Relação Estrutura Atividade

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Jeremias Justo Emídio
Doutorando
jeremiasjusto@ltf.ufpb.br
 
João Pessoa, 2024
Universidade Federal da Paraíba
Centro de Ciências da Saúde
Departamento de Ciências Farmacêuticas
Relação Estrutura Atividade-REA
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
(WHO, 2023; FERREIRA et al., 2012)
❑ A REA é o estudo da relação entre a estrutura química de 
um composto e sua atividade biológica.
Aspectos Gerais 
❑ Existe complementariedade entre os grupos funcionais 
do fármaco e de seu alvo biológico. 
ARROIO; HONÓRIO; SILVA, 2019
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
(WHO, 2023; FERREIRA et al., 2012)
❑ Compostos com estrutura semelhantes tendem a possuir 
a mesma atividade farmacológica. 
Aspectos Gerais 
BARREIRO e FRAGA, 2015
➢ Todos são moduladores 
do receptor GABA-A).
✓ Entretanto, geralmente apresentam diferenças na 
potência, farmacocinética, efeitos colaterais...
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Aspectos Gerais 
❑Modificações na estrutura molecular podem promover 
restrição conformacional. 
Valença, 2018. 
✓ A presença de ligações rotacionáveis possibilita a 
existência de confórmeros.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Aspectos Gerais 
❑ As modificações moleculares podem alterar a absorção 
dos fármacos. 
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009). 
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✓ Alteram a lipofilicidade e volume molecular.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Aspectos Gerais 
❑Modificações moleculares podem modular a interação 
fármaco receptor, seja por feitos eletrônicos e/ou 
estéricos; 
✓ Grupos funcionais importantes para a 
atividade analgésicos atividade na morfina.
✓ Interações da morfina com o sítio do receptor 
opioide
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009). 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Aspectos Gerais 
❑ Assim, modificações moleculares podem resultar na 
perda de atividade ou na redução de um efeito colateral 
indesejado. 
Morfina (protótipo) 
Codeína
✓ Menor potência
6-oxomorfina
✓ Atividade inalterada 
Metadona
✓ Menor dependência 
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009). 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
(WHO, 2023; FERREIRA et al., 2012)
❑ Identificar quais grupos funcionais são importante para 
a interação do fármaco com o receptor e, atividade 
farmacológica.
Objetivos do estudo da REA 
✓ Determinar o grupo farmacóforo.
De Morais et al, 2023.
Figura: Interação do antagonista losartana com o receptor de 
angiotensina II (AT1).
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
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✓ Aumento da absorção.
✓ Quanto maior for o valor de P, mais 
lipossolúvel será o composto.
Inserção de Grupos Metileno (-CH2-)
❑ Aumento do tamanho molecular; promove o aumento 
da lipofilicidade. 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Inserção de Grupos Metileno (-CH2-)
❑ O aumento do tamanho molecular; promove o aumento 
da lipofilicidade. 
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009): GARETH THOMAS, 2013.
✓ Entretando, o aumento exacerbado da cadeia 
compromete a absorção. 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009): GARETH THOMAS, 2013.
❑ A introdução de ramificações ou anéis de diferentes 
tamanhos na cadeia pode ter efeito sobre a potência e o 
tipo de atividade.
Clorpromazina: antipsicótico típico. Clomipramina: antidepressivo tricíclico.
✓ Substituição do -S- por -CH2-: mudança de atividade.
Ex.: 
Inserção de Grupos Metileno (-CH2-)
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Remoção de Ligação Dupla (-C=C -)
❑ Aumenta a flexibilidade molecular, o que facilita o 
encaixe no sítio ativo; pode resultar em perda de 
atividade.
Cortisol: hormônio corticosteroide 
precursor da prednisona.
Prednisona: pró-fármaco 30 vezes 
mais potente.
BARREIRO e FRAGA, 2015: GARETH THOMAS, 2013.
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
❑ Aumenta rigidez da estrutura; produzir isômeros E/Z, os 
quais podem apresentar atividades diferentes.
Sulindaco (Z): ativo na inibição da 
enzima COX-1.
iso-sulindaco (E): apresenta discreta 
atividade sobre a COX-1.
Inserção de Ligação Dupla (-C=C-)
✓ As ligações duplas deixam o fármaco mais susceptível 
à oxidação metabólica.
Ex.: 
BARREIRO e FRAGA, 2015: GARETH THOMAS, 2013.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Sistema de Anel
❑ Aumenta o tamanho do molecular; preenchimento da 
bolsa hidrofóbica no sítio-alvo: pode fortalecer a ligação 
do fármaco ao alvo.
❑ Todavia, confere rigidez estrutural e impedimento 
estérico.
Benzilpenicilina: não resistente à β-
lactamse.
Difenicilina: resistente à β-lactamase.
BARREIRO e FRAGA, 2015: GARETH THOMAS, 2013
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Metila (-CH3)
❑Aumento da hidrofobicidade, impedimento estérico, pode 
aumentar ou reduzir a taxa de metabolismo do fármaco.
GARETH THOMAS, 2013
✓ A tabela mostra a alteração do P com introdução do 
grupo metila.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Metila (-CH3)
❑ Impedimento estérico e redução da taxa de metabolismo. 
Lidocaína
✓A metila impede a encaixe da enzima com o substrato. 
Ex.: 
Lidocaína: anestésico local, 
bloqueador de canais de Na+, 
impede a propagação do impulso 
nervoso. 
➢não metabolizado
BARREIRO e FRAGA, 2015
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Metila (-CH3)
❑ Aumento da taxa de metabolismo. 
Tioridazina (antipsicótico de primeira geração).
BARREIRO e FRAGA, 2015: GARETH THOMAS, 2013
✓Fármacos com o grupo metila ligado a heteroatomos (N, 
S ou O) sofrem desmetilação. 
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Metila (-CH3)
❑ Aumento da taxa de metabolismo. 
Tolbutamida: sulfonilureia, inibe 
o canal de potássio sensível ao 
ATP nas células β-pancreática.
KATZUNG, MASTERS e TERVOR, 2014; BARREIRO e FRAGA, 2015
✓A presença do grupo metila favorece a oxidação. 
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Halogênios
❑Aumentam a hidrofobicidade do fármaco; substituições 
com F e Cl são mais comuns, visto que são menos 
reativas. 
✓Facilidade em penetrar as membranas lipídicas, no 
entanto, apresentam tendência a acumular-se no tecido 
adiposo.
Diazepam: ansiolítico e antiepilético 
potencializador alostérica do receptor 
GABA-A.
Isoflurano: anestésico inalatório. 
BRUNTON; CHABNER e KNOLLMANN, 2015;. BARREIRO e FRAGA, 2015
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Halogênios
❑Exercem efeito retirador de elétrons, logo contribuem 
para a atividade dos benzodiazepínicos.
Alprazolam: ansiolítico potencializador 
alostérica do receptor GABA-A.
Bromazepam: ansiolítico potencializador 
alostérica do receptor GABA-A.
BRUNTON; CHABNER e KNOLLMANN, 2015;. BARREIRO e FRAGA, 2015
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Hidroxila
❑ Aumento de natureza hidrofílica; favorece a formação de 
pontes de hidrogênio.
✓As pontes de hidrogênio podem influenciar a ligação do 
fármaco ao seu sítio-alvo. 
Digoxina Digitoxina
BARREIRO e FRAGA, 2015
Digoxina e digitoxina: são cardiotônico, agem por meio da inibição 
enzimática da Na+/K+ATPase no miocárdio. 
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Hidroxila
❑ Aumenta a capacidade de sequestrar radicais livres em 
determinas estruturas.
Quercetina: um flavonoide.Ácido ferúlico
Rodrigues, Soares Júnior e de Souza, 2021
✓ A presença da hidroxilas é fundamental para a atividade 
antioxidante dos compostos fenólicos.
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Hidroxila✓ A hidroxila enólica apresenta caráter ácido mais fraco 
que ácidos carboxílicos presentes em outros AINEs.
Meloxicam: inibidor mais seletivo 
para a COX2.
Piroxicam: inibidor mais seletivo 
para a COX2.
❑ Responsável pela atividade farmacológica de alguns 
AINEs.
BRUNTON; CHABNER e KNOLLMANN, 2015;. BARREIRO e FRAGA, 2015
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Básicos
❑Geralmente formam sais em meio biológico, desse 
modo, apresentam alta solubilidade em água.
➢Grupos básicos
✓ Podem se ligar ao seu alvo por meio de ligações de 
hidrogênio e, iônica.
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009).
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Básicos
✓ Todavia, devido a carga apresentam dificuldade para 
atravessar a membrana lipídica. 
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009).; BARREIRO e FRAGA, 2015
❑Grupos básicos sofrem solvatação e podem fazer 
ligação iônica.
REC= receptor
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Ácido Carboxílico
❑ Torna o fármaco mais hidrossolúvel, assim, pode haver 
a formação de sais em meio biológico.
Ex.: 
Ibuprofeno (AINE, inibidor não seletivo COX1 e COX2). 
BARREIRO e FRAGA, 2015; EL-HAJ e AHMED, 2020 
✓ Desse modo, a eliminação do fármaco é favorecida. 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Ácido Carboxílico
❑ Em moléculas-protótipo pequenas pode formar 
análogos com atividade diferente.
BARREIRO e FRAGA, 2015; EL-HAJ e AHMED, 2020: GARETH THOMAS, 2013 
Ácido salicílico: AINE, inibidor 
não seletivo COX1 e COX2.
Fenol: antisséptico, 
composto tóxico.
✓ A introdução de ácidos sulfônicos geralmente tem 
pouco efeito sobre a atividade biológica, porém 
aumentam a taxa de eliminação. 
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Ácido Carboxílico
❑ A presença do grupo ácido carboxílico é fundamental 
para a atividade anti-inflamatória de alguns AINEs.
Indometacina: inibidor não-seletivo da 
COX1 e COX2 
Diclofenaco: inibidor não-seletivo da 
COX1 e COX2 
BARREIRO e FRAGA, 2015; EL-HAJ e AHMED, 2020: GARETH THOMAS, 2013 
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Contendo Enxofre: 
Tióis e Sulfetos
❑ Geralmente, não exercem efeito na REA, visto que são 
prontamente metabolizados por oxidação.
✓ Entretanto, tióis podem ser usados para melhorar a 
quelação de metais.
Dimercaprol: quelante de metais 
pesados, administrado pela via 
intramuscular.
Ácido dimercaptossuccínico: 
forma quelatos hidrossolúveis 
com metais pesados.
BARREIRO e FRAGA, 2015; EL-HAJ e AHMED, 2020: GARETH THOMAS, 2013 
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Contendo Enxofre: 
Tióis e Sulfetos
❑Mecanismo de quelação de metais pelo dimercaprol.
García, 2020
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Contendo Enxofre: 
Sulfona e Sulfonamidas
Celecoxibe: altamente seletivo para 
a COX-2.
Nimesulida: baixa afinidade pela COX-1.
❑ São responsáveis pela seletividade dos AINEs para a 
COX-2.
BRUNTON; CHABNER e KNOLLMANN, 2015: GARETH THOMAS, 2013
Ex.: 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Introdução de Grupos Contendo Enxofre: 
Sulfona e Sulfonamidas
BARREIRO e FRAGA, 2015.
❑ Ilustração da interação do grupo sulfonamida com o 
sítio metaloenzimático da COX-2.
Noções de REA Quantitativa (QSAR)
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Aspectos Gerais 
❑ A QSAR busca estabelecer uma relação matemática 
entre a atividade biológica e as características químicas 
de um sistema molecular.
❑ Os paramentos mais estudados em estudos de QSAR 
são: hidrofobicidade, propriedades eletrônicas e 
estéricas. 
BARREIRO e FRAGA, 2015 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Lipoficidade 
 ❑ É calculada pelo coeficiente de partição (P) de uma 
substância.
BARREIRO e FRAGA, 2015 
✓ Fármacos com maior P são facilmente absorvidos, e 
possuem maior capacidade de acumular-se no 
organismo.
πx: constante hidrofóbica do substituinte;
PX: derivado funcionaliza do com um 
substituinte X;
PH: derivado não substituído.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Lipoficidade
❑ Existe correlação entre P e a atividade farmacológica de 
uma substância.
BARREIRO e FRAGA, 2015 
✓Esse modelo descrever a correlação entre a atividade 
biológica e a lipofilicidade de fármacos congêneres.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Constante de Ionização
❑ É capaz de expressar a contribuição relativa das 
espécies ionizadas e não-ionizadas correspondentes.
✓ O pKa estima a força de um ácido, quanto menor seu 
valor, maior é a sua tendência a ionizar-se e mais forte é 
o ácido.
BARREIRO e FRAGA, 2015 
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Constante de ionização
BARREIRO e FRAGA, 2015 
❑Os fármacos são ácidos ou bases fracas.
✓ O meio e o pKa determinam se o fármaco estará ou não 
ionizado.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Cálculo do Percentual de Ionização
❑ Equações matemáticas preveem o comportamento 
farmacocinético dos fármacos.
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/BARREIRO e FRAGA, 2015 
✓ Importante para o estudos dos sistemas tampão em 
meio biológicos.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Cálculo do Percentual de Ionização
❑ Equações matemáticas preveem o comportamento 
farmacocinético dos fármacos.
BARREIRO e FRAGA, 2015 
Para substâncias ácidas:
Para substâncias básicas:
α: grau de ionização
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Cálculo do Percentual de Ionização
BARREIRO e FRAGA, 2015 
❑Grau de ionização do piroxicam em diferentes 
compartimentos biológicos.
✓ O piroxicam é um ácido fraco.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Variação do pH ao Longo do TGI
❑ Variações do pH fazem com que os fármacos 
apresentem estados de ionização distintos.
BARREIRO e FRAGA, 2015 
✓ Portanto, a absorva é variável ao longo do TGI.
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Efeitos Eletrônicos 
❑ Influenciam significativamente na farmacocinética e 
farmacodinâmica de um fármaco.
▪ Constante de Hammett (σ):
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009).; BARREIRO e FRAGA, 2015
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Efeitos Eletrônicos 
❑ Constante de Hammett (σ): σ é obtido da razão entre as 
constantes de ionização dos respectivos ácidos com e 
sem o substituinte.
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009).; BARREIRO e FRAGA, 2015
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Efeitos Eletrônicos 
❑ Constante de Hammett (σ): σ é obtido da razão entre as 
constantes de ionização dos respectivos ácidos com e 
sem o substituinte.
Patrick, G. L., & Spencer, J. (2009).; BARREIRO e FRAGA, 2015
Relação Estrutura Atividade e Noções de QSAR
Efeito Estérico 
❑ Força repulsiva entre nuvens eletrônicas do fármaco e 
do receptor.
MAIA, M. S, 2021.
✓ Portanto, influenciam, significativamente, na 
farmacocinética e farmacodinâmica de um fármaco.
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