Resumo IMUNOLOGIA 3 Captura e apresentação do antígeno para os linfócitos

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By Cohen 
Captura e apresentação do antígeno para os linfócitos 
 
 
Os linfócitos B e T são diferentes em relação aos tipos de antígenos que reconhecem. O linfócito B possui 
anticorpos ligados à sua membrana, que podem reconhecer várias macromoléculas como proteínas, 
polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucléicos na forma solúvel ou associada à superfície celular. Dessa forma, as 
respostas imunológicas humorais mediadas por células B podem ser geradas contra muitos tipos de paredes 
celulares microbianas e antígenos solúveis. Já os linfócitos T só reconhecem fragmentos de peptídeos das 
proteínas antigênicas apresentados pelas células apresentadoras de antígenos (APCs). Assim, as respostas 
imunológicas mediadas pelos linfócitos T podem ser geradas somente contra proteínas antigênicas dos 
micróbios que estão associados às células hospedeiras. 
 
 
Antígenos reconhecidos pelos linfócitos T. A maioria dos linfócitos T só reconhecem 
fragmentos peptídicos dos antígenos que estejam ligados às moléculas de MHC (complexo maior de 
histocompatibilidade) das células APCs. Os linfócitos só reconhecem os peptídeos que são apresentados pelas 
moléculas de MHC do próprio indivíduo, princípio chamado de restrição de MHC. Desse modo, cada linfócito T 
tem uma especificidade dupla, uma vez que o TCR (Receptor da Célula T) deve reconhecer: 
 
1- Resíduos de antígenos peptídicos; 
2- Resíduos da molécula de MHC que apresenta o antígeno. 
 
 
Captura dos antígenos protéicos pelas APCs. Os antígenos protéicos dos micróbios que entram 
no corpo são capturados pelas APCs (células dendríticas, macrófagos e linfócitos B) e concentrados nos órgãos 
linfóides periféricos onde as respostas imunológicas são iniciadas. Quando os macrófagos e células epiteliais 
nos tecidos encontram micróbios eles secretam TNF e IL-1 que fazem com que as células dendríticas se 
aproximem e percam sua adesividade ao epitélio para poderem capturar os antígenos. As células dendríticas 
também possuem receptores para citocinas quimioatrativas (quimiocinas) que são normalmente produzidas 
nas áreas ricas em linfócitos T nos linfonodos. Dessa forma, as células dendríticas podem capturar (fagocitose 
ou pinocitose) o antígeno e levá-lo até o linfonodo para apresentá-lo ao linfócito T. Durante esse trajeto até o 
linfonodo, a célula dendrítica passa por um processo de maturação que envolve o aumento da síntese e 
expressão das moléculas de MHC que apresentam antígenos. 
 
 
Estrutura e função das moléculas de MHC. As moléculas de MHC são proteínas de 
membrana nas APCs que mostram os antígenos peptídicos para o reconhecimento pelos linfócitos T. O lócus 
MHC é uma coleção de genes encontrados em todos os mamíferos, cujas proteínas são chamadas de HLA 
(Antígenos dos Leucócitos Humanos). Em todas as espécies, o lócus do MHC contém dois grupos de genes 
altamente polimórficos chamados de genes MHC classe I e classe II. Esses genes codificam as moléculas de 
MHC classe I e II que apresentam peptídeos para as células T. Além dos genes polimórficos, o lócus do MHC 
contém muitos genes não-polimórficos. Alguns desses genes não-polimórficos codificam proteínas envolvidas 
na apresentação de antígenos, e outros codificam proteínas cuja função é desconhecida. 
 
As moléculas de MHC classe I e II são proteínas de membrana que contêm uma fenda peptídeo-ligante em 
sua extremidade aminoterminal. Essa fenda é que se ligará aos peptídeos que serão apresentados aos 
linfócitos T. As fendas também possuem regiões que se ligam com os receptores dos linfócitos T. 
 
As células T CD8 (citotóxicas) somente podem responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC 
classe I, uma vez que o co-receptor CD8 só se liga às moléculas de MHC classe I. Já os linfócitos T CD4 se 
ligam às moléculas de MHC classe II, uma vez que o co-receptor CD4 só se liga às moléculas de MHC classe II. 
 
Os genes do MHC são altamente polimórficos, significando que existem muitos alelos diferentes presentes em 
indivíduos diferentes na população. O polimorfismo é tão grande que não há dois indivíduos na população 
exogâmica normal que tenham exatamente o mesmo grupo de genes e moléculas do MHC. 
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As moléculas de MHC classe I são expressas em todas as células nucleadas, mas as moléculas classe II são 
expressas principalmente nas APCs profissionais, como as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos 
B. 
 
Cada molécula do MHC pode apresentar apenas um peptídeo por vez, pois há somente uma fenda, mas cada 
molécula do MHC é capaz de apresentar muitos peptídeos diferentes. As moléculas do MHC adquirem sua 
carga de peptídeo durante sua biossíntese e montagem dentro das células. Portanto, as moléculas do MHC 
apresentam peptídeos derivados de micróbios que estão dentro das células hospedeiras e é por isso que os 
linfócitos T restritos ao MHC reconhecem micróbios associados a células e são os mediadores da imunidade 
para micróbios intracelulares. Somente as moléculas do MHC carregadas com peptídeo são expressas 
estavelmente na superfície das células. 
 
Em cada indivíduo, as moléculas do MHC podem apresentar peptídeos derivados de proteínas estranhas, isto 
é, proteínas microbianas bem como peptídeos das próprias proteínas do indivíduo. Assim, as moléculas de 
MHC não conseguem diferenciar o que é próprio e não-próprio, mas as reações auto-imunes são evitadas 
uma vez que os linfócitos que são específicos para peptídeos próprios sofrem seleção negativa e são 
mortos ou inativados. 
 
 
Processamento dos antígenos protéicos. As proteínas extracelulares que são internalizadas pelas 
APCs profissionais para dentro das vesículas são processadas e apresentadas pelas moléculas do MHC classe II, 
enquanto que as proteínas do citosol de células nucleadas são processadas e apresentadas pela moléculas do 
MHC classe I. 
 
Processamento dos antígenos internalizados para a apresentação pela moléculas do MHC classe II. As APCs 
internalizam os micróbios por fagocitose ou pinocitose. Após a internalização, as proteínas microbianas entram 
em vesículas onde são degradadas por enzimas proteolíticas, gerando muitos peptídeos de tamanho e 
sequências variáveis. As moléculas do MHC classe II são constantemente sintetizadas no retículo 
endoplasmático. Cada molécula do MHC recém sintetizada possui uma proteína chamada de cadeia invariável 
ligada firmemente à fenda peptídeo-ligante. A vesícula contendo a molécula do MHC funde-se então com a 
vesícula contendo os peptídeos fragmentados. Tal vesícula contém uma enzima responsável por remover a 
cadeia invariável da fenda do MHC. Se os peptídeos forem capazes de se ligar à fenda o MHC se torna 
estável e é liberado para a superfície. Se não ocorrer ligação, a molécula vazia fica instável e é degradada por 
proteases. 
 
Processamento de antígenos citosólicos para a apresentação pelas moléculas do MHC classe I. As proteínas 
antigênicas podem ser produzidas no citoplasma a partir de vírus que estão vivendo dentro das células 
infectadas, de alguns micróbios fagocitados que possam atravessar as vesículas e escapar para dentro do 
citoplasma e de genes hospedeiros que se alteraram ou mutaram, como em tumores. Essas proteínas são 
destruídas por enzimas proteolíticas, marcadas com um peptídeo chamado ubiquitina e degradadas por 
enzimas nos proteassomas. Os peptídeos são transportados para o interior do retículo endoplasmático, onde 
está a molécula de MHC classe I, por uma proteína transportadora chamada TAP. As moléculas recém-
sintetizadas do MHC classe I são fracamente anexadas à face inferior da molécula do TAP. Assim, à medida 
que os peptídeos entram no RE, eles podem ser capturados por moléculas de classe I. Se uma molécula 
classe I encontraum peptídeo com o encaixe certo, o complexo é estabilizado e é transportado para a 
superfície da célula. Se não, é degradado por proteases. 
 
Significância fisiológica da apresentação de antígeno associado ao MHC. As 
moléculas do MHC podem ser carregadas com peptídeos somente dentro das células onde os antígenos dos 
patógenos fagocitados e intracelulares estiverem presentes. Portanto, os linfócitos T somente podem 
reconhecer os antígenos de micróbios fagocitados e intracelulares que são os tipos de micróbios que têm de 
ser combatidos pela imunidade mediada por linfócitos T. 
 
Ao segregar as vias classes I e II do processamento do antígeno, o sistema imunológico é capaz de responder a 
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micróbios intracelulares e extracelulares de maneiras mais habilitadas para combatê-los. Os micróbios 
extracelulares são capturados pelas APCs, incluindo os linfócitos B e os macrófagos, e são apresentados pelas 
moléculas classe II que são, obviamente, expressas principalmente nessas APCs. Por causa da especificidade 
da CD4 para a classe II, os peptídeos associados à classe II são reconhecidos pelos linfócitos T CD4 que 
funcionam como células auxiliares. Essas células T auxiliares auxiliam os linfócitos B a produzirem anticorpos e 
os fagócitos a ingerir e destruir micróbios; ativando assim os dois mecanismos efetores mais bem habilitados 
para eliminar micróbios extracelulares e ingeridos. Nenhum desses mecanismos é eficiente contra vírus que 
vivem no citoplasma das células hospedeiras. Os antígenos citosólicos são processados e apresentados pelas 
moléculas do MHC classe I que são expressos em todas as células nucleadas, pois todas as células nucleadas 
podem ser infectadas com algum vírus. Os peptídeos associados à classe I são reconhecidos pelos linfócitos T 
CD8 que se diferenciam em citotóxicos (CTLs). Os CTLs eliminam as células infectadas e erradicam a infecção, 
sendo esse o mecanismo mais eficiente para eliminar micróbios citoplasmáticos. 
 
As APCs não só apresentam peptídeos para o reconhecimento pelos linfócitos T, mas, em resposta aos 
micróbios, as APCs expressam “sinais 2” para a ativação das células T.