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13/03/2014 1 HEMATOLOGIA CLÍNICA Hemopoiese Hemopoiese • Hematopoiese é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue – eritrócitos, leucócitos e plaquetas. • Estes elementos são gerados a partir de um precursor celular comum e indiferenciado chamado célula-tronco hematopoiética pluripotente ou unidade formadora de colônia ou stem-cell. • Estas células, no adulto, encontram-se na medula óssea. • São responsáveis por formar todas as células e derivados celulares que circulam no sangue. • Na vida pós-natal em seres humanos, eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas são produzidos apenas na medula óssea. • Os linfócitos são produzidos nos órgãos linfóides secundários, bem como na medula óssea e no timo. Células-Tronco Pluripotentes • A célula-tronco pluripotente está presente na medula óssea e origina os dois tipos progenitores principais – a célula-tronco linfóide e a célula-tronco mielóide ou hematopoiética. – A primeira dá origem aos linfócitos T e B. – A última é o precursor comum de granulócitos e monócitos, eritrócitos e megacariócitos. • Todas as células em diferenciação em uma única colônia são derivadas de somente uma célula-tronco. • Essas células-tronco pluripotentes são designadas unidades formadoras de colônias-esplênicas (CFU-S). • As células-tronco hematopoiéticas podem ser detectadas por métodos imunológicos utilizando anticorpos monoclonais contra o antígeno CD34 (CD34+,CD38-, HLA-DR-). – Essas células representam os primeiros precursores conhecidos. – Perfazem menos de 1% das células da medula óssea. – Possuem a morfologia de blastos. Identificação por anticorpos CD 4 CD 18 CD 125 CD 147 13/03/2014 2 Tamanho Granulosidade Fluorescência CD4 CD8 CD20 Células-Tronco Pluripotentes • Também ocorrem em pequeno número no sangue periférico. – Mostram-se aumentadas com a administração de fatores de crescimento e/ou alguns agentes quimioterápicos. – Permitem a utilização do sangue periférico ou da medula óssea para obtenção de células-tronco utilizadas em transplantes de medula. • A célula-tronco pluripotente origina as células-tronco comprometidas. • Estas proliferam ou se diferenciam e amadurecem. • Isso resulta na manutenção de um sistema hematopoiético consistente. – Este sistema é altamente responsivo às necessidades de alteração para oxigenação, defesa e homeostasia. • O controle da hematopoiese envolve: – Expressões variadas de genes. – Fatores estimuladores. – Mecanismos de retroalimentação. Células Progenitoras Comprometidas • A célula-tronco hematopoiética é uma célula-tronco multipotente que resulta da influência do fator de célula-tronco (SCF) e flt-3 ligante (flt-3L) nas células-tronco pluripotentes. – As células progenitoras comprometidas são os produtos em maturação e diferenciação das células-tronco hematopoiéticas. – Essas células possuem potencial restrito de linhagem e capacidade de renovação reduzida. • A célula-tronco hematopoiética também é conhecida como unidade formadora de colônia de granulócitos, eritrócitos, macrófagos, megacariócitos (CFU-GEMM). – Expressa os marcadores de linhagem CD34 e CD33. • Sob influência de fatores estimuladores de colônias, a CFU-GEMM desenvolve-se em células progenitoras das unidades formadoras de colônias correspondentes aos fatores estimuladores. 13/03/2014 3 Células Progenitoras Comprometidas • Após a estimulação por fatores de crescimento adequados, as CFU- GEMM diferenciam-se nas seguintes unidades: – Unidade formadora de blastos de eritrócitos (BFU-E), que se diferencia em unidade formadora de colônia de eritrócitos (CFU- E). – Unidade formadora de colônia de megacariócitos (CFU-Meg). – Unidade formadora de colônia de granulócitos-monócitos (CFU- GM), que se diferencia em unidade formadora de colônia de granulócitos (CFU-G) e unidade formadora de colônia de monócitos (CFU-M). – Unidade formadora de colônia de eosinófilos (CFU-Eo). – Unidade formadora de colônia de basófilos (CFU-Baso). – Unidade formadora de colônia de mastócitos (CFU-Mast). • A célula-tronco hematopoiética também dá origem a osteoclastos, que são constituintes dos sistema monocítico-fagocitário. Células Progenitoras Comprometidas 13/03/2014 4 Células Progenitoras Comprometidas • O comprometimento de uma célula-tronco pluripotente ao longo de uma via crescentemente específica é a primeira exigência para a hematopoiese diferenciada. • Esse comprometimento é, pelo menos inicialmente, um evento estocástico ou aleatório. • Uma proporção das células-tronco expressa porções limitadas de seu repertório genético, sofrendo a seguir seleção positiva ou negativa. • A diferenciação de células-tronco embrionárias (ESC) em células- tronco pluripotentes e multipotentes envolve a interação com as células do estroma bem como transcrição e fatores de crescimento. • Os fatores de transcrição regulam múltiplos aspectos de diferenciação hematopoiética desde o comprometimento da linhagem até a maturação terminal. Células Progenitoras Comprometidas • A diferenciação é um processo de regulação gênica ordenada que resulta em um complemento único de genes específicos em cada tipo celular. • A presença de fatores de crescimento estimula a diferenciação juntamente com outras linhagens de células sanguíneas. • A primeira célula da medula óssea progenitora expressa o antígeno CD34. • A primeira célula hematopoiética é CD34+, HLA-DR+, CD38-. • O comprometimento da linhagem pode ser reconhecido pela expressão adicional do antígeno CD38 juntamente com outros antígenos: – CD71 para a diferenciação eritróide. – CD33 para a diferenciação mielóide. – CD10 para a diferenciação linfóide B. – CD7/CD5 para a diferenciação linfóide T. • A seleção e a diferenciação com restrição progressivamente limitada de linhagem são influenciadas por: – Efeitos locais no microambiente da medula óssea. – Fatores humorais que envolvem interações com o MHC de classe II. Fatores de Crescimento Hematopoiético • Fatores bioquímicos solúveis ou ligados a membranas que contribuem para o controle da hematopoiese são referidos como fatores de crescimento hematopoiéticos ou interleucinas (IL). • Consistem de glicoproteínas ácidas funcionalmente diversas, mas estruturalmente conservadas. • Regulam a proliferação e a diferenciação das células precursoras hematopoiéticas e facilitam a função das células sanguíneas maduras. • Podem agir próximo do local onde são produzidos ou circular no sangue. • Atuam em concentrações baixas, são produzidos por tipos diferentes de células e, geralmente, afetam mais de uma linhagem. Fatores de Crescimento Hematopoiético • Frequentemente atuam em sinergia com outros fatores de crescimento. • Podem agir sobre células neoplásicas, bem como sobre células normais. • Tendem a potencializar a integridade da membrana e prevenir a apoptose. • Moléculas puras são utilizadas experimentalmente e, atualmente, várias são utilizadas com finalidade terapêutica. • Eritropoietina (EPO): – Estimula a proliferação, o crescimento e a diferenciação dos precursores eritróides. – Resulta em aumento do número de eritrócitos. – Pode exercer efeito secundário nos megacariócitos. – Tem efeito dominante sobre CFU-E, proeritroblastos e eritroblastos basófilos. – Age em sinergia com IL-3 e GM-CSF na estimulação de BFU-E. – É produzida primariamente nos rins na vida adulta e é induzida por hipoxia. – A EPO recombinante é utilizada clinicamente para tratar anemia, particularmente aquela associada com insuficiência renal, quimioterapia ou infiltração da medula óssea pelo câncer. 13/03/2014 5 Fatores de Crescimento Hematopoiético • Fator estimulador de colônias de granulócitos e monócitos (GM-CSF): – Fator de crescimento pan-mielóide,estimulador dos progenitores de eritrócitos, granulócitos, monócitos, megacariócitos e eosinófilos. – Resulta primariamente em aumento de neutrófilos, monócitos e eosinófilos. – Ativa a função fagocítica. – Geralmente, é utilizado clinicamente para combater a neutropenia em pacientes que recebem quimioterapia e naqueles submetidos a transplante de medula óssea. – Pode provocar hiperplasia mielóide na medula óssea. • Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF): – Estimula a produção e a ativação funcional dos granulócitos. – Frequentemente, é utilizado no tratamento da neutropenia. – Pode induzir menor toxicidade do que GM-CSF. Fatores de Crescimento Hematopoiético • Fator estimulador de colônias de monócitos (M-CSF): – Também conhecido como fator 1 estimulador de colônia (CSF-1). – Estimula a produção e a atividade de monócitos/macrófagos. – Induz a produção de IL-1 pelos macrófagos. • Trombopoietina (TPO): – Regula primariamente a produção de plaquetas. – Estimula a produção e a diferenciação das células precursoras de megacariócitos. – É essencial para a maturação plena dos megacariócitos. – Aumenta a produção plaquetária. – É utilizada para acelerar a recuperação das plaquetas sanguíneas após terapias citorredutoras. – É homóloga à EPO e pode atuar nas mesmas células-tronco. – A TPO e a EPO parecem competir por uma célula progenitora comum. Fatores de Crescimento Hematopoiético • Interleucina-1 (IL-1): – É um modulador da inflamação. – Amplamente ativa produzida por monócitos, macrófagos, células dendríticas, linfócitos, fibroblastos, células endoteliais. – Em certo grau, é produzida por, praticamente, todas as células. – É induzida pela inflamação e resulta na produção de outras citocinas pelos leucócitos, células do estroma e células epiteliais: IL-3, IL-6, GM-CSF e G-CSF. • Interleucina-2 (IL-2): – Estimula o crescimento e a ativação dos linfócitos T, dos linfócitos B e das células matadoras naturais (NK). – É produzida pelas células T ativadas. – Tem papel como fator autócrino nas malignidades das células T e no uso experimental como modulador da atividade imune terapêutica antitumoral. Fatores de Crescimento Hematopoiético • Interleucina-3 (IL-3): – É um fator estimulador de colônia multipotencial que possui atividades análogas às do GM-CSF, mas ocorre mais precocemente. – É produzida por células T, células endoteliais, fibroblastos, macrófagos e mastócitos. • Interleucina-4 (IL-4): – Ativa linfócitos B e T, macrófagos e mastócitos. – Induz a inversão de isótipo de imunoglobulina G (IgG) para IgE nas células B. – Induz a expressão de receptores de IL-2 nos linfócitos T. – Induz G-CSF e M-CSF nos monócitos. – Atua em sinergia com IL-11 para estimular o crescimento da célula-tronco. – Produzida por linfócitos T e mastócitos ativados. • Interleucina-5 (IL-5): – Ativa as células T citotóxicas. – Induz a secreção de imunoglobulinas e estimula os eosinófilos. – Produzida por linfócitos T ativados. 13/03/2014 6 Fatores de Crescimento Hematopoiético • Interleucina-6 (IL-6): – Fator de ativação amplo que exerce suas influências indiretamente por meio da sinergia com outros fatores. – Facilita a diferenciação da célula B. – Promove a secreção de imunoglobulinas. – Age como fator de crescimento para os plasmócitos malignos. – Atua juntamente com IL-3 aumentando a replicação dos precursores mielóides, faz sinergia com IL-2 e IL-4, estimula a produção de plaquetas. – Produzida por linfócitos T, macrófagos e fibroblastos. • Interleucina-7 (IL-7): – Estimula a produção de células linfóides imaturas (pré-B e pré-T). – Potencializa a produção de citocinas pelos macrófagos. – Produzida pelas células do estroma da medula. • Interleucina-8 (IL-8): – É um fator quimiotático para neutrófilos, monócitos e linfócitos T. – É produzida por monócitos, macrófagos, fibroblastos e células T ativadas. Fatores de Crescimento Hematopoiético • Interleucina-9 (IL-9): – É um fator de crescimento de células T e ativador de mastócitos. – Também tem efeitos na estimulação da proliferação eritróide e mielóide. • Interleucina-10 (IL-10): – Citocina reguladora dos linfócitos que atua de maneira complexa, principalmente por inibir a ativação dos macrófagos e a subpopulação Th1 das células T auxiliares. – Inibe a IL-2, a IL-3, o fator de necrose tumoral (TNF), o interferon-g (INF-g) e GM-CSF. – Estimula os timócitos e os mastócitos. – É produzida pelos linfócitos T e pelos macrófagos. • Interleucina-11 (IL-11): – Promove a formação de células B secretoras de imunoglobulinas específicas para o antígeno. – Sinergiza com IL-3 para estimular a produção de megacariócitos e a proliferação de células-tronco pluripotentes. – Atua em sinergia com IL-4 promovendo a proliferação das células-tronco. Fatores de Crescimento Hematopoiético • Interleucina-12 (IL-12): – Fator estimulador de células NK e de linfócitos CD4 e CD8. – Produzido pelos linfócitos B. • Interleucina-13 (IL-13): – Exibe atividade similar à IL-4, incluindo efeitos antiinflamatórios nos macrófagos e regulação das funções da célula B. – Não estimula os linfócitos T. – Produzida pelos linfócitos T ativados. • Interleucina-14 (IL-14): – Conhecida como fator de crescimento das células B de alto peso molecular. – Regula a maturação das células B. – Induz a proliferação das células B. – Inibe a secreção de imunoglobulinas. – Induz a expansão seletiva das populações de células B. – Produzida pelos linfócitos T e por algumas células B malignas. Fatores de Crescimento Hematopoiético • Interleucina-15 (IL-15): – É um fator de crescimento das células T. – Compartilha atividades com a IL-12. – Produzida por uma variedade de tecidos. • Interleucina-16 (IL-16): – Ativa os linfócitos T CD4 por meio do receptor CD4 que induz a motilidade celular e age como fator de competência para o crescimento das células T CD4. – Também é quimiotática para monócitos e esosinófilos. – Produzido pelas células epiteliais, mastócitos, células T CD4 e CD8 e eosinófilos. • Interleucina-17 (IL-17): – Induz a secreção de IL-6, IL-8, G-CSF e outros mediadores inflamatórios. – Juntamente com IL-1, atua nos sinoviócitos para potencializar a reação pró- inflamatória observada nas superfícies articulares dos pacientes com artrite reumatóide. – Produzida pelos linfócitos T CD4. 13/03/2014 7 Fatores de Crescimento Hematopoiético • Interleucina-18 (IL-18): – Induz a produção de IFN-ge potencializa a citotoxicidade da célula NK. – Está relacionada à família da IL-1. – Produzida pelos macrófagos e células de Kupffer ativados. • Ligante Flt-3 (FL): – Estimula as células progenitoras primitivas, frequentemente com KL. – Seu receptor é uma tirosina cinase. – Atua em sinergia com outros fatores de crescimento para estimular linfócitos T e B, células NK e células dendríticas. – Não estimula os mastócitos. • Ligante kit (KL): – É o ligante para o receptor c-kit da tirosina cinase e é referido como fator de célula- tronco ou fator de aço. – Sinergiza com a maioria dos outros fatores de crescimento, incluindo GM-CSF e IL-3 para estimular os progenitores mielóides, eritróides e linfóides. – Estimula o crescimento, a viabilidade e a adesão das células progenitoras primitivas, dos precursores eritróides (BFU-E e CFU-E), mielóides (CFU-GM), megacariocíticos (CFU-Meg) e mastócitos, como também o crescimento de linfócitos B e T, de células NK e dendríticas. Maturação de Precursores Eritrocíticos Maturação de Precursores Eritrocíticos reticulócito Sangue periférico Medula óssea Proeritroblasto Eritroblasto basófilo Eritroblasto policromatófilo Eritroblasto ortocromático eritrócito Expulsão do Núcleo Eritrócitos • FORMA: • VIDA MÉDIA: • PRINCIPAL FUNÇÃO:13/03/2014 8 Eritrócitos • FORMA: disco de formato bicôncavo • VIDA MÉDIA: • PRINCIPAL FUNÇÃO: Eritrócitos • FORMA: disco de formato bicôncavo • VIDA MÉDIA: 100 a 120 dias • PRINCIPAL FUNÇÃO: Eritrócitos • FORMA: disco de formato bicôncavo • VIDA MÉDIA: 100 a 120 dias • PRINCIPAL FUNÇÃO: transporte de gases respiratórios (O2 e CO2) Maturação de Precursores Granulocíticos Maturação de Precursores Granulocíticos Formas em bastão Sangue periférico Medula óssea Mieloblasto Pró-mielócito Mielócito Metamielócito Granulócitos maduros neutrófilo eosinófilo basófilo Fase de Proliferação 13/03/2014 9 Neutrófilo Neutrófilos: Núcleo formado por 2-5 lóbulos ligados entre si por pontes de cromatina. Capaz de realizar fagocitose nos tecidos. Alguns grânulos (azurófilos) são lisossomos e contém mieloperoxidase. MATURAÇÃO EOSINÓFILOS • Núcleo bilobulado. Granulações ovóides que se coram pela eosina. Presença em parasitoses e alergias. • Grânulos específicos: contêm histaminase, colagenase e EPO (peroxidase de eosinófilos): efeito citotóxico em protozoários e helmintos. • Grânulos azurófilos: são lisossomos. BASÓFILOS • Núcleo: geralmente em forma da letra S. Grande quantidade de grânulos. • Grânulos específicos: contêm histamina, heparina, leucotrienos (constrição prolongada de músculo liso). • Grânulos azurófilos: são lisossomos. 13/03/2014 10 Maturação dos Precursores Monócitos Maturação dos Precursores Monócitos Monócito Sangue periférico Medula óssea Monoblasto Pró-monócito Stem Cell Cel Indiferenciada Mielóide MONÓCITOS • Núcleo em forma de rim. Precursor de macrófago. LINFÓCITOS • Núcleo esférico. Escasso citoplasma. Linfócitos B (diferenciação em plasmócitos anticorpos). Linfócitos T (destruição de células infectadas por vírus. Sinalização) PLAQUETAS • Não são células. São pequenos fragmentos celulares, formados a partir de uma célula gigante, denominada megacariócito, residente na medula óssea. • Entre 250.000 e 400.000 por mm3 de sangue. • Função: promove coagulação do sangue e auxilia na reparação da parede de vasos sanguíneos, evitando perda de sangue. • Coagulação: mecanismo protetor necessário ao estado líquido do sangue, que estanca seu fluxo em caso de lesão na árvore vascular. 13/03/2014 11 Stem cell linfóide Progenitor T Progenitor B CD4 CD8 CD4 CD8 Célula T Helper Célula B Pré-B precoce Pré-B Célula T Citotóxica Stem cell Linfocitopoese
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