Farmacoterapia para Gastrite prof Veni

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FÁRMACOS PARA 
TRATAR DOENÇAS 
GASTRO-ESOFÁGICAS 
Profa. Veni Maria Andres Felli 
guiluve@usp.br 
OBJETIVOS DA AULA 
 Fármacos disponíveis para o tratamento 
 
 Estrutura química dos principais 
 
 Relação entre a estrutura química e a 
 atividade biológica 
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS 
GASTROESOFÁGICAS 
 Fármacos que atuam na secreção gástrica 
 
 Fármacos que atuam na motilidade gástrica 
 
 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO 
 Antiácidos 
2 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA 
 Anticolinérgicos 
 Bloqueadores H2 
 Bloqueadores da bomba de prótons 
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES 
 Bismuto 
 Sucralfato 
 Prostaglandinas 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO 
 Introdução no século XIX 
 Ação: Neutralizar o ácido gástrico Elevar o pH (> 5,0) Inibir a atividade péptica 
 Principais fármacos: hidróxido de magnésio 
 hidróxido de alumínio 
 bicarbonato de sódio 
 Associações: Vantagem: alívio mais rápido dos sintomas 
 Desvantagens: alterações intestinais (diarréia / constipação) 
 alcalose ( pH do sangue) 
 múltiplas dosagens 
Antiácidos 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO 
Antiácidos 
Mg(OH)2 
NaHCO3 
Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 + 2 H2O 
NaHCO3 + HCl NaCl + H2O + CO2 
Al(OH)3 + 3HCl AlCl3 + 3H2O 
Bases fracas que reagem com o 
ácido gástrico formando sal e água 
- no tratamento da dispepsia 
- alívio sintomático da úlcera péptica 
- diferem quanto a capacidade de 
neutralização 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
 Os antiácidos que contêm sais de Al+++ e Mg++ juntos têm vantagens 
 pois um complementa o outro. 
 
 Sais de Mg++ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente. 
 
 Al(OH)3 dissolve-se lentamente no estômago e começa a atuar 
 gradualmente, proporcionando um alívio prolongado. 
 
 Simultaneamente Al+++ e Mg++ oferecem o melhor de ambos: alívio 
 rápido e prolongado com menor risco de diarréia e constipação. 
 
 No entanto, foi questionada a segurança, a longo prazo, dos 
 antiácidos que contêm alumínio. O uso prolongado pode debilitar 
 os ossos ao esgotar o fósforo e o cálcio do organismo. 
SECREÇÃO ÁCIDA NAS CÉLULAS PARIETAIS 
Caminho 
do Ca2+ 
Caminho 
do AMPc 
PPIs 
bloqueiam 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Papel da Bomba de próton na 
secreção do ácido clorídrico 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
1 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA 
 
 Bloqueadores H2 – (anti-histamínicos H2) 
 
 Bloqueadores da bomba de prótons 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
1 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA 
 Introdução – 1970 
 Ação – Inibe secreção ácida induzida pela histamina e gastrina 
 Principais fármacos: cimetidina 
 ranitidina 
 nizatidina 
 famotidina 
 Vantagem: posologia e poucos efeitos colaterais 
 Desvantagens: cimetidina - interação com outros fármacos 
 - ginecomastia 
 Bloqueadores H2 – (anti-histamínicos H2) 
1 – Anti-histamínicos H2 
 Antagonistas do receptor H2 
 
 Inibem a produção de ácido pela competição 
 reversível com histamina pelos sítios 
 receptores H2 na membrana basolateral das 
 células parietais 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
N
NH
NH3
+
pKa = 9, 40
+ H3O
+
HN
NH
NH3
+
+
pKa = 
+ H2O
5,80
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE NA HISTAMINA 
Monocátion- suficiente para atividade agonista 
Protonação do anel heterocíclico não é essencial 
Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e 
piridina, embora com menor potência 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
Conformações da histamina em solução aquosa 
N
N
NH3
+
H
H
N
N
H
NH3
+
H
H
HH
H
 
trans preferida em H1 e H2 
gauche preferida em H3 
trans gauche 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
Interação com o receptor Interação forte 
Histamina 
Anti-histamínico 
FÁRMACOS QUE ATUAM 
NA SECREÇÃO GÁSTRICA 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
1 – Anti-histamínicos H2 
CH3 
seletivo para H2 
 
 
 
 
 
 
cadeia com 4 átomos, entre eles um 
S, e unidade polar não básica 
 
 
 
 
 
 
S maior potência que C 
Substituinte guanidina 
Y = grupo que puxa elétrons 
(diminui basicidade da guanidina 
que então não protona em pH 
fisiológico) 
Anel 
imidazólico 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
1 – Anti-histamínicos H2 de 1ª geração 
HN
N
X
NH NHCH3
R
Y
- metabolismo de 1o passo 
- biodisponibilidade oral de 50% 
cimetidina 
Anel imidazólico - inibe citocromo P450 e 
altera metabolismo e concentração de 
fármacos 
famotidina
N
SN
NH2
H2N SO2NH2N
NH2
S
CH3
CH3
N
N
S S NH
NHCH3
CH NO2
nizatidina
O
S
N
CH3
CH3
ranitidina
NH NH
NO2
- biodisponibilidade oral de 90% 
- T ½ = 1,5 - 4 horas (ação curta) 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
- mais potente, mais usada 
- metabolismo de 1o passo 
- biodisponibilidade oral de 50% 
1- Anti-histamínicos de 2ª geração 
Troca do imidazol por outro anel 
fármacos úteis 
 
Troca do aminociano por 
nitrometileno aumento da potência 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
2 – Inibidores da bomba de prótons (antisecretores) 
São os mais eficazes supressores da secreção ácida gástrica e 
os mais empregados 
Inibem a produção de ácido clorídrico e, portanto, aumentam o pH do 
estômago que atinge valores de 5.0 
A verdadeira acloridria 7.0 nunca é atingida 
Vantagens: - inibição mais potente da secreção 
 - posologia 1X dia 
 - poucos efeitos colaterais 
 
Desvantagem: - interação com absorção de outros fármacos 
 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
2 – Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ - ATPase) 
Piridil metilsulfinil benzimidazois 
piridina 
ligante 
metilsulfonil 
benzimidazol 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
Composto líder 
Análogos para 
achar composto 
com maior 
atividade 
CH2 S- 
Substituintes 
que aumenam 
basicidade 
do anel 
piridínio são 
bons para 
atividade 
 CH3 e COOCH3 – 
composto extremamente 
potente mas 
quimicamente lábil 
Outros análogos com substituintes 
variados para balancear a potência, 
estabilidade química e acessibilidade 
sintética 
Planejamento do omeprazol 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
2- Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ -ATPase) 
Pantoprazol Omeprazol 
Lansoprazol Rabeprazol 
Piridilmetilsulfinil 
benzimidazol 
 
 
 
benzamidazol 
pKa ~ 4 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
2 – Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ - ATPase) 
Piridil metilsulfinil benzimidazois 
pKa ~ 4 
Forma ionizada 
- Não passa pela membranas- Acúmulo nos canalículos 
 secretores das células 
 parietais onde pH 2 
-Tomado oralmente 
- Absorvido para o sangue 
- Alcança células parietais 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
Ex: Omeprazol 
(pró-fármaco) 
2 – Inibidores da bomba de prótons (PPIs) 
pKa1 = 4,0 (anel piridínico) 
pKa2 = 1,0 (benzimidazol) 
Dentro dos canalículos, devido ao alto conteúdo ácido, 
o fármaco é estruturalmente modificado, sendo o pró-
fármaco convertido a sua forma ativa sulfenamida, 
seguida pela ligação irreversível à bomba de próton, 
inibindo a secreção. 
Rabeprazol 
pKa2 = 5,0 ativado em pH mais alto 
pKa1 = envolvido com acúmulo nos canalículos 
pKa2 = está envolvido com ativação 
A forma neutra é base fraca, quimicamente estável e 
lipossolúvel. Alcançam as células parietais através 
do sangue e se difundem até os canalículos, onde 
se tornam protonadas. 
Ativação dos inibidores da bomba de prótons 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
Bomba de prótons com 
resíduos cisteína 
(Cys 813, Cys 892 e Cys 821) 
específicos 
Omeprazol se liga a 2 
resíduos Cys 813 e 
Cys 892 
Lansoprazol se liga aos 
3 resíduos de cisteína 
Ativados em condições 
ácidas 
Pequena atividade quando 
células parietais estão em 
repouso 
H+/K+ -ATPase só em células parietais 
Meio 
ácido 
Centro de assimetria 
Enatiômero do omeprazol 
S-enantiômero → Esomeprazol 
- isômero ativo 
- melhor composto 
- melhor perfil farmacocinético 
- pode ser usado em duas doses/dia 
- diferença no metabolismo 
- alto nível plasmático 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
Omeprazol - racemato 
In vivo, sofre um deslocamento 
quiral convertendo o R-enantiômero 
inativo no S-enatiômero ativo, 
dobrando a concentração da forma 
ativa. 
O deslocamento quiral é 
acompanhado pela isoenzima 
CYP2C19 da citocromo P450. 
Metabolizadores lentos 
Caucasianos – 10% 
Asiáticos- 10% 
Ilhas do Sul do pacífico – 70% 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
2 - Inibidores da bomba de prótons 
Preparações orais: 
 grânulos encapsulados 
 comprimidos para liberação entérica (sal magnésico) 
 liberação em meio alcalino para não degradar (c/ bicarbonato de sódio 
como tampão) Omeprazol + bicarbonato de sódio – liberação prolongada 
 
Preparações Intravenosas (sal sódico) 
pantoprazol que é mais estável á ácido - 80mg tem efeito por 21 horas 
 Anti-histamínico H2 intravenoso é preferido 
Instáveis em pH ácido do estômago 
2 - Inibidores da bomba de prótons 
Administração pela via oral em altas 
doses e por infusão 
Alcançam pH 6,0 de maneira 
semelhante Ex: omeprazol, 
pantoprazol, rabeprazol 
PPIs 
Não PPI 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
PPI 
Via oral 
infusão 
Estudo mostra a melhor 
atuação dos PPIs em relação 
aos não PPI na neutralização 
Biodisponibilidade 
Omeprazol – 30 a 60 % ( oral e IV) 
Lanzoprazol - 80% ou mais (oral e IV) 
Rabeprazol – 52 % ( só oral) 
Pantopazol – 77% (oral e IV) 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
2 - Inibidores da bomba de prótons 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES 
 Bismuto 
 Sucralfato 
 Prostaglandinas 
Potencializam os mecanismos de defesa 
ou formam uma barreira protetota 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES 
Bismuto – preparações coloidais 
 Formam películla protetora na base da úlcera 
 devido às ligações com glicoproteínas 
 Adsorve pesina inibindo sua atividade 
 Estimula a produção local de prostaglandinas 
 e bicarbonato 
 Bactericida que age sobre a membrana do 
 Helicobacter pylori 
 
Al6Bi2O12 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
Octanosulfato da sucrose com 
hidróxido de polialumínio 
Molécula complexa com parte 
orgânica e parte inorgânica 
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES 
Sucralfato 
Em meio ácido pH < 4 
Molécula fica mais aniônica 
1. Sofre extensiva ligação 
cruzada 
2. Polimeriza 
3. Produz gel viscoso 
4. Gel adere firmemente ao 
epitélio das células 
5. Adere mais fortemente nas 
crateras de úlceras 
6. Age por 6 horas após dose 
simples 
 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES 
Sucralfato 
 Reduz a degradação do muco pela pepsina 
 
 Limita a difusão do Hidrogênio 
 
 Inibe a ação da pepsina 
 
 Estimula a secreção de bicarbonato e prostaglandinas 
 
Desvantagem: interação com outros fármacos 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
 MISOPROSTOL: Análogo de prostaglandina: (Cytotec®) 
C1 éster aumento na potência e na duração do efeito anti-secretório 
OH C15 C16 e C16 CH3 
- aumento na atividade oral 
- aumento na duração de ação 
- aumento no perfil de segurança 
Inibição da secreção 
gástrica é proporcional 
à dose 
Pró-fármaco (éster) 
Fármaco (ácido) 
HO
O
COOCH3
H3C OH
1
20
 Derivado sintético de PGE1 
16 
15 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
SECREÇÃO GÁSTRICA 
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES 
Misoprostol (análogo estável de prostaglandina) 
 Inibe a secreção gástrica basal e estimulada 
 
 Aumenta o fluxo sanguíneo 
 
 Aumenta a secreção de muco e bicarbonato 
 
 
Desvantagem: Efeitos colaterais (diarréia e contrações uterinas) 
TRATAMENTO DA INFECÇÃO POR 
H. pylori 
 Terapia combinada: 
- omeprazol, amoxacilina e metronidazol 
 
 Outras combinações: 
- omeprazol + claritromicina e amoxacilina 
 ou 
- tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto 
FÁRMACOS PROCINÉTICOS 
(promotores da motilidade) 
 Estimulam a motilidade coordenada do trato 
 gastrintestinal 
 
 Favorecem o trânsito do bolo alimentar 
 
 Em consequência menos refluxo 
 
Usados no tratamento do Refluxo Gastroesofágico 
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS 
GASTROESOFÁGICAS 
 FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA 
 metoclopramida 
 domperidona 
 cisaprida 
 bromoprida 
 granisetrona 
 dimenidrato 
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS 
GASTROESOFÁGICAS 
 FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA 
Metoclopramida 
 
Cl
H2N
OCH3
CONHCH2CH2N(C2H5)2
 Bloqueador dopaminérgico 
 
 Possui também ações periféricas aumentando a motilidade do 
 estômago e do intestino, contribuindo para o efeito antiemético 
 
 Via oral ou parenteral 
Benzamida 
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS 
GASTROESOFÁGICAS 
 FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA 
Domperidona 
 Antagonista dos receptores da 
 dopamina 
 
 Fármaco antiemético 
 
 No tratamento de distúrbios do 
 esvaziamento gástrico e no refluxo 
 gástrico crônico 
 
 Via oral 
Benzamida 
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS 
GASTROESOFÁGICAS 
 FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA 
 
 
 
 
Cisaprida 
 
 
 
 
 Bromoprida 
 Liga-se ao receptor 5HT4 nas 
 terminações nervosas pós 
 ganglionares,e acetilcolina é 
 liberada no trato gastrointestinal 
 
 Aumenta contração muscular do 
 esôfago e estômago, resultando 
 em um aumenta do transito 
 peristáltico 
Via oral 
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS 
GASTROESOFÁGICAS 
 FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA 
Dimenidrato 
 Anti-histamínico H1 da 
 classe das etanolaminas 
 
 De acordo com a 
 apresentação pode ser 
 administrado por via oral, 
 IM e IV 
 
 A duração da ação varia 
 entre 3 a 6 horas 
 
sal cloroteofilinado da difenilidramina 
Difenidramina 8-cloroteofilina 
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS 
GASTROESOFÁGICAS 
 FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA 
 
N
CH2
O
CH3
N
N
H3C
Ondasetrona 
1990s 
N
O
H
C
CH3
O
O
N
Dolacetrona 
N
N
CH3
C NH
O N CH3
Granisetrona 
Receptores 5-HT3 estão presentes em muitos locais críticos envolvidos 
na emese, incluindo vago aferente, núcleo do trato solitário (NTS), área 
prostema 
ANTAGONISTAS 
DO RECEPTOR 5-
HT3 
QUESTÕES 
1 – Explique o mecanismo de ação dos Inibidores da Bomba de Prótons 
 e como sua estrutura está envolvida neste mecanismo 
 
 
 
 
 
 
2 – Nos anti-histamínicos H2, como sua estrutura está relacionada com o seus 
 efeitos adversos? 
 
 
 
 
 
 
3 - Qual a vantagem do uso combinado de Mg(OH)2 e Al(OH)3 ? 
 
HN
N
CH3 S
NH NHCH3
NC N
cimetidina
RESPOSTAS 
1 – Ativação in vivo com envolvimento de dois pontos de ionização (pKa1 e 
 pKa2) e interação com ATPase- H+/K+ 
 
2 – Os anti-histamínicos atravé do anel imidazólico interagem com a CIP450 
3 - Mg(OH)2 e Al(OH)3 
- O magnésio pode provocar diarréia e o alumínio constipação 
- Sais de Mg++ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente. 
 
- O Al(OH)3 dissolve se lentamente no estômago e começa a atuar gradualmente, 
proporcionando um alívio prolongado. 
- Simultaneamente Al+++ e Mg++ oferecem o melhor de ambos: alívio rápido e 
prolongado com menor risco de diarréia e constipação..