Alcaloides e Metabolitos Secundários

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁ
CCE-DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
QUÍMICA DE PRODUTOS NATURAIS
ALCALÓIDES
RALPH GOMES
Alcalóides
Alcalóides generalidades
 Alcalóides derivados do ácido nicotínico
 Alcalóides terpênicos
 Alcalóides derivados da histidina: imidazólicos
 Alcalóides derivados da fenilalanina e tirosina I: aporfínicos, protoberberínicos
Introdução
Farmacognosia e os Produtos Naturais...
 Estudo das propriedades físicas, químicas, bioquímicas e biológicas de produtos naturais buscando a identificação de novas substâncias ativas com potencial terapêutico (Sociedade Americana de Farmacognosia, 2005).
Produtos Naturais  Atividade Biológica  Diversidade Química
 Plantas
 Animais
 Microorganismos
Metabolismo Vegetal
METABÓLITOS PRIMÁRIOS
METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Macromoléculas: lipídios, glicídios e proteínas
Funções constitutivas
Distribuição universal
Micromoléculas complexas
Atividades biológicas
Funções variadas
Distribuição restrita
Quimiotaxonomia
Ecologia química
Metabólitos Secundários
Não são simples resíduos do metabolismo primário
 Agentes de defesa: combate a organismos patogênicos, insetos e herbívoros
 Agentes de competição: modificação do comportamento germinativo e do crescimento de espécies vegetais estranhas
 Atratores de animais polinizadores e dispersores de sementes: manutenção da espécie
Metabólitos Secundários
400.000 espécies de plantas superiores no mundo
10% foram caracterizadas até o momento
100.000 compostos descobertos 
 12.000 alcalóides conhecidos
 produção restrita a algumas famílias
 atividades antimicrobiana,disuasória alimentar
 rotas biossintéticas complexas, multi-passos
Metabólitos Secundários
Classes Representativas dos Metabólitos Secundários
Terpenos
Lignanas
Fenilpropanóides
Esteróides
Flavonóides
Cumarinas
Xantonas
Acetofenonas
Cromanos
Quinonas
 ALCALÓIDES
Alcalóides – Conceito
 Substâncias orgânicas de origem natural
 Possuem nitrogênio formando um heterociclo
 Natureza básica 
 Derivados de aminoácidos
 Distribuição restrita 
 Apresentam atividade farmacológica
 O termo não define um grupo homogêneo químico, bioquímico ou fisiológico
 Grande número de substâncias descritas
 Diversidade estrutural
 Várias origens (plantas, bactérias, fungos, animais)
Alcalóides – Distribuição
 Animais: peixes e anfíbios
 Bactérias: Pseudomonas aeruginosa (fiocanina)
 Fungos: Psilocibe sp. (psilocibina)
 Pteridófitas: Equisetales e Licopodiales
 Gimnospermas: Taxales e Gnetales
 Angiospermas – diocotiledôneas principalmente
 Distribuição seletiva leva a considerações quimiotaxonômicas importantes
 Muitas vezes é possível estabelecer um paralelismo entre evolução bioquímica e evolução botânica: todos alcalóides de uma planta apresentam origem biossintética comum
Alcalóides – Localização
 A mobilização de alcalóides pelos tecidos vegetais varia conforme o período germinativo e variações ambientais
 Pouco comum em células jovens
 Presentes em diversas partes do vegetal
 Geralmente temos 1 majoritário mais centenas de minoritários: atividade farmacológica pode estar relacionada a qualquer um deles
Catharanthus roseus
Cinchona sp.
Vincristina e vimblastina 
(ppm)
Quinina 15% (p/p)
Alcalóides – Biossíntese
 Síntese a partir de aminoácidos 
 Alcalóides terpênicos, esteroidais e purínicos possuem diversos precursores 
L-Ornitina
Pirrolizidínicos
retronecina
Pirrolidínicos
higrina
Tropânicos
hiosciamina
Alcalóides – Biossíntese
L-Lisina
Quinolizidínicos
lupinina
Indolizidínicos
L-Triptofano
Indólicos
ajmalicina
Alcalóides – Biossíntese
L-Fenilalanina / L-Tirosina
Isoquinolínicos
papaverina
L-Histidina
Imidazólicos
pilocarpina
Alcalóides – Biossíntese
Ácido Antranílico
Quinolínicos
quinina
Quinazolínicos
Ácido Nicotínico
Piridínicos
nicotina
Alcalóides – Estruturas
Principais estruturas
encontradas em alcalóides
Alcalóides
Propriedades físico-químicas
 Grande parte dos alcalóides oxigenados são sólidos cristalinos incolores 
 Não-oxigenados em geral são líquidos e voláteis (coniína, nicotina) 
 Muitos são oticamente ativos 
 Na forma de base livre: instáveis e solúveis em solventes orgânicos, pouco solúvel em água 
 Na forma de sal: solúveis em água, pouco solúveis em solventes orgânicos 
 Peso molecular entre 100 e 900
Alcalóides – Extração
 forma de sal  solúveis em água
 forma de base livre  solúveis em solventes orgânicos
Solubilidade em diferentes solventes, dependendo do pH do meio
Eliminação de interferentes lipofílicos como ceras e gorduras
hexano
éter de petróleo
Alcalóides – Extração
Extrato
 + 
solução aquosa ácida diluída 
HCl ou H2SO4 (2 – 5%)
N
¨
+
H+ Cl-
+
N
H
Cl-
SOLÚVEL EM ÁGUA
Partição com solvente lipofílico
Fase Aquosa
alcaloídica
Fase Orgânica
descartada
Alcalóides – Extração
Extrato Aquoso Ácido
 + 
solução aquosa alcalina diluída 
NH4OH ou NaOH (10 - 25%)
+
Na :OH
+
N
H
¨
¨
¨
N
SOLÚVEL EM SOLVENTE ORGÂNICO
Partição com CHCl3, CH2Cl2 ou éter etílico
Fase Aquosa
Fase Orgânica
alcaloídica
Extrato de alcalóides totais
Alcalóides – Detecção
 reagentes de precipitação
 combinação com metais pesados
 diferentes colorações de ppt
Mayer (tetraiodomercurato de potássio)
Dragendorff (tetraiodobismutato de potássio)
Bertrand (ácido silícico-túngstico)
Bouchardat (solução de iodo e iodeto de potássio)
Hager (solução de ácido pícrico)
Alcalóides – Purificação
O resultado da extração ácido-base é uma mistura complexa de substâncias alcalinas que devem ser purificadas para obtenção de um alcalóide isolado
MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS
CCD, CC, CLV, CLAE, CG
MÉTODOS ESPECTROSCÓPICOS
UV, IV, MS,RMN-1H, 13C, COSY, DEPT
Elucidação estrutural
Alcalóides – Classificação
Origem do átomo de N
pseudoalcalóide
protoalcalóide
verdadeiro
Alcalóides – Classificação
Alcalóides terpênicos (e esteroidais)
Derivados da histidina: IMIDAZÓIS 
Derivados do ácido nicotínico: PIRIDINAS 
Derivados da fenilalanina e tirosina: ISOQUINOLÍNICOS
Derivados da ornitina e lisina: PIRROLIDINA, PIPERIDINA, INDOLIZIANINA, QUINOLIZIDINA, TROPÂNICOS
Derivados do triptofano: INDÓLICOS, QUINOLÍNICOS
origem biossintética
origem do átomo de N
Alcalóides Terpênicos
Não derivam biossinteticamente de aminoácidos. A partir do ácido mevalônico as unidades isoprênicas formadas recebem tardiamente um N
PSEUDOALCALÓIDES
 Monoterpênicos
 Sesquiterpênicos
 Diterpênicos
 Triterpênicos
Artefatos: iridóides + amônia
Alcalóides Imidazólicos
 Distribuição restrita: Rutaceae, Cactaceae, Fabaceae
 Biossinteticamente derivados da histidina
Pilocarpus jaborandi
(Rutaceae)
Pilocarpina: única substância com interesse terapêutico
P. microphyllus: jaborandi-do-Maranhão
P. jaborandi: jaborandi-do-Pernambuco
P. pennatifolius: jaborandi-do-Paraguai
P. trachypholus: jaborandi-do-Ceará
P. racemosus: jaborandi-de-Guadalupe
Árvore, arbusto: origem Amazônia
Seu emprego para combater a xerofilia, comum causa do mau-hálito, é ainda incipiente, porém muito promissor
Alcalóides Imidazólicos
 Jaborandi: nativo do Nordeste do Brasil, muito utilizado pelos índios
 Alcalóides: pilocarpina, isopilocarpina e pilosina
 Pilocarpina (C3 alfa) é uma base frágil que se isomeriza a isopilocarpina (C3 beta), em meio ácido ou básico perdendo a atividade farmacológica
 Meio aquoso: ácido pilocárpico e isopilocarpina
Alcalóides Imidazólicos
Propriedades da pilocarpina:
 Parassimpatomimético: efeitos muscarínicos
 Hipersecreção salivar, gástrica, sudorípara; bradicardia broncoconstrição
 Miótica: contrai os músculos ciliares e facilita a drenagem nos casos de glaucoma crônico e retem a íris no caso de glaucoma agudo
 Em doses elevadas tem efeitos nicotínicos
Alcalóides Derivados do Ácido Nicotínico
Ácido aspártico + Gliceraldeído
Ácido nicotínico
 tabaco
 indústria fumageira
 originalmente era utilizada para fins medicinais contra exaqueca
 indústria farmacêutica: patches cutâneos
 Nicotiana tabacum (Solanaceae) 5 %
Nicotiana tabacum
Produzido nas raízese transportado às folhas
Alcalóides Derivados do Ácido Nicotínico
 Alcalóide majoritário, acompanhado por anabasina, antabina, nornicotina: extraídos das folhas
 Age no SNC: ativa os centros respiratórios e a êmese, pode causar tremores e convulsão
 Age no músculo liso intestinal
 Aumenta a pressão arterial
 Ação inseticida
Nicotina
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina
fenilalanina
tirosina
Grande maioria dos derivados apresentam núcleo tetraisoquinolínico
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina
1. Arilalquilaminas: efedrina (pseudoalcalóide para emagrecer! Atenção mulheres!)
2. Tetraisoquinolínicos simples: mescalina (protoalcalóide) Alucinações!
3. Benzilisoquinolínicos: 
	3.1 Aporfinóides: boldina (antioxidante, problemas no fígado)
	3.2 Protoberberínicos: hidrastina 
	3.3 Simples: papaverina (vasodilatador, usado contra impotência)
	3.4 Bisbenzil tetraisoquinolinicos: curare (índios usaram muito!)
	3.5 Morfinanos: morfina, codeína
4. Fenetilisoquinolínico: colchicina
5. Isoquinolínico monoterpênicos: emetina
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina
Ephedra sp.
E. equisetina
E. sinica
E. intermedia
E. gerardiana
 Principal alcalóide: efedrina (Ephedra sp.), Ephedraceae;
 Rendimento 0,5 a 2% a partir dos ramos
 Usado há mais de 5000 anos na China;
 Propriedades redutoras do apetite;
 Uso proibido nos EUA (FDA)
1. Arilalquilaminas:
(+) - pseudoefedrina
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina
 Estimulante adrenérgico, estrutura semelhante à adrenalina
 Liberação de catecolaminas endógenas: fibras simpáticas pós-ganglionares
 Estimula o músculo cardíaco
 Acelera movimentos respiratórios (aumenta intensidade)
 Broncodilatador
 Estimula a atenção e capacidade de concentração
 Diminui sensação de cansaço e necessidade de sono
 Pode produzir angústia, tremores e insônia
 Muito utilizada em xaropes expectorantes e descongestionantes nasais (rinites)
Propriedades
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina
2. Tetraisoquinolínicos simples:
Lophophora williamnsii (peiote)
Cactaceae
 Destaca-se Echinocactus sp. (cactáceas)
 Rendimento alcaloídico pode chegar a 6%: mescalina, anhalamina, anhalonidina
 Efeitos alucinógenos e hipotensores
 Utilizada em rituais religiosos
mescalina
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina
3. Benzilisoquinolínicos:
Aporfínicos
Cerca de 500 representantes
Dois alcalóides principais: apomorfina e boldina
Apomorfina
morfina
apomorfina
 É um agonista dopaminérgico: contra mal de Parkinson
 Propriedades eméticas (intoxicação): injetável ou sub-lingual 
 Pode provocar: manifestações psicóticas, confusão mental, náuseas, vômitos
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina
Boldina
 Fonte: folhas de Peumus boldus Moll.;
 Boldo é estimulante digestivo, empregado em insuficiências hepáticas e em transtornos digestivos: alcalóides, flavonóides, óleo essencial;
 Boldina: comprovada ação antioxidante;
 Em associação com outros extratos (bardana, sene) é utilizada contra dispepsias hepato-biliares
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina
3. Benzilisoquinolínicos:
Protoberberínicos
São alcalóides tetracíclicos amplamente distribuídos
Reduzidos relatos de uso popular
Principal representante da classe: hidrastina
Hidrastina
 Odor desagradável e sabor amargo 
Farmacógeno: raízes e rizomas secos
Hydrastis canadensis L.
Ranunculaceae (golden seal)
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina
 USO (índios Cherokee): vasoconstritor, oxitotóxico, hipertensor, convulsivante (em altas doses)
 Associação com castanha da Índia e hamamelis para afecções venosas
 Tintura (0,4 %) é vendida como antiviral e febrífugo
 Bacteriostática e bactericida (dependendo da dose)
 Antiprotozoário: Leishmania, Plasmodium sp.
A segunda é encontrada num peixe, o baiacu, aquele que incha quando se toca nele. Na Bahia e no norte do país, já foram registrados vários casos de intoxicação grave porque as pessoas comeram esse peixe sem retirar as glândulas que contêm o veneno. 
O terceiro vem de uma planta e é usado para fabricar um raticida potentíssimo.
É bom lembrar o seguinte: as três substâncias mais venenosas que existem são naturais. Uma, até a vovózinha bem intencionada pode te oferecer, quando serve um chá de cicuta que preparou carinhosamente (efeito da curare). 
MAS!
CONCLUSÃO
Para ser mais preciso, das dez substâncias mais tóxicas que se conhece oito são naturais. Diante de certas circunstâncias e exagerando um pouco, talvez valha mais a pena comer um hambúrguer do que aceitar um remédio ou um sanduíche natural.
BIBLIOGRAFIA
http://pt.wikilingue.com/es/Venenos_vegetales
Sociedade Brasileira de Farmacognosia-http://www.sbfgnosia.org.br/
SIMÕES, C. M. O.; SCHENKEL, E. P.; GOSMANN, G.; et al, Farmacognosia: da Planta ao medicamento
A. M. Lobo & A. M. Lourenço (Ed.), “Biossíntese de Produtos Naturais", IST Press, Lisboa, 2007
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