
*Aqui ele começa a falar de doses e indicações de várias vacinas. Não achei necessário colocar aqui. Quem quiser saber, tem no slide (a partir do 21).
Vacina de Organismos Mortos Inativados: são vacinas produzidas a partir de microrganismos mortos, utilizados de forma integral ou parcial (frações da superfície do microrganismo), para induzir a resposta imunológica. 
Exemplo (figura): Fazer mutação no gene de virulência do vírus, isso modifica as proteínas expressas pelo vírus ou tira o gene de virulência, assim, o vírus não causará doença.
A inativação pode ocorrer por formaldeído, radiação, altas temperaturas ou mudança de pH.
Exemplos: vacinas contra a poliomielite inativada (tipo Salk), influenza, coqueluche e raiva.
Vantagens: não possui risco de reversão da patogenicidade, nem risco de transmissão da doença.
Desvantagens: organismo não está vivo, então não a pessoa monta resposta duradoura. É necessário reforços da vacina. Não há resposta por CD8.
*Fala de novo de várias vacinas a partir do slide 31
Diferenças entre vacinas atenuadas e inativadas:
Vacinas Conjugadas: São vacinas que utilizam moléculas isoladas de microrganismos (polissacarídeos) e conjugadas, por meio de ligação química, com proteínas (toxóides, tetânico ou diftérico), de forma a potencializar a resposta imune.
	Toxóide (bolinha vermelha na figura) ligado a um polissacarídeo. O anticorpo reconhece o polissacarídeo, vai internalizar e apresentar. O corpo monta uma resposta contra o polissacarídeo (anticorpos vão reconhecer). Ou seja, utiliza o conjugado para aumentar a eficácia da vacina.
 
Exemplos: vacinas contra Haemophilus influenzae tipo b conjugada (Hib) e a vacina contra Neisseria meningitidis tipo C conjugada.
Vantagem: não oferece riscos de causar infecções.
Desvantagens: Risco dos peptídeos não serem selecionados pela célula apresentadora de antígenos, a partir disso, o corpo monta uma resposta inadequada.
Vacinas Recombinantes: São vacinas produzidas a partir de microrganismos geneticamente modificados. 
Utilizam um gene derivado de um microrganismo que codifica uma proteína protetora. O DNA é derivado diretamente do genoma do microrganismo ou pela transcrição do RNA mensageiro. As proteínas podem ser produzidas pela inserção do DNA numa variedade de vetores de expressão, tais como Escherichia coli, baculuovírus, poxivírus ou certas linhagens de células, como as de ovário de hamster chinês.
Exemplo: vacina contra hepatite B
Vantagem: manutenção da produçãodo peptídeo
Desvantagem: metodologia de purificação e inoculação dos antígenos nos vetores
Vacina de vetores recombinantes: Genes que codificam antígenos de patógenos virulentos podem ser introduzidos dentro de vírus ou bactérias atenuadas. O organismo serve como um vetor. 
Ex: um plasmídeo contém um gene de um antígeno que você quer. Pega uma bactéria ou um vírus e coloca em contato com o plasmídeo. O plasmídeo será incorporado e o microrganismo passará a produzir o antígeno de interesse.
Vacinas DNA: em fase de pesquisa
Vantagens: imunidade forte e duradoura. Respostas humoral e celular.
Desvantagens: pode ocorrer uma integralização aleatória do plasmídeo no cromossomo 
Tem um gene clone pra hemaglutinina em plasmídeo. Pega esse plasmídeo com gene clonado e inocula no camundongo. Pega o camundongo e infecta com influenza. Quando fizer a medição do título viral, mostra que os camundongos que não foram injetados com o clone, apresentam alto título, enquanto que os camundongos injetados com DNA não apresentam título viral.
*tem um esquema no slide 45 de vacinas de DNA, mas ele fala que não vai explicar e que serve para vermos como acontece a incorporação.
Vacinas combinadas: Resultam da combinação de vacinas na agregação de dois ou mais microrganismos atenuados, microrganismos inativados ou antígenos purificados. Previnem várias doenças de uma vez só.
Exemplos: 
- vacina tríplice bacteriana – DTP (difteria, coqueluche e tétano) 
- vacina tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola) 
- vacina tetravalente DTP + Hib (difteria, coqueluche, tétano e Haemophilus influenzae tipo b).
Vias de administração: oral, intra muscular, intra dérmica, subcutânea e nasal.
A vacina, para ser ideal, precisa gerar resposta forte e duradoura, ser protetora tanto para o indivíduo vacinado quanto para o feto, ser livre de efeito adverso, ser estável e de baixo custo.
Propriedades de uma vacina efetiva: 
- as células apresentadoras de antígenos devem processar o antígeno de forma eficiente
- as células T e B devem ser estimuladas e gerar respostas
- as células T auxiliares e efetoras devem ser geradas por vários epítopos (ter vários epítopos que o corpo seja capaz de reconhecer na vacina)
- vacinas para microrganismos que se desenvolvem no citoplasma das células devem estimular uma boa resposta de células T CD8
- os antígenos da vacina devem persistir nos tecidos linfoides para que as células gerem anticorpos, assim a vacina terá resposta duradoura e vai gerar memória.
Adjuvantes: são substâncias que estimulam resposta imune inata. Exs: sais de alumínio, adjuvantes de Freund, microesferas, LPS e sequências CpG. 
Os sais de alumínio são os únicos aprovados para uso em humano. Eles promovem liberação de citocinas IL-1, estimulam a resposta imune humoral e formam granulomas ricos em macrófagos.
Adjuvantes de Freund são antígenos em solução aquosa que são liberados lentamente da emulsão. Óleo mineral estimula resposta inflamatória local. Nesse adjuvante tem micobacterium inativado. Existe dois tipos desse adjuvante: o completo (que possui o micobacterium) e o incompleto (não possui micobacterium).
Microesferas são, geralmente, de ácido lático ou ácido glicólico. Tem tamanho de até 10 mM. Protegem os antígenos. Como elas funcionam: tem partículas de vários tamanhos, quanto maior o tamanho, mais duradouro será, pois as microesferas vão liberando aos poucos o antígeno que estava ali. Então as menores estimulam a resposta imune mais rápido, mas as maiores podem proporcionar uma resposta duradoura. 
LPS estimula receptores TOL 4 que vão ativar macrófagos e haverá produção de IFN.
Sequências CpG são sequências de dinucleotídeos (pares CG) não metilados presentes no DNA bacteriano e vão estimular resposta imune da seguinte maneira: coloca DNA que será fagocitado e vai começar a sintetizar proteínas. Essa proteína será fragmentada no proteossoma e vai expressar epítopos da proteína que você queria.
ISCOM – complexos imune estimulatórios. Micela de lipídeos que se fundem com a membrana das células apresentadoras de antígenos e libera os antígenos lá dentro que serão processados e apresentados, gerando uma resposta imune.
Reações da Vacina
Pode ter erros na fabricação ou administração da vacina. Quando há erros na fabricação, elas podem ficar contaminadas com bactérias ou vírus, podem ter toxicidade para a pessoa que será vacinada ou ode ter uma virulência por casa de resíduo do microrganismo. Tudo isso pode gerar uma imunossupressão ou doença clínica.
A vacina pode não ter erros, mas pode ter toxicidade que causa diversas reações nos vacinados, como: febre, mal estar, inflamação ou dor.
A pessoa pode ter uma resposta inapropriada, uma hipersensibilidade. Tem do tipo I, III e IV. Hipersensibilidade do tipo I é local ou anafilaxia (tem produção de IgE). Tipo III, produção de IgM e IgG. Tipo IV, forma granulomas.
*Ele mostra os esquemas vacinais. Slides 64 e 65.
FIM.