HOMEOSTASIA

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MÓDULO II - HOMEOSTASIA
➔ DIFERENCIAÇÃO DE LINFÓCITOS:
TCD4:
➢ As células Th1, Th2 e Th17 diferenciadas se desenvolvem a partir de linfócitos T
CD4 + naive, principalmente em resposta às citocinas presentes no início das
respostas imunes.
➢ Os sinais recebidos pelas células T a partir das APCs e de outras células no sítio de
resposta imune iniciam a conversão das células T antígeno-estimuladas em células
efetoras.
➢ As células dendríticas e macrófagos que encontram microrganismos e exibem
antígenos microbianos são ativadas a produzirem citocinas (bem como
coestimuladores), como parte das respostas imunes inatas aos microrganismos. Outras
células da imunidade inata, como as células NK e os mastócitos presentes no órgão
linfóide onde a resposta imune é iniciada também produzem citocinas que
influenciam o padrão de desenvolvimento da subpopulação de células T.
❖ CITOCINAS QUE INDUZEM A DIFERENCIAÇÃO EM Th:
1. Th1: IL-12, IFN-g (assinatura)
➢ A diferenciação em Th1 é dirigida principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN-γ, e
ocorre em resposta aos microrganismos que ativam células dendríticas, macrófagos e
células NK.
➢ IFN-γ e IL-12 estimulam a diferenciação Th1 induzindo e ativando os fatores de
transcrição T-bet, STAT1 e STAT4.
➢ As células Th1 secretam IFN-γ que atua em macrófagos para aumentar a fagocitose e
a destruição de microrganismos contidos nos fagolisossomos. As células Th1 também
produzem TNF, que ativa neutrófilos e promove inflamação.
2. Th2: IL-4 (assinatura)
➢ Fator de transcrição do Th2: GATA-3
➢ Desenvolvimento de células Th2 efetoras: a IL-4 produzida pelas células T ativadas
ou por mastócitos e eosinófilos, especialmente em resposta aos helmintos, ativa os
fatores de transcrição GATA-3 e STAT6, que estimulam a diferenciação de células T
CD4+ imaturas para o subconjunto Th2. A IL-4 (produz IgE que se liga na superfície
de Fc de eosinófilos) produzida pelas células Th2 amplifica essa resposta e inibe o
desenvolvimento de células Th1 e Th17. A IL-5 ativa eosinófilos.
➢
3. Th17: IL-1, IL-6, IL-23 e TGF-b (aasinatura)
➢ As citocinas produzidas pelas células Th17 estimulam a produção de quimiocinas,
TNF, IL-1, IL-6, CSFs, que recrutam os neutrófilos e outros leucócitos, IL-17 e IL-22
aumentam a produção de peptídeos antimicrobianos (defensinas), e IL-22 promovem
as funções de barreira epiteliais.
➢ Fator de transcrição do Th17: RORyt
➢ Desenvolvimento das células Th17: a IL-1 e a IL-6 produzidas pelas APCs e fator
transformador de crescimento –beta (TGF-b) produzidos por várias células ativam os
fatores de transcrição RORyt e STAT3, que estimulam a diferenciação de células T
CD4+ imaturas para o subconjunto Th17. A IL-23, que também é produzida pelas
APCs, especialmente em resposta ao ataque de fungos, estabiliza as células Th17. O
TGF-b pode promover respostas Th17 indiretamente por supressores de células Th1 e
Th2, ambos os quais inibem a diferenciação Th1.
TCD8:
➢ Indução da resposta: As células T CD8 + reconhecem os peptídeos derivados de
antígenos proteicos que são apresentados por células dendríticas em órgãos linfóides
periféricos. Os linfócitos T são estimulados a proliferar e diferenciar-se em CTL (e
células de memória), que entram na circulação.
➢ Migração de células T efetoras e outros leucócitos para o local do antígeno: as células
T efetoras migram para locais teciduais infectados, de crescimento tumoral ou de
rejeição de enxerto.
➢ Funções efetoras de células T: CTL CD8 + reconhecem os antígenos nos tecidos e
respondem matando as células nas quais o antígeno é produzido por: A. complexos de
perforina e granzimas são liberados do CTL por exocitose de grânulos e entram nas
células-alvo. As granzimas são liberadas no citoplasma das células-alvo por um
mecanismo dependente de perforina e induzem a apoptose. B. FasL é expresso em
CTLs ativados, liga-se ao Fas expresso na superfície das células-alvo e induz a
apoptose.
➢ As células TCD4 + auxiliares promovem o desenvolvimento de CTLs CD8 + e
células de memória por meio de 1. secreção de citocinas, que atuam diretamente sobre
as células CD8 +. 2. Ativando APCs para se tornarem mais eficientes na estimulação
da diferenciação das células TCD8 +, por exemplo, aumentando a expressão de
co-estimuladores nas APCs.
➢ Em casos de infecção aguda: CD8 + se diferencia em CTL e elimina as células
infectadas, e em casos de infecção crônica, as CD8 + são suprimidas pela expressão e
acoplamento de receptores de inibição.
❖ CITOCINAS QUE INDUZEM A DIFERENCIAÇÃO EM Th:
➢ A IL-2 promove a proliferação e diferenciação de células T CD8 + em CTL e células
de memória.
➢ A IL-12 e a IFN de tipo I têm demonstrado estimular a diferenciação de células T
CD8 + imaturas em CTLs efetores.
➢ A IL-15 é importante para a sobrevivência das células CD8 + de memória.
➢ A IL-21 produzida por células T CD4 + ativadas desempenha uma função na
indução das células T CD8 + memória e na prevenção da exaustão das células T
CD8 +.
➔ CITOCINAS PRODUZIDAS POR TCD8 +:
➢ IFN-g:
- ativadora de macrófagos.
- chegam mais cedo do que as TCD4 + em algumas reações inflamatórias.
➔ INIBIÇÃO E EXAUSTÃO DE TCD8:
➢ Resposta efetora inicia e é finalizada.
➢ As TCD8 + tem sua proliferação diminuída, redução de produção de IFN-y, atividade
citotóxica fraca, logo são incapazes de erradicar infecções.
➢ As células expressam altos níveis de receptores de inibição como, PD-1, CTLA-4,
Tim-3, Lag-3 entre outros. Também expressam fatores de transcrição como T-bet.
● A exaustão pode ser causada por sinais de inibição através de PD-1 e, talvez, outros
receptores inibidores.
➔ APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO POR CÉLULAS B:
➢ Os antígenos protéicos reconhecidos por BCRs específicos são endocitados e
processados para gerarem peptídeos que se ligam a moléculas de MHC de classe II, e
são apresentados às células T CD4 +.
➢ As células T auxiliares reconhecem os complexos MHC-peptídeo nas células B e,
então, estimulam respostas de célula B. O epítopo da célula B é reconhecido por uma
célula B específica e endocitado, a proteína carreadora é processada na célula B, e os
peptídeos do carreador (os epítopos de célula T) são apresentados para a célula T auxiliar.
➔ RESPOSTAS:
1. T-DEPENDENTES:
➢ A resposta começa com o reconhecimento de antígenos por células B e células
TCD4 +.
➢ Os linfócitos migram na direção uns dos outros e interagem nas zonas de
células T e B.
➢ A proliferação e diferenciação de células B T-dependentes inicia com a troca
de isotipo de células B, em que se diferenciam em plasmócitos de vida curta.
➢ As células T ativadas se desenvolvem em células T auxiliares foliculares e
migram de volta para os folículos junto com algumas células B ativadas para
formar um centro germinativo.
➢ Por último, ocorre seleção de células de alta afinidade, troca de isotipo,
geração de células B de memória e geração de plasmócitos de vida longa.
2. T-INDEPENDENTES:
➢ Os antígenos multivalentes ativam células B ligando-se ao IgM de células B-1
(células B de zonas marginais) sem a ajuda de células T e produzem IgM de
baixa afinidade e plasmócitos de vida curta.
➔ ANTICORPOS:
➢ Muitas funções são mediadas pelas regiões Fc das imunoglobulinas.
➢ Ex:
● Algumas subclasses de IgG (IgG1 e IgG3) se ligam aos receptores Fc
de fagócitos e promovem a fagocitose de partículas recobertas por
anticorpo;
● A IgM e algumas subclasses de IgG (IgG1, IgG2 de maneira limitada,
IgG3, mas não IgG4) ativam o sistema complemento;
● A IgE liga-se aos receptores Fc de mastócitos e desencadeia sua
ativação.
1. IgE:
➢ Desgranulação de mastócitos (reação de hipersensibilidade imediata),defesa contra
helmintos mediada por eosinófilos.
2. IgA:
➢ Imunidade de mucosa: secreção de IgA para o lúmen dos tratos gastrointestinal e
respiratório, neutralização de microrganismos e toxinas no lúmen de órgãos de mucosa.
3. IgM:
➢ Ativação da via clássica do complemento.
4. IgG:
➢ Opsonização de antígenos para fagocitose por macrófagose neutrófilos, ativação da via
clássica do complemento,citotoxicidade celular dependente de anticorpos mediada por
células natural killer, imunidade neonatal: transferência de anticorpos maternos através
da placenta e do intestino, inibição da ativação da célula B por feedback de anticorpo,
neutralização de microrganismos e toxinas.
● Estrutura geral dos anticorpos:
- Formados por 4 cadeias polipeptídicas compostas por aminoácidos. 2 cadeias
pesadas e 2 leves conectadas por pontes de dissulfeto, ambas as cadeias que
participam do reconhecimento de antígeno possuem regiões constantes e
variáveis.
➔ MECANISMO DE NEUTRALIZAÇÃO :
➢ Mediada por anticorpos e requer as regiões de ligação entre o antígeno e o anticorpo.
➢ Os anticorpos contra os microrganismos e toxinas microbianas bloqueiam a ligação
desses agentes e das toxinas aos receptores celulares. Ou seja, os anticorpos
neutralizam a infectividade de microrganismos e dos potenciais efeitos nocivos das
toxinas microbianas - previne a infecção.
➔ BARREIRAS EPITELIAIS:
1. CARACTERISTICAS:
➢ Contém células que medeiam a resposta imune inata e o baço e o linfonodo
mediadores das respostas adaptativas.
➢ Possuem propriedades especializadas em diferentes partes dos corpo, essenciais para a
proteção contra os micróbios encontrados em locais específicos, além disso essas
propriedades garantem que vivamos em harmonia com organismos comensais
patogênicos.
2. ESTRUTURAS:
2.1. Células M:
➢ Expressam moléculas de superfície - glicoproteína 2, que se liga às fímbrias
(pili) do tipo I presentes em bactérias Gram-negativas - que se ligam ao
antígeno, medeiam sua captação e o distribui ao GALT a partir do lúmen por
meio de micropregas e fenestrações.
➢ Localizadas no folículo-associado (cúpula), que se sobrepõem sobre as placas
de Peyer - possui células calciformes que secretam muco e células de Paneth
secretoras de defensina e possui a capacidade de transportar IgA para dentro
do lúmen.
➢ Realizam transporte transcelular de várias substâncias desde o lúmen
intestinal, através da barreira epitelial para as células apresentadoras de
antígenos.
➢ Realizam fagocitose e endocitose -> movimentam as partículas e moléculas
através de vesículas e as distribuem por exocitose
2.2. Placas de Peyer:
➢ Transportam os antígenos luminais.
➢ Induzem tolerância imunológica ou de defesa contra antígenos ou defesa
contra antígenos por meio de células do sistema imunológico - essa
comunicação pode ser regulada por receptores como NOD e TLR.
➔ MALT:
➢ Apresenta barreiras epiteliais com uma camada externa que previne invasões
microbianas, um tecido conjuntivo subjacente contendo células mediadoras das
respostas imunes a organismos comensais ou patogênicos. Além disso, apresentam
linfonodos drenantes onde são iniciadas as respostas adaptativas aos invasores.
● CITOCINAS:
❖ IL-17: promove resposta inflamatória aguda aos microrganismos e ambas, IL-17 e
IL-22, intensificam a função de barreira da mucosa intestinal, estimulando a produção
de defensinas e intensificando a função da tight junction epitelial.
❖ IL-5: ativa eosinófilos que secretam enzimas que degradam o tegumento externo dos
helmintos.
❖ IL-13: aumenta a produção de muco, contribuindo para a expulsão dos vermes.
❖ IL-4: estimula a produção de IgE.
❖ IL-25 estimula as ILC2s a secretarem IL-13.
❖ IL-33 estimula as ILC2s secretam IL-5 e IL-13.
❖ Linfotoxina-β: produzida por células indutoras de tecido linfóide, constituintes da
subpopulação de ILC3s, que estimulam o desenvolvimento de estruturas linfóides
especializadas (p. ex.: placas de Peyer) e folículos isolados na lâmina própria
intestinal.
❖ TGF-β, IL-10 e IL-2: são essenciais para manter a homeostase imunológica na parede
intestinal.
● IMUNIDADE REGIONAL:
➢ GALT:
● CARACTERÍSTICA DO SISTEMA IMUNE:
➢ Barreiras epiteliais cobertas de muco.
➢ DCs e células M que amostram antígenos.
➢ Células sentinelas inatas e linfócitos.
➢ MALTs, como placas de Peyer.
➢ Linfonodos drenantes.
➢ Plasmócitos que secretam IgA.
● CÉLULAS:
- Células epiteliais intestinais: secreção de muco.
- Células M: amostragem de antígeno luminal.
- Células de Paneth: produção de defensinas IgM, IgA: neutralização de microrganismos
luminais.
- Subpopulações de células dendríticas: amostragem de antígenos luminais, tolerância de LT,
indução de troca de classes de IgA nas células B.
● ANATOMIA:
- Placa de Peyer: apresentam folículos linfóides com centros germinativos contendo
linfócitos B naive expressando IgM e IgD, células T auxiliares foliculares, células
dendríticas foliculares e macrófagos. Uma região chamada cúpula (dome) está
localizada entre os folículos e o epitélio sobrejacente, e contém linfócitos B e T, DCs
e macrófagos. Entre os folículos, estão as áreas parafoliculares ricas em células T,
similares aos linfonodos, embora de modo geral a razão células B/células T no GALT
seja cerca de 5 vezes maior do que nos linfonodos.
- Células M: localizadas em regiões intestinais denominadas folículo-associado/cúpula
(escassez de células caliciformes secretoras de muco e de células de Paneth secretoras
de defensina, bem como capacidade diminuída de transportar IgA para dentro do
lúmen) que ficam acima da Placa de Peyer. Apresentam micropregas/
microvilosidades que aumentam a captação de antígenos a partir do lúmen intestinal.
● IMUNIDADE INATA:
● IMUNIDADE INATA:
● IMUNIDADE ADAPTATIVA:
● IMUNIDADE HUMORAL:
➢ Neutraliza microrganismos luminais, função mediada por IgA produzida na lâmina própria,
transportada ao longo do epitélio da mucosa para o lúmen.
➢ IgG e IgM também são secretadas dentro do lúmen, junto ao lúmen, os anticorpos se ligam
aos microrganismos e toxinas e os neutralizam, impedindo-os de atingir a barreira epitelial.
➢ As células B se diferenciam em plasmócitos secretores de IgA por mecanismos T-dependentes
e T-independentes.
● IMUNIDADE CELULAR:
➢ A imunidade da célula T no intestino, envolve diferentes subpopulações de células T e
é influenciada de vários modos pelas DCs apresentadoras de antígenos.
➢ As células T são encontradas dispersas na lâmina própria e submucosa e ao redor dos
folículos nas placas de peyer.
● REGULAÇÃO DO SISTEMA GASTROINTESTINAL:
➢ As células T reguladoras previnem reações inflamatórias contra microrganismos
comensais intestinais.
➢ As Tregs, produzem citocinas imunossupressoras como IL-10, IL-12 e TGF-β, que
exercem papéis decisivos na manutenção da homeostase. A deficiência dessa citocina
ou de seus receptores resultam em inflamação intestinal.
➔ HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA
➢ Refere-se à evolução de uma doença no indivíduo através do tempo, na ausência de
intervenção.
➢ Segundo a OMS, saúde é um estado de completo bem estar físico, mental e social, e
não apenas a ausência de doença ou enfermidade
➢ Doença é a falta de adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico ou social, no
qual o indivíduo se sente mal e/ou apresenta alterações orgânicas ou mentais
evidentes.
➢ FASES DA DOENÇA:
● Periodo de latencia:
● Período de incubação:
● Período prodrômico: sinais e sintomas, mas não tem-se ainda a especificidade
da doença (sinais característicos).
- mal-estar, perda de apetite.
- febre, cansaço - início.
- tosse.
- mal-estar geral, dor muscular - início
- dispneia, tosse, coriza.
● Período de estado: sinais característicos da doença
● Período de convalescença: recuperação
➢ ESPECTRO DA DOENÇA:
● Inaparente ou subclinica;
● Frusta ou abortiva: inicia um quadro e o quadro não evolui.
- entrou em contato mas o quadro não evolui.
● Típica ou manifesta: característica de uma doença específica.
● Fulminante: leva a óbito.
● Cruza o horizonte clínico = sintomas e sinais aparecem.
- sinal: alteração que o médico consegue observar; objetivo. EX: edema,
vermelhidão, mensurar febre.
- sintoma: o que o paciente relata. EX: dor, coceira, dormencia.
● Lesões permanentes: óbito, estado crônico da doença ou cura (sem
intervenção).
➢ PREVENÇÃO:
●Prevenção primária: pré-patogênico.
● Prevenção secundária: período patogênico (doente, mas não cruzou o
horizonte clínico = sem sinais e sintomas.
● Prevenção terciária: reabilitação para reduzir danos.
● Prevenção quaternária: ação tomada para proteger indivíduos de intervenções
médicas que possam causar mais dano que benefício.
➢ PATOLOGIA: estudo das doenças.
● ETIOLOGIA:
➢ Estudo das causas das doenças.
● PATOGÊNESE:
➢ Estudo dos mecanismos que produzem a doença.
➢ Exemplo: a resposta imune ao M. tuberculosis é feita por células como os linfócitos,
que produzem citocinas como TNF, mediadora de processos inflamatórios.
● FISIOPATOLOGIA:
➢ Estudo das alterações funcionais produzidas pela doença.
➢ Exemplo: a inflamação do tecido pulmonar, na tuberculose, produz tosse, escarro, e
compromete a troca de gases no processo respiratório.
● ANATOMIA PATOLÓGICA:
➢ Estudo das alterações morfológicas produzidas pela doença - lesões.
➢ Exemplo: na tuberculose vemos uma inflamação granulomatosa no tecido pulmonar e
cavitações.
➔ MICROBIOMA
➢ CONCEITO:
● Comunidade de micróbios que vivem dentro e sobre um indivíduo em
diferentes locais que evoluíram pela relação simbiótica com hospedeiros e pela
relação competitiva com outras espécies.
● Reação de troca = benéfica para ambos.
● Importante na imunidade inata e adaptativa; proteção contra microrganismos
indesejáveis.
● Primeira barreira.
● Presente nas mucosas; maior diversidade no intestino.
➢ DESENVOLVIMENTO:
● Não se nasce com esse microbioma.
● Inicia após o parto.
● Muda com o avanço da idade.
● Estabilização na idade adulta.
➢ FATORES QUE INFLUENCIAM:
● Ambientais: dieta, higiene, moradia, estilo de vida.
● Idade: jovens - muitas espécies.
avançar da idade - poucas espécies.
➢ PROBIÓTICOS:
● Microrganismos vivos que quando ingeridos em quantidade adequada
recompõe a microbiota e traz benefícios à saúde.
➢ PREBIÓTICOS:
● “Alimento” das boas espécies.
● Estimulam bactérias específicas.
➢ TIPOS:
● MICROBIOTA CENTRAL:
➢ Conjunto de espécies presentes em um local específico.
➢ Grande número de espécies e as mais comuns (as mesma).
● MICROBIOTA SECUNDÁRIA:
➢ Espécies que contribuem para a diversidade em locais especíicos.
➢ Maior variação de indíviduos.
➢ RESPOSTA IMUNE:
● Reparo da barreira intestinal epitelial.
● PAMPs são reconhecidos por TLRs que irão estimular a produção de mucinas,
induzir tolerância imunológica e evitar a resposta inflamatória indesejável.
● LÚMEN = onde ficam as bactérias
↓
MALT = Células M: facilita a transcitose entre microrganismos para o reconhecimento
antigênico e controle da barreira.
Placas de Peyer: células T e ricos em células B.
➢ DISBIOSE:
● Alteração do microbioma.
● Eliminação de microrganismos necessários; crescimento de microrganismos
inapropriados -> favorece efeito patogênico.
➔ VACINAS:
➢ Adquire imunidade.
➢ PARA SER AFETIVA:
● Não deve causar morte.
● Deve proteger contra a doença resultante da exposição ao patógeno vivo.
● A proteção deve durar anos.
● Deve induzir anticorpos neutralizantes.
● Deve induzir células T protetoras -> proteção contra patógenos intracelulares.
➢ TIPOS:
● DNA RECOMBINANTE:
➢ Pega uma sequência de DNA do microrganismo que induz resposta imune.
➢ Ex: hepatite B.
● VACINA CONJUGADA:
➢ Converte a resposta T-independente em uma resposta T-dependente; aumenta o
estímulo de memória.
➢ Ex: meningite meningocócica.
● VACINA INATIVADA:
➢ Microrganismos mortos, incapazes de se replicar.
➢ Não gera células TCD8.
➢ Ex: poliomielite, influenza.
● VACINA ACELULAR:
➢ Coloca só parte da célula, para não causar tantos efeitos colaterais.
➢ Ex: DTA.
● VACINA ATENUADA:
➢ Microrganismos atenuados que passam por processos e ficam menos agressivos.
➢ Estimula resposta imune sem causar doenças.
➢ Conseguem induzir um número maior de mecanismos efetores, já que conseguem se
replicar um pouco, logo faz apresentação por MHC I e induz TCD8 citotoxico.