Alcaloides (1)

Prévia do material em texto

Alcalóides
Uma das maiores e mais diversas classes de metabólitos secundários de origem natural, com ampla relevância farmacológica e terapêutica. Presente em plantas, fungos, bactérias e animais, os alcalóides fascinam cientistas e farmacêuticos há séculos.
FARMACOGNOSIA
QUÍMICA DE PRODUTOS NATURAIS
Alcalóides – Conceito
Os alcalóides constituem um grupo heterogêneo de substâncias orgânicas de origem natural, caracterizadas pela presença de nitrogênio em um anel heterocíclico e pela natureza básica. São biossinteticamente derivados de aminoácidos e apresentam distribuição restrita nos organismos vivos.
Origem Natural
Derivados de aminoácidos; encontrados em plantas, bactérias, fungos e animais
Estrutura Química
Nitrogênio em heterociclo; natureza básica; peso molecular entre 100 e 900
Diversidade
Grande número de substâncias descritas; grupo não homogêneo química ou fisiologicamente
Atividade
Apresentam marcante atividade farmacológica; distribuição restrita nos seres vivos
Biossíntese – L-Ornitina
A maioria dos alcalóides é sintetizada a partir de aminoácidos precursores. A L-Ornitina origina três importantes classes de alcalóides, enquanto alcalóides terpênicos, esteroidais e purínicos possuem diversos outros precursores biossinteticamente distintos.
L-Ornitina
Aminoácido precursor fundamental
Pirrolizidínicos
Ex.: Retronecina — núcleo bicíclico
Pirrolidínicos
Ex.: Higrina — anel de 5 membros
Tropânicos
Ex.: Hiosciamina — importante atividade anticolinérgica
Biossíntese – L-Lisina e L-Triptofano
A L-Lisina e o L-Triptofano são aminoácidos precursores de classes alcaloídicas estruturalmente distintas e farmacologicamente relevantes. O triptofano, em particular, origina os importantes alcalóides indólicos encontrados em diversas plantas medicinais.
L-Lisina
Quinolizidínicos
Ex.: Lupinina — presente no tremoço
Indolizidínicos
Anel indolizidínico — base bicíclica nitrogenada
L-Triptofano
Indólicos
Ex.: Ajmalicina — atividade anti-hipertensiva
Quinolínicos
Derivados de indol com condensação com anel piridínico
Biossíntese – Fenilalanina/Tirosina e Histidina
A L-Fenilalanina e a L-Tirosina são os principais precursores dos alcalóides isoquinolínicos, um dos maiores grupos alcaloídicos conhecidos. Já a L-Histidina origina os alcalóides imidazólicos, como a pilocarpina.
L-Fenilalanina / L-Tirosina
Isoquinolínicos — Ex.: Papaverina, morfina, codeína. Grupo de enorme relevância terapêutica e farmacológica.
L-Histidina
Imidazólicos — Ex.: Pilocarpina, usada no tratamento do glaucoma. Anel imidazólico de 5 membros.
Biossíntese – Ácido Antranílico e Ácido Nicotínico
O Ácido Antranílico e o Ácido Nicotínico são precursores de classes alcaloídicas de grande importância medicinal e econômica. A nicotina, derivada do ácido nicotínico, é um dos alcalóides mais estudados do mundo.
Ácido Antranílico
Quinolínicos
Ex.: Quinina — antimalárico clássico, extraído da quina
Quinazolínicos
Núcleo benzênico fundido com anel pirimidínico
Ácido Nicotínico
Piridínicos
Ex.: Nicotina — presente em Nicotiana tabacum, potente agonista nicotínico
Principais Estruturas dos Alcalóides
Os alcalóides apresentam enorme diversidade estrutural. Os principais núcleos heterocíclicos nitrogenados encontrados são a base para a classificação química desse grupo. Cada núcleo confere propriedades farmacológicas características.
Propriedades Físico-Químicas
As propriedades físico-químicas dos alcalóides estão intimamente relacionadas à presença ou ausência de oxigênio na molécula e ao estado de protonação do nitrogênio. Essas características determinam solubilidade, estabilidade e aplicações farmacêuticas.
Alcalóides Oxigenados
Geralmente sólidos cristalinos incolores; muitos são opticamente ativos; maior estabilidade química
Não-Oxigenados
Geralmente líquidos e voláteis — ex.: coniína (cicuta) e nicotina (tabaco)
Base Livre
Instável; solúvel em solventes orgânicos (clorofórmio, éter); pouco solúvel em água
Forma de Sal
Estável; solúvel em água; pouco solúvel em solventes orgânicos — forma usada em medicamentos
Extração de Alcalóides
A extração dos alcalóides baseia-se na solubilidade diferencial dependendo do pH do meio. O controle do pH permite a conversão entre a forma de sal (solúvel em água) e a base livre (solúvel em solventes orgânicos), permitindo separação e purificação eficientes.
Estratégia de Extração
1
Forma de sal → água
Em meio ácido (pH baixo), o nitrogênio se protona formando sal solúvel em água
2
Base livre → solvente orgânico
Em meio básico (pH alto), o alcalóide fica neutro e migra para a fase orgânica
3
Remoção de interferentes
Ceras e gorduras lipofílicas eliminadas com hexano ou éter de petróleo
Materiais e Equipamentos
Evaporador rotativo, funil de separação e material vegetal são ferramentas essenciais na extração de alcalóides.
Detecção de Alcalóides
A detecção qualitativa de alcalóides é realizada com reagentes de precipitação, que formam complexos insolúveis com metais pesados, gerando precipitados de cores características. São utilizados em cromatografia em camada delgada (CCD) e em reações de tubo.
Mayer
Tetraiodomercurato de potássio — precipitado branco ou creme
Dragendorff
Tetraiodobismutato de potássio — precipitado laranja-avermelhado
Bertrand
Ácido silícico-túngstico — precipitado amarelo-esbranquiçado
Bouchardat
Solução de iodo e iodeto de potássio — precipitado marrom
Hager
Solução de ácido pícrico — precipitado amarelo
Classificação dos Alcalóides
Os alcalóides são classificados em três grandes grupos de acordo com a origem biossintética do átomo de nitrogênio. Cada grupo tem características estruturais e farmacológicas distintas.
Verdadeiros
Derivam de aminoácidos; N faz parte de um heterociclo; apresentam atividade farmacológica marcante
Protoalcalóides
Derivam de aminoácidos; N não integra um anel heterocíclico. Ex.: mescalina, efedrina
Pseudoalcalóides
Não derivam de aminoácidos como precursores primários do N. Ex.: cafeína (purínico), alcalóides terpênicos
Classificação por Origem Biossintética
A classificação mais utilizada na farmacognosia baseia-se na origem biossintética do átomo de nitrogênio. Cada aminoácido precursor gera uma família estruturalmente coesa de alcalóides com propriedades farmacológicas relacionadas.
Alcalóides Terpênicos – Pseudoalcalóides
Os alcalóides terpênicos são classificados como pseudoalcalóides pois não derivam biossinteticamente de aminoácidos. O nitrogênio é incorporado tardiamente na estrutura terpênica, a partir do ácido mevalônico via unidades isoprênicas. Podem ser artefatos resultantes da reação de iridóides com amônia.
Monoterpênicos
2 unidades isoprênicas (C10)
Sesquiterpênicos
3 unidades isoprênicas (C15)
Diterpênicos
4 unidades isoprênicas (C20)
Triterpênicos
6 unidades isoprênicas (C30)
Alcalóides Imidazólicos – Pilocarpus jaborandi
Os alcalóides imidazólicos têm distribuição restrita às famílias Rutaceae, Cactaceae e Fabaceae, sendo derivados biossinteticamente da histidina. O gênero Pilocarpus é a principal fonte desses alcalóides, com destaque para a pilocarpina, único composto com real interesse terapêutico.
Espécies de Pilocarpus
P. microphyllus — jaborandi-do-Maranhão
P. jaborandi — jaborandi-do-Pernambuco
P. pennatifolius — jaborandi-do-Paraguai
P. trachypholus — jaborandi-do-Ceará
P. racemosus — jaborandi-de-Guadalupe
Árvore ou arbusto nativo da Amazônia. Muito utilizado pelos povos indígenas.
Pilocarpina: única substância do jaborandi com interesse terapêutico comprovado. Seu uso contra xerostomia (boca seca) é promissor.
Alcalóides Imidazólicos – Pilocarpina
A pilocarpina é instável em pH ácido ou básico, sofrendo isomerização para isopilocarpina (C3-beta), inativa farmacologicamente. Em meio aquoso ocorre hidrólise gerando ácido pilocárpico.
Alcalóides do jaborandi
Pilocarpina, isopilocarpina e pilosina
Isomerização
Pilocarpina (C3-α) → Isopilocarpina (C3-β) em pH ácido ou básico — perde atividade
Hidrólise aquosa
Forma ácido pilocárpico + isopilocarpinaem meio aquoso
Propriedades Farmacológicas da Pilocarpina
A pilocarpina é um potente parassimpatomimético de ação direta, com efeitos muscarínicos predominantes e nicotínicos em doses elevadas. Seu principal uso terapêutico é no tratamento do glaucoma.
Ação Miótica
Contrai os músculos ciliares; facilita a drenagem do humor aquoso no glaucoma crônico; retém a íris no glaucoma agudo
Hipersecreção
Aumenta a secreção salivar, gástrica e sudorípara; broncoconstrição e bradicardia
Efeitos Nicotínicos
Em doses elevadas, a pilocarpina passa a apresentar efeitos nicotínicos sobre gânglios autonômicos
Alcalóides Derivados do Ácido Nicotínico – Nicotina
A nicotina é biossintetizada a partir do ácido aspártico e do gliceraldeído, via ácido nicotínico. É produzida nas raízes de Nicotiana tabacum (Solanaceae) e transportada às folhas, onde acumula em concentrações de até 5%. É o alcalóide majoritário do tabaco, com amplas implicações farmacológicas e toxicológicas.
Alcalóides do tabaco
Nicotina (majoritário), anabasina, anatabina e nornicotina — extraídos das folhas secas
Ações no SNC
Ativa centros respiratórios e êmese; pode causar tremores e convulsões em doses elevadas
Ações periféricas
Age no músculo liso intestinal; aumenta a pressão arterial; possui ação inseticida
Uso farmacêutico
Patches cutâneos para cessação do tabagismo; originalmente usada contra enxaqueca
Alcalóides Isoquinolínicos – Fenilalanina e Tirosina
A grande maioria dos alcalóides derivados da L-Fenilalanina e da L-Tirosina apresenta o núcleo tetraisoquinolínico, formado pela condensação de dois equivalentes de dopamina. Esse grupo inclui alguns dos fármacos mais importantes da farmacologia clínica.
Alcalóides Isoquinolínicos – Subclasses
A diversidade farmacológica dos alcalóides isoquinolínicos é extraordinária: de analgésicos potentes a alucinógenos, vasod ilatadores e relaxantes musculares. Cada subclasse estrutural apresenta mecanismo de ação específico.
1
Arilalquilaminas
Efedrina (pseudoalcalóide) — simpatomimético, anorexígeno; uso proibido pela FDA
2
Tetraisoquinolínicos simples
Mescalina (protoalcalóide) — alucinógeno potente; presente no cacto peiote
3
Benzilisoquinolínicos
Boldina, hidrastina, papaverina (vasodilatador), curare (bloqueador neuromuscular), morfina e codeína
4
Fenetilisoquinolínico
Colchicina — usado no tratamento da gota; inibe polimerização da tubulina
5
Isoquinolínico monoterpênicos
Emetina — amebicida; extraída da ipecacuanha (Carapichea ipecacuanha)
Efedrina – Arilalquilamina de Destaque
A efedrina é o principal alcalóide de Ephedra sp. (Ephedraceae), utilizada na medicina chinesa há mais de 5.000 anos. Classificada como pseudoalcalóide (protoalcalóide), é extraída dos ramos com rendimento de 0,5 a 2%. Seu uso como redutor de apetite levou à proibição pelo FDA nos EUA por risco cardiovascular.
Espécies de Ephedra
E. equisetina
E. sinica
E. intermedia
E. gerardiana
Também produz (+)-pseudoefedrina, usada como descongestionante nasal em formulações farmacêuticas.
Atenção: A efedrina possui propriedades anorexígenas e foi amplamente comercializada para emagrecimento. O uso indiscriminado causa sérios riscos cardiovasculares — seu uso é proibido pelo FDA.
image1.png
image2.png
image3.png
image4.png
image5.png
image6.png
image7.png
image8.png
image9.svg
 
image10.svg
 
image11.png
image12.png
image13.png
image14.png
image15.png
image16.png
image17.png
image18.png
image19.png
image20.png
image21.png
image22.png
image23.png
image24.png
image25.png
image26.png
image27.png
image28.svg
 
image29.png
image30.svg
 
image31.png
image32.svg
 
image33.png
image34.png
image35.png
image36.png
image37.png
image38.png