Farmacodinâmica - Alvos

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PRINCÍPIOS DE FARMACODINÂMICA
INTRODUÇÃO
· A ação deve ser explicada em termos de interações químicas convencionais
· Mesmo as doses muito baixas devem ser capazes de produzir efeito ainda que envolvam um numero muito grande de moléculas
· Moléculas precisam exercer alguma influencia sobre um ou mais constituintes das células para produzir resposta farmacológica (receptores + fármacos)
· A farmacodinâmica se centra nos efeitos de resposta
· Isto é, mecanismos de ação, locais de ação dos fármacos, relação entre concentração x efeito, efeitos, variação das respostas às drogas
alvos de ação de fármacos
· Seria como se todos os alunos de medicina saíssem pra procurar uma padaria e algum aluno(uma molécula), encontra a padaria, ou seja, ao acaso.
· Nem todos os fármacos tem alvos específicos, a maioria deles são reações.
· Sítios bem definidos em que fármacos estruturalmente específicos agem
· Em sua maioria proteínas
· Principais tipos de alvos primários: 
· Enzimas
· Transportadores
· Canais iônicos
· Receptores fisiológicos (ligantes endógenos)
enzimas
· Atividade intra ou extracelular (circulares, que se limitam a um certo tecido)
· Catalisam reações químicas 
· Ativação e inativação de substancias(mudam ou limitam o curso de uma doença)
· Geralmente trata-se de buscar a inativação de uma enzima, uma vez que elas tem a capacidade de ativar ou inativar parte de uma cascata de reação(ativar formar uma substancia que de continuidade, inativarparar a cascata pela não conversão/produção de uma substancia fundamental para a continuidade da cascata)
· RENINA E ECA 
· Quando há uma alteração da oxigenação, há a liberação de renina pelos rins, a renina transforma o angiotensinogênio que é liberado no fígado em Angio I, a angi I é transformado em Angi II por meio da presença da ECA. A angi II leva a alguns efeitos como aumento da constrição nas arteríolas, liberação da aldosterona pelas suprarrenais( aumento da reteção de sais e portanto de água), aumento do efeito SN Autônomo simpático, aumento da sede e da liberação do ADH no hipotálamo, esses efeitos juntos levam a um aumento da pressão sistêmica 
· A inibição dessas enzimas, renina e ECA, levaria a uma contrariação desses efeitos.
· ECA- é um sítio de ação de fármacos, os quais podem ser: 
· Inibidor competitivo, Ex: ECA- captopril- compete com algum substrato da enzima, oque leva a uma redução da conversão do substrato original
· Inibidor irreversível, Ex: COX- ácido acetilsalicílico- se liga a enzima e impede que ela faça a conversão original da enzima
· Falso substrato, Ex: timidilato sintetase- Fluoruracila- age formando um metabólito anômalo
· Pró-farmaco usam enzimas como alvos para bioconversão em sua forma ativa- utilizam das enzimas apenas para serem ativados, não é um alvo de ação que leva realmente ao efeito final
· Ex: ação do inibidor competitivo captopril, o captopril compete com a ang I ,levando a uma menor formação de ang II, essa diminuição do angII leva a um efeito que bloqueia os efeitos hipertensivos.
proteinas carreadoras
· Transportam íons e pequenas moléculas
· Incorporam sítio de reconhecimento que pode ser alvo de fármacos, bloqueando o sistema
· Ex: omeprazol, ele bloqueia a ação da proteína que joga H+ de volta pro estomago, com menos H+ há diminuição do efeito da gastrite, do refluxo gastroesofágico
· No caso da norepinefrina, os antidepressivos(ADTs), os quais inibem recaptação de norepinefrina(adrenalina), oque promove um maior tempo de exposição no espaço sináptico, oque leva a mais tempo de efeito, oque leva aos efeitos contrários no tratamento da depressão.
· A reserpina inibe o transportador vesícular que é oque coloca a adrenalina dentro da vesícula, tirando-a do espaço sináptico.
· Os antidiuréticos funcionam semelhantemente ao omeprazol
canais ionicos
· Tem a função de permitir a passagem de íons através da bicamada lipídica 
· São com poros proteicos com a capacidade de se fechar
· São seletivos para cátions ou ânions
· Alguns podem responder a ligação de receptores, mas aqui estamos falando mais dos canais ligados a alteração por voltagem.
· Ex: anestésicos locais, impendem a abertura dos canais, agem por duas vias, a via hidrofílica, onde o fármaco(bases fracas- na forma não ionizada não tem o h+ ) conseguem atravessar a ML, se ligam ao H+ e migram para o canal iônico impedindo a entrada de sódio ( o fármaco só consegue agir nessa via, no canal que está aberto, pq uma vez dentro da célula precisa acessar por dentro)
· Via hidrofóbica, a forma não ionizada chega a ML e pela própria membrana consegue migrar para os canais (nessa via o fármaco, no caso o anestésico, consegue acessar tanto os canais abertos quanto os fechados)
· Em ambos casos, não há passagem de sódio, oque impede o potencial de ação, então o cérebro não vê o que o corpo sente, o estimulo da dor ainda existe, mas por falta da transmissão do sinal por meio dos canais de sódio por voltagem bloqueado pelos anestésicos locais não há como sentir a dor. 
RECEPTORES
· Sítio de ligação de ligantes endógenos, não estão la para os fármacos, mas estão lá apesar deles.
· Especificidade pelo ligante
· Alguns fármacos conseguem ocupar o lugar do ligante endógeno, enquanto outros se ligam em outras partes do receptor (alostéricos)
· Se o fármaco produzir efeito, será um agonista, caso não, será um antagonista
· Fármaco- substancia química de estrutura definida que, quando aplicada ao sistema fisiológico, afeta seu funcionamento de uma maneira específica
· Receptor- macromolécula ou complexo macromolecular com o qual o fármaco interage para desencadear uma ação celular ou sistêmica, normalmente muito maior que o fármaco, pode sofrer uma alteração conformacional. O fármaco não é estático, a relação entre o fármaco e seu receptor é a mesma analogia entre a entrada de uma vaca numa tenda o fármaco altera o receptor.
tipos de receptores
· Canais iônicos – bloqueio físico
· Receptores ligados a proteína G, ligados a proteica Knase, ligados a proteínas nucleares
· Receptor intracelular precisa ser necessariamente lipossolúvel 
receptores ionotrópicos
· São canais iônicos regulados por ligantes, ou seja, precisam de um ligante para promover a abertura
· Localizam-se na membrana com o receptor posicionado extracelularmente, então há fármacos que vão agir sempre na parte externa da célula
· Regulação do fluxo de íons e potencial elétrico da célula, até pode ter o canal iônico que responde a voltagem, tendo a sua abertura ou fechamento regulado por um canal por ligante, uma vez que este consegue alterar o potencial da célula
· Envolvidos na transmissão sináptica rápida, para transferir de um neurônio para o outro depende de uma ligação química, a qual depende desse tipo de canal. Seria possível com outros tipos de canais, mas não seria tão rápido quanto nos canais ionotrópicos.
· EX: Receptor de acetilcolina nicotínicos 
· 5 subunidades formando um canal 
· Outros ex: GABA alfa
· 5 – HT3
· Possuem um lugar específico de ligação cm o ligante, de forma a alterar a conformação do canal de maneira a promover a abertura do canal, permitindo a entrada de sódio 
· No caso do receptor nicotínico, são as partes alfa que se movem
· Proteínas dos receptores possuem outros locais de ligação alostéricos, quando não ocupa o sítio ortostérico (sítio principal do receptor)
· Benzodiazepínicos e barbitúricos no GABA alfa, são agonistas do gaba, ou seja, permitem melhor a entrada de cloreto, enquanto a picrotoxina ela bloqueia a abertura desse canal do gaba
· A ligação alostérica promove uma conformação do canal ionotrópico, a qual, quando agonista não altera a função do canal – pelo contrario pode deixar mais aconchegante melhorando a afinidade do gaba por seu receptor, todavia quando antagonista, muda a conformação a fim de diminuir a função do canal, no caso do GABA diminuindo a passagem de Cl-, por meio da ligação da picrotoxina.
· O sítio principal é aquele que é estritamente necessário para o funcionamento do receptor e a abertura do canal, os outros sítios alteram o normalque é a ligação do gaba.
· NMDA- receptores de glutamato que só funcionam na presença de glicina e o local da glicina é considerada um local alostérico, o que mostra que cada receptor tem um funcionamento específico.
receptores metabotrópicos
· Acoplados a proteína G
· Transmembranas, os quais possuem domínio de ligação extracelular, domínio de acoplamento a proteína G intracelular
· Ex: Receptores de adrenalina muscarínicos (mAChR), adrenoceptores, receptores de dopamina.
· Receptor se liga ativaçãomudança de conformaçãoaumenta afinidade por trímero da proteína G
· Proteína G: 
· Alto Peso molecular
· Heterotrimérica
· Subunidades alfa, beta e gama, saão atraídas pelo receptor assim que recebem a ligação. 
· Interage com nucleotídeos guanílicos, GDP e GTP
· Residem na membrana 
· Percebem GPCRs ativados
· GPCR ativado promove troca de GDP por GTP
· Separação do trímero em duas unidades alfa- GTP e beta-gama
· Subunidades separadas(ativas) difundem-se pela membrana
· Ativam efetores: canais iônicos ou enzimas
· Inativação: subunidade alfa possui atividade GTPase
· Ligação alfa- GTP- efetor aumenta atividade GTPase de alfa
· Alfa- GTPalfa-GDP
· Alfa- GDP deixa efetor 
· Alfa -GDP retorna a ligação beta-gama 
· 
· Segundo mensageiro: 
· Efetores enzimáticos formam produtos
· Esse produto é chamado de segundo mensageiro 
· Ampc (seg mensageiro) da Adenil ciclase 
· IP3(segundo mensageiro) e DAG da fosfolipase 
· Ligados a quinase
· Domínios de ligação extracelular
· Domínio intracelular 
· - Quinase
· - Ativador
· 
· Nucleares: 
· São receptores intracelulares – são fatores de transcrição ativados por ligantes
· Alguns se localizam no citoplasma, migrando para o núcleo apenas na presença do ligante
Ex: receptor para esteroides
· Receptor ativo liga-se ao DNA e ativa transcriçãosíntese de mRNA síntese de novas proteínas. 
· Agonista 
· -ativam os receptores
· Produz o efeito do ligante endógeno
· Antagonista:
· -Não ativam os receptores
· -Agem por ocupar o receptor
· -Impedem a ligação do agonista ou ligante endógeno
· Medir o efeito do agonista: conforme aumenta a concentração do agonista aumenta também o efeito
· Com a presença de antagonista, percebe-se maior necessidade ou concentração do agonista para se atingir o mesmo efeito esperado quando só tinha o agonista. Isso ocorre, pq existe uma competição entre os fármacos, sendo necessária uma necessidade muito maior de agonistas, a fim de deslocar o antagonista de perto dos receptores, já que a ligação dos antagonistas, nos competitivos, não é tão forte quanto nos competitivos irreversíveis
· O antagonista não faz o efeito inverso, só ocupa o espaço impedindo que o agonista se liga
· Agonista competitivo irreversível
· Dissociação lenta ou irreversível do receptor- liga muito mais fortemente ao receptor
· Reduz a resposta máxima do agonista, consequente não tem só um deslocamento a direita, mas uma limitação do efeito máximo do agonista. 
· Mesmo que haja um aumento do agonista, ainda haverá receptores antagonistas que não se desligarão
· Receptores de reserva: há alguns casos que a presença de uma população grande de receptores de reserva não leva a necessidade de aumentar a concentração de agonistas, pois a população grande de receptores já eleva a concentração de agonistas o suficiente para ativar o efeito máximo. 
· Ocorrem em caso de agonistas plenos capazes de desencadear respostas máximas em taxas de ocupação muito baixos, situações em que ‘% de ocupação já é responsável por ocupar o efeito
· Bloqueio por antagonista irreversível pode deslocar a curva a direita, mas sem reduzir a resposta máxima
· Agonista parcial – 
· Produz efeito
· Apresenta níveis de eficácia submáxima, mesmo em 100% de ocupação dos receptores
· Reduz o efeito de agonista pleno, produz um efeito parecido ao antagonista
· Agonista inverso: 
· Receptores com ativação constitutiva 
· Receptores com ativação constitutiva 
· Ativação na ausência de ligantes (ativação basal)
· Produz redução na ativação constitutiva, eficácia negativa
· Tem sua curva de redução na ativação deslocada para direita na presença de antagonista
· Hipóteses dos dois estados: 
· Existe um equilíbrio deslocado para o receptor ativo, na presença do agonista, aumentando a resposta
· Na presença do agonista inverso, se ligara mais na forma inativa e esta se sobreporá as formas ativas, diminuindo o efeito.
· Na presenta do antagonista, haverá só o efeito de que teria um receptor constitutivo
· Curvas de dose x resposta 
· Forma graduada, aumento do nível de uma determinada resposta, leva a um aumento do efeito- individual
· 
· ou quantal, onde não há percepção do efeito, oque aumenta no eixo y é a resposta da população.- população
· Curvas de concentração x efeito
· Potencia e eficácia dos fármacos
· Ligação do complexo fármaco-receptor e o efeito não é a mesma coisa.
· A ligação fármaco-receptor não é suficiente para gerar o efeito máx, vai depender do fármaco e do complexo
· Quanto a afinidade está relacionada a capacidade de se ligar,
· A eficácia está relacionada ao efeito
· Potencia:
· É relativa e comparativa a outras substancias, em geral a potencia é relativa, depende de outros fármacos para chegar no mesmo efeito
· 
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