Pâncreas e Catecolaminas

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Pâncreas
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Introdução:
 
Órgão glandular que apresenta uma forma alongada e cônica e está situado transversalmente na parte superior da cavidade abdominal.
Pâncreas
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Glândula Mista:
Exócrina:
 lança produtos em ductos (ducto pancreático).
Endócrina: 
lança produtos diretamente no sangue.
Pâncreas
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Pâncreas Endócrino:
Ilhotas pancreáticas (Langerhans): células pancreáticas especializadas
Alfa: Glucagon
Beta: Insulina
Delta: Somatostatina
PP: Polipeptídeo pancreático 
G: Gastrina
Pâncreas
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Insulina:
Hormônio de natureza proteica;
Tecidos alvo: hepático, muscular e adiposo.
Efeitos: 
Hipoglicemiante 
Ativa síntese do glicogênio
Inibe glicogenolise/neoglicogenese
Pâncreas
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Glucagon:
Hormônio peptídico;
Aumentado no jejum
Maior alvo: Fígado
Menor alvo: tecido adiposo
 produção endógena de glicose
Pâncreas
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Glucagon:
Efeitos metabólicos:
Fígado: ativa glicogenólise e inibe a síntese de glicogênio, glicólise e lipogênse.
Estimula: gliconeogênese e cetogênese. 
Pâncreas
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Insulinoma:
Tumor das células beta do pâncreas;
Raro e normalmente benigno;
Em casos raros: surgir em tecido pancreático ectópico;
Pâncreas
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Manifestações clínicas:
Cefaleia recorrente,
 Letargia, 
Diplopia,
Visão distorcida, especialmente durante a realização de exercícios ou períodos de jejum,
Hipoglicemia severa: ataques epiléticos, coma e danos neurológicos irreversíveis.
Pâncreas
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Manifestações clínicas:
Resposta catecolaminérgica à hipoglicemia: palpitação, tremor, taquicardia, sudorese, fome, ansiedade e náusea (pouco comuns)
 Em certos casos, observa-se súbito ganho de peso.
Pâncreas
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Diagnóstico:
Sintomas e sinais de hipoglicemia;
Nível de glicose plasmática concomitante de 45mg/dL ou inferior;
Reversibilidade dos sintomas após administração de glicose.
Pâncreas
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Diagnóstico laboratorial
Exames sanguíneos que evidenciam a taxa de:
 glicose, 
Insulina,
peptídeo C
Pâncreas
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Tratamento:
Ressecção cirúrgica
 Fármacos como diazoxida e somatostatina podem ser utilizados para inibir a liberação de insulina em pacientes que não são bons candidatos para o procedimento cirúrgico
Pâncreas
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Doenças do Pâncreas exócrino
E avaliação da função pancreática exócrina 
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Doenças do Pâncreas exócrino
Insuficiência pancreática : incapacidade do pâncreas em produzir e/ou transportar enzimas digestivas suficientes para metabolizar o alimento no intestino.
 
Associadas a:
lesão pancreática crônica 
fibrose cística em crianças 
pancreatite crônica em adultos
 câncer pancreático (menos frequente)
Os distúrbios do pâncreas exócrino são associados aos sintomas do trato GI de má absorção ou diarreia(papel central na absorção de carboidratos, gorduras e proteínas)
Pâncreas
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Distúrbios Pediátricos do Pâncreas Exócrino
Espectro da Doença Pancreática na Infância
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Distúrbios Pediátricos do Pâncreas Exócrino
Fibrose cística (FC): é a doença autossômica recessiva grave mais comum. 
 Insuficiência pancreática 
 65% das crianças com FC (ao nascimento) 
 15% das crianças com FC( desenvolvem no inicio da infância)
 
 Teste para Insuficiência Pancreática
 A dosagem de elastase-1 pancreática nas fezes:
 - crianças com idade acima de 2 semanas com FC e em 
 - crianças mais velhas no diagnóstico do distúrbio
 
Pâncreas
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Distúrbios Adultos do Pâncreas Exócrino
Etiologias da Pancreatite em Adultos
Pâncreas
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Distúrbios Adultos do Pâncreas Exócrino
Pancreatite crônica: é uma doença inflamatória que provoca a destruição persistente e progressiva do pâncreas, levando à destruição das funções exóctina e endócrina.
 Causas 
 álcool (60% a 90% de todos os casos de pancreatite crônica
fatores de predisposição: o tabagismo, dietas ricas em gordura e proteína.
Pâncreas
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Testes de Função Exócrina do Pâncreas
As funções exócrinas do pâncreas: Produção e secreção do suco pancreático, rico em enzimas e bicarbonato.
 
 Características do suco pancreático
incolor e sem cheiro,
pH de 8,0 a 8,3 
densidade específica de 1,007 a 1,042. 
Vários testes laboratoriais invasivos e não-invasivos (Tabela
37-2) estão disponíveis para medir a função exócrina na investigação
da insuficiência pancreática. Os testes invasivos requerem
Pâncreas
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Testes de Função Exócrina do Pâncreas
Testes laboratoriais para medir a função exócrina na investigação da insuficiência pancreática. 
 Os testes invasivos: requerem a intubação do trato GI para coletar amostras pancreáticas. 
 Os testes não-invasivos: evitar a intubação, que é desconfortável para o paciente,
 consome tempo e é cara. Menos sensíveis que os invasivos (pode não detectar pancreatite moderada)
Pâncreas
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Testes de Função Exócrina do Pâncreas
Testes Invasivos da Função Exócrina Pancreática
Testes Nao-invasivos da Função Exócrina Pancreática
Pâncreas
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Testes Invasivos para Função Pancreática Exócrina
Os testes invasivos incluem medidas:
 1.do volume total do suco pancreático 
 2. da quantidade ou concentração do bicarbonato
 3. das atividades das enzimas pancreáticas nos conteúdos duodenais. 
A enzima mais comumente medida é a tripsina, porém amilase,lípase, quimotripsina e elastase também são medidas.
 
Pâncreas
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Testes Invasivos para Função Pancreática Exócrina
Teste de Lundh: 
 - Consiste em uma refeição padrão que é dada como estímulo fisiológico ao pâncreas. 
 - A administração da refeição impede a determinação de enzima total e a produção de bicarbonato ou o volume secretor.
 - Fornece uma estimulação inadequada na presença de doenças da mucosa (doença celíaca), na qual a liberação de hormônio da mucosa duodenal está prejudicada.
Teste da secretina: 
 - princípio da relação entre a secreção do suco pancreático e produção de bicarbonato com a massa funcional do tecido pancreático. 
 - procedimento: 
 1. Após uma noite de jejum, amostras basais do fluido são colhidas do estômago e do duodeno. 
 2. A secretina é administrada intravenosamente e o fluido duodenal é coletado em intervalos de 15 minutos por 1 hora. 
 3. A secretina estimula a secreção do suco pancreático e do bicarbonato, e pode-se avaliar a função pancreática.
A estimulaçao da CCK (ou de um equivalente sintético) estimula a secreção das enzimas pancreáticas, fornecendo uma avaliação mais completa da função pancreática.
Pâncreas
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Testes Nâo-invasivos da Função Exócrina do Pâncreas
 Não possuem sensibilidade clínica para a detecção da doença pancreática inicial. Mas podem ser usados quando se investigam as causas da má absorção.
 Insuficiência pancreática só é detectada se 50% das células acinares forem destruídas. 
Os sinais clínicos aparecem com a destruição de 90% do tecido.
Pâncreas
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Catecolaminas
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CATECOLAMINAS
Conceito: amina biogênica que serve como sinal neuronal ou hormonal em um ampla gama de processos fisiológicos.
Função: Manutenção da homeostase corporal e na resposta ao estresse agudo e crônico. 
Exemplos: Dopamina, 
norepinefrina (noradrenalina)
 e epinefrina (adrenalina).
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CATECOLAMINAS
Química
São feniletilaminas, como grupos hidroxil na prosição 3 e 4 do anel benzênico + etilamina na posição 1 da.
Distintas por substituições hidroxil e metil no lado etilamina:
Dopamina
Adrenalina
Noradrenalina
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CATECOLAMINAS
Química
Catecolaminas demonstram graus variáveis de instabilidade alcalina nos fluidos biológicos, e a sua estrutura diidroxibenzênica ou catecol é sensível à formação oxidativa de quinonas na
presença de ar e luz.
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CATECOLAMINAS
Biossíntese
Etapa Limitadora: enzima tirosina-hidroxilase
Dopa-descarboxilase: conversão de DOPA em dopamina.
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CATECOLAMINAS
Biossíntese
Fontes teciduais de catecolaminas são principalmente dependentes da presença da tirosina hidroxilase, que está, em grande parte, confinada aos neurônios dopaminérgicos e noradrenérgicos do SNC e aos sistemas simpático e medular adrenal nos tecidos periféricos.
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CATECOLAMINAS
Biossíntese
Dopamina formada no citoplasma é transportada em grânulos secretórios vesiculares onde são concentradas e armazenadas prontas para a liberação exocítica como os principais neurotransmissores dos neurônios dopaminérgicos do SNC.
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CATECOLAMINAS
Biossíntese
Dopamina formada nos neurônios noradrenérgicos e nas células cromafins é convertida em norepinefrina pela dopamina β-hidroxilase, uma enzima com presença exclusiva nos grânulos secretórios.
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CATECOLAMINAS
Biossíntese
Presença adicional da feniletanolamina N-metiltransferase nas células cromafins da medula adrenal acarreta a conversão de norepinefrina em epinefrina.
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CATECOLAMINAS
Armazenamento e Liberação
Monoaminas armazenadas nos grânulos secretórios existem em um equilíbrio dinâmico com o citoplasma circundante: extravasamento passivo de monoaminas para o citoplasma contrabalançado pelo transporte interior ativo sob o controle dos transportadores vesiculares de monoaminas.
Monoaminas compartilham o ambiente ácido da matriz dos grânulos secretórios com o ATP, peptídios e proteínas, sendo as cromograninas as mais conhecidas. 
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CATECOLAMINAS
Armazenamento e Liberação
Monoaminas são liberadas para o espaço extracelular por exocitose : 
Estimulado por influxo de cálcio controlado nos neurônios pela despolarização de membrana mediada pelo impulso nervoso e nas células da medula adrenal pela acetilcolina liberada pelos nervos da inervação esplâncnica.
Processos não-exocíticos independentes de cálcio:
Aumento da perda de monoaminas pelas vesículas de armazenamento para o citoplasma e a reversão do transporte normal de monoaminas para o interior para um transporte para o ambiente extracelular. 
Exemplos incluem a liberação de catecolaminas induzida pela tiramina e pela anfetamina.
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CATECOLAMINAS
Captação e Metabolismo
Enzimas responsáveis pelo metabolismo das catecolaminas são intracelulares.
O mecanismo limitador da duração da ação das catecolaminas no espaço intracelular é a captação por transporte ativo por transportadores :
Neuronais: principal mecanismo para a rápida terminação do sinal da transmissão neuronal;
Extraneuronais: limitação da disseminação do sinal e depuração das catecolaminas da corrente sanguínea. 
Norepinefrina liberada pelos nervos simpáticos:
cerca de 90% são removidos de volta pela captação neuronal, 5% são removidos por captação extraneuronal e 5% escapam desses processos (corrente sanguínea). 
Epinefrina liberada na corrente sanguínea pelas adrenais:
cerca de 90 % são removidos pela captação extraneuronal.
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CATECOLAMINAS
Captação e Metabolismo
Transportadores de monoaminas da membrana plasmática funcionam em seqüência com os transportadores vesiculares de monoaminas: reciclar para uma nova liberação. 
O seqüestro das catecolaminas de volta para o interior dos grânulos secretórios pelos transportadores vesiculares reduz a necessidade de síntese de novos transmissores. 
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CATECOLAMINAS
Captação e Metabolismo
Maior parte do metabolismo acontece dentro das células onde as catecolaminas são sintetizadas. 
Nos nervos simpáticos, a presença da monoamina oxidase (MAO ) acarreta a conversão de norepinefrina a 3,4-diidroxifenilglicol (DHPG) que será metabolizado pela catecol-O-metiltransferase (COMT) a 3-metoxi-4-hidroxifenílglicol (MHPG) . 
Principal produto final do metabolismo da epinefrina e da norepinefrina : Ácido vanililmandélico (VMA) 
produzido quase que exclusivamente no fígado, dependente da enzima álcool-desidrogenase (necessária para a conversão de MHPG a VMA).
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CATECOLAMINAS
Captação e Metabolismo
Nas células cromafins adrenais, presença adicional de COMT acarreta a metabolização da norepinefrina à metanefrina.
A via intraneuronal de desaminação predomina em muito sobre a via extraneuronal de O-metilação, assim a normetanefrina e a metanefrina representam produtos secundários do metabolismo.
A medula adrenal é a única fonte tecidual de normetanefrina e metanefrina ( 24% a 40% e 90%, respectivamente). 
Metanefrina e a normetanefrina produzidas pela medula adrenal ou por tecidos extraneuronais podem ser desaminadas para MHPG e então convertidas para VMA no fígado.
Ou pode ser sulfato-conjugado por uma enzima sulfotransferase expressa pelos tecidos gastrointestinais.
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Fisiologia dos sistemas catecolaminérgicos
Maria Eduarda Duarte Vasconcelos
CATECOLAMINAS
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Receptores de superfície celular
Interação com famílias de receptores de superfície celular:
Norepinefrina e epinefrina atuam sobre as famílias de adrenoceptores α e β.
Dopamina interação com família de receptores dopaminérgicos.
CATECOLAMINAS
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Sistema Nervoso Central
Catecolaminas são produzidas no tronco encefálico por neurônios com projeções para outras áreas do cérebro e da medula espinal.
Metade da norepinefrina é produzida em neurônios produtores de norepinefrina na porção inferior do tronco encefálico, que participam da regulação da atividade do sistema nervoso simpático e do estado geral de atenção e vigilância.
CATECOLAMINAS
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Anfetaminas
Os efeitos estimulantes das anfetaminas são causados pela sua grande semelhança química com as catecolaminas.
Popularmente, as anfetaminas são conhecidas como “bolinhas” e muitas pessoas que querem ficar acordadas fazem seu uso*.
CATECOLAMINAS
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Anfetaminas
 OBS: O ecstasy é o 3,4-metilenodioximetanfetamina, que é um derivado da anfetamina.
CATECOLAMINAS
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Sistema Nervoso Central
A dopamina, produzida nos neurônios dopaminérgicos, influencia o comportamento de busca de gratificação. Os distúrbios da produção e liberação de dopamina estão, portanto, envolvidos em estados de dependência a drogas e são centrais no distúrbio do movimento que caracteriza a doença de Parkinson.
A neurotransmissão da dopamina também está envolvida no processamento dos sinais sensórios e na regulação da atividade hormonal.
CATECOLAMINAS
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CATECOLAMINAS
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Sistema Nervoso Simpático
A transmissão nervosa simpática opera abaixo do nível da consciência no controle da função fisiológica.
Os sinais aferentes ou eferentes do SNC são transmitidos através de neurônios simpáticos colinérgicos pré-ganglionares, que saem da medula espinal e convergem para gânglios simpáticos ou viscerais. As fibras pós-ganglionares que se projetam desses gânglios para os órgãos-alvos, na sua maioria, liberam norepinefrina como neurotransmissor. Algumas terminações liberam acetilcolina, que inervam glândulas sudoríparas e a medula adrenal - esta última estimulando a liberação de epinefrina pelas células cromafins.
CATECOLAMINAS
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CATECOLAMINAS
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Sistema Nervoso Simpático - norepinefrina
Alterações da liberação e da concentração plasmática de norepinefrina ocorrem em resposta a estados fisiológicos e patológicos. Exercícios, alimentação excessiva, estresse mental e envelhecimento aumentam a descarga simpática.
Concentrações plasmáticas aumentadas de norepinefrina também são encontradas em distúrbios como insuficiência cardíaca, hipertensão e depressão.
CATECOLAMINAS
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Sistema Medular Adrenal
As glândulas adrenais humanas recobrem os polos superiores dos rins. Nas células cromafins medulares adrenais existem numerosos grânulos de armazenamento de catecolaminas.
A medula adrenal produz e secreta uma catecolamina diferente, a epinefrina, com
funções diferentes da norepinefrina secretada pelos nervos simpáticos. A epinefrina é secretada pelas células cromafins diretamente na corrente sanguínea para agir sobre células distantes dos locais de liberação.
CATECOLAMINAS
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Sistema Medular Adrenal
A epinefrina e a norepinefrina possuem uma potência de efeito diferente sobre os adrenoceptores α e β: a adrenalina é potente na  sua ação β1 e β2 mas tem baixa potência nos receptores α; a noradrenalina atua marcadamente nos receptores α, consideravelmente nos β1, mas muito pouco nos β2. Por via de regra, os receptores β estão associados à adenilatociclase e ao AMPc; os α1 associadas ao sistema do fosfatidilinositol bifosfato; e os α2 à proteína G inibitória, diminuindo os níveis de AMPc.
A proximidade entre os locais de liberação da norepinefrina, da epinefrina e dos adrenoceptores determina diferenças nas respostas mediadas pelo adrenoceptor às duas catecolaminas. Devido a isso, a epinefrina exerce seu efeito em populações de adrenoceptores diferentes da norepinefrina.
Epinefrina é mais importante como agente metabólico. Estimula a lipólise, a cetogênese, a termogênese e a glicólise. Também possui potentes efeitos sobre a função pulmonar, provocando a dilatação das vias aéreas.
CATECOLAMINAS
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CATECOLAMINAS
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Sistema Dopaminérgico Periférico
A dopamina geralmente é encarada como um neurotransmissor cerebral ou como um intermediário na produção de epinefrina e norepinefrina nos tecidos periféricos.
A contribuição do cérebro para as concentrações plasmáticas e excreção urinária de metabólitos da dopamina é relativamente secundária, e a dopamina produzida pelos nervos simpáticos e pela medula adrenal é principalmente convertida em norepinefrina. A maior parte da dopamina e dos metabólitos dopaminérgicos circulantes e urinários é, portanto, derivada de outras fontes.
CATECOLAMINAS
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Sistema Dopaminérgico Periférico
Nos rins, a dopamina funciona como uma substância efetora autócrina ou parácrina que contribui para a regulação da excreção de sódio. Ao contrário dos sistemas catecolaminérgicos neuronais, a produção de dopamina nos rins é, em grande parte, independente da síntese local de L-dopa pela tirosina hidroxilase. A produção nos rins depende, principalmente, da captação de L-dopa da circulação e da sua conversão em dopamina pela descarboxilase dos aminoácidos aromáticos. Portanto, a maior parte da dopamina excretada na urina deriva da captação renal de descarboxilação da L-dopa circulante.
CATECOLAMINAS
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Sistema Dopaminérgico Periférico
Proporções de metabólitos excretados da dopamina, tais como o ácido homovanílico (HVA) e o sulfato de dopamina são produzidas no trato gastrointestinal, onde a dopamina parece funcionar como um neuromodulador entérico ou como uma substância parácrina ou autócrina. Todavia, ao contrário dos rins, onde a dopamina é produzida principalmente a partir da L-dopa circulante, a produção de dopamina no trato gastrointestinal exige a presença da tirosina hidroxilase ou de outras fontes de L-dopa.
CATECOLAMINAS
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Sistema Nervoso Entérico
O sistema nervoso entérico (ENS) é definido como um sistema independente e integrado de neurônios e células de suporte localizado no trato gastrointestinal, vesícula biliar e pâncreas.
O ENS está conectado ao sistema nervoso central através de neurônios parassimpáticos extrínsecos e simpáticos motores, assim como por neurônios sensórios espinais e vagais.
O ENS também pode funcionar de forma autônoma em algumas regiões intestinais. A transmissão neural dentro do ENS é controlada por uma grande variedade de neurotransmissores e de peptídeos neuromoduladores, tais como a serotonina, norepinefrina, acetilcolina, ATP e óxido nítrico.
CATECOLAMINAS
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APLICAÇÕES
CATECOLAMINAS
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Conceitos prévios importantes
Célula Cromafim: 
células neuroendócrinas derivadas da crista neural encontradas na glândula adrenal e gânglios do SN simpático, dotadas de grânulos citoplasmáticos que reagem com sais de cromo apresentando coloração acastanhada
Metanefrina:
Metabólito das catecolaminas, inativo, que resulta da o-metilação da epinefrina
Sarcoma vs. Carcinoma
CATECOLAMINAS
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Tumor de células cromafins
Produzem catecolaminas
Na adrenal = FEOCROMOCITOMA
Extra-adrenal = Paraganglioma
CATECOLAMINAS
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FEOCROMOCITOMA
Tumor raro, geralmente benigno (10 a 15% malignos), encapsulado, lobular e vascularizado
A maioria é esporádico, apenas ¼ tem base hereditária (mutações em 5 genes que tem como consequência predispor o indivíduo a vários outros processos hiperplásicos)
Ex.: feocromocitoma e paraganglioma familiar o correm secundariamente a mutações nos genes das subunidades B e D da succinato desidrogenase
CATECOLAMINAS
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FEOCROMOCITOMA
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO:
Dosagem de catecolaminas e seus metabólitos na urina ou plasma a fim de identificar produção excessiva das catecolaminas
Dosar as metanefrinas para diagnóstico mais confiável (>97%), devido a secreção episódica de catecolaminas pelo tumor
Se não identificados e tratados, mesmo que benignos, provocam complicações cardiovasculares devastadoras e até a morte
CATECOLAMINAS
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NEUROBLASTOMA
Sarcoma constituído de neuroblastos malignos no SNA ou na medula adrenal (tumor neuroepitelial)
É um “câncer pediátrico” (7% dos cânceres na infância)
A maioria é esporádico, agressivo e extra-adrenal (60%)
As metástases envolvem a medula óssea, ossos, linfonodos, fígado, etc
CATECOLAMINAS
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NEUROBLASTOMA
Os pacientes apresentam sinais clínicos dos efeitos compressivos do tumor sobre as estruturas adjacentes ou anomalias hematológicas devido ao envolvimento da medula óssea
Os tumores produzem dopamina e norepinefrina, mas tem capacidade precária de armazenar e liberar catecolaminas, portanto raramente mostrarão sinais e sintomas originados do excesso dessas aminas
CATECOLAMINAS
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NEUROBLASTOMA
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO:
Baseado na superprodução de norepinefrina e dopamina
Dosagem dos metabólitos das catecolaminas
Histopatologia: diagnóstico definitivo
Interferências externas no exame bioquímico (ex: dieta)
CATECOLAMINAS
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TUMOR CARCINÓIDE
Tumor amarelado, originado de células cromafins do trato intestinal e respiratório
Pode ser identificado pela coloração com prata
Mais comum nos brônquios, pulmões, jejuno, íleo, reto e apêndice 
A maioria é assintomático ate que haja metástase 
Produzem substâncias como a serotonina
Os sintomas que aparecem se relacionam com a secreção de aminas vasoativas
CATECOLAMINAS
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SINDROME CARCINÓIDE:
Manifestação humoral do tumor
Caracterizada por crises de rubor cianótico na região da face e pescoço
Evacuações diarreicas aquosas
Crises bronco constritivas
Queda na pressão sanguínea
Edema
Ascite
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO:
Dosagem de serotonina, seus metabólitos e precursores na urina, plasma e sangue total
Atentar para possíveis falso-negativos devido a interferências no exame bioquímico
CATECOLAMINAS
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Dopamina e noradrenalina : funciona m com o neuTOtransmissores n o cérebro e nervos simpáticos periféricos
Adrenalina - hormôni o liberado pela medula adrenal.
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Dopamina e noradrenalina : funciona m com o neuTOtransmissores n o cérebro e nervos simpáticos periféricos
Adrenalina - hormôni o liberado pela medula adrenal.
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Dopamina e noradrenalina : funciona m com o neuTOtransmissores n o cérebro e nervos simpáticos periféricos
Adrenalina - hormôni o liberado pela medula adrenal.
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Dopamina e noradrenalina : funciona m com o neuTOtransmissores n o cérebro e nervos simpáticos periféricos
Adrenalina - hormôni o liberado pela medula adrenal.
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Dopamina e noradrenalina : funciona m com o neuTOtransmissores n o cérebro e nervos simpáticos periféricos
Adrenalina - hormôni o liberado pela medula adrenal.
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Dopa – descarboxilase é uma enzima com uma extensa distribuição tecidual e ampla
especificidade de substratos para aminoácidos aromáticos
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Cromograninas são componentes comuns dos grânulos secretores a sua dosagem no plasma útil, embora relativamente inespecífica, como u m marcador de tumores neuroendócrinos 
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Cromograninas são componentes comuns dos grânulos secretores a sua dosagem no plasma útil, embora relativamente inespecífica, como u m marcador de tumores neuroendócrinos 
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Cromograninas são componentes comuns dos grânulos secretores a sua dosagem no plasma útil, embora relativamente inespecífica, como u m marcador de tumores neuroendócrinos 
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Cromograninas são componentes comuns dos grânulos secretores a sua dosagem no plasma útil, embora relativamente inespecífica, como u m marcador de tumores neuroendócrinos 
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Cromograninas são componentes comuns dos grânulos secretores a sua dosagem no plasma útil, embora relativamente inespecífica, como u m marcador de tumores neuroendócrinos 
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Cromograninas são componentes comuns dos grânulos secretores a sua dosagem no plasma útil, embora relativamente inespecífica, como u m marcador de tumores neuroendócrinos 
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