Aula 03-Sindrome de Prader Willi_260404_114617

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SÍNDROME
SÍNDROME
SÍNDROMESÍNDROMESÍNDROMESÍNDROMESÍNDROMESÍNDROMEde prader willi
SÍNDROME
SÍNDROME
1
CONCEITO
da síndrome de prader willi
2
O QUE É A SÍNDROME DE PRADER-WILLI?O QUE É A SÍNDROME DE PRADER-WILLI?
3
 É uma síndrome causada por alterações genéticas no cromossomo 15,
que levam a disfunções principalmente no hipotálamo, resultando em
alterações de fome, crescimento, metabolismo e função hormonal. 
Funções do Cromossomo 15Funções do Cromossomo 15
Desenvolvimento do sistema nervoso
Controle de fome e sede
Regulação hormonal
Função sináptica
Imprinting genômico
A Síndrome de Prader-Willi foi inicialmente descrita em
1956 por três médicos suíços, a partir da observação de
crianças que apresentavam um conjunto muito
característico de sinais clínicos
DESCOBERTA INICIALDESCOBERTA INICIALDESCOBERTA INICIAL
4
OS MÉDICOS POR TRÁS DA DESCOBERTAOS MÉDICOS POR TRÁS DA DESCOBERTA
5
A descrição da síndrome só foi possível porque houve uma
integração de diferentes áreas - pediatria, clínica e
endocrinologia - permitindo uma visão mais completa do quadro
Fome insaciável
Obesidade
Atraso no desenvolvimento
Infertilidade
Baixa estatura
Dificuldade na aprendizagem
MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
6
INDICADOR VALOR OBSERVAÇÃO
Incidência ao nascimento 1 : 26.676 nascidos vivos Período: 1993–2001
Prevalência mínima 1 : 76.574 habitantes Em 31/12/2001
Distribuição por idade
Menor em idades mais
avançadas
Possível subdiagnóstico e
mortalidade
Mortalidade infantil
Morte súbita, infecção
respiratória, febre alta
Mais comum na infância
Mortalidade em adultos
Causas respiratórias e
circulatórias
Associada à progressão da
doença
A SÍNDROME NO MUNDOA SÍNDROME NO MUNDO
7
Fonte: VOGELS, Annick et al. Minimum prevalence, birth incidence and cause of death for Prader–
Willi syndrome in Flanders. European Journal of Human Genetics, v. 12, n. 3, p. 238–240, 2004.
FENÔMENOdo Imprinting
8
Um fenômeno epigenético onde genes específicos são marcados bioquimicamente,
resultando na expressão de apenas uma das cópias (materna ou paterna), enquanto a outra
é silenciada.
IMPRINTING GENÔMICOIMPRINTING GENÔMICO IMPRINTING GENÔMICO 
9
REGIÃO 15q11.2-q13REGIÃO 15q11.2-q13REGIÃO 15q11.2-q13
10
Centro de controle de Imprinting da região 15q11.2-q13
 Define qual cópia fica ativa
 
GENE SNRPNGENE SNRPNGENE SNRPN
11
Cromossomo paterno 
 SNRPN não metilado, então a 
 Região é expressa. 
 
Cromossomo materno
 SNRPN metilado, então a 
 Região não é expressa. 
 
snoRNAs.
 São pequenos RNAs, não codificantes com função reguladora.
 
SNORD116.
 Importante no desenvolvimento cerebral. 
CLUSTER DE snoRNAsCLUSTER DE snoRNAs CLUSTER DE snoRNAs 
12
Ajuda no funcionamento de neurônios
ligados a:
 Respiração 
 Eixo hormonal sexual
 Comportamento 
 
Codifica a proteína necdina
Necdin (NDN)Necdin (NDN)Necdin (NDN)
13
MECANISMOS
Genéticos da Síndrome de Prader-Willi
14
Parte do cromossomo é perdida de forma espontânea;
DELEÇÃODELEÇÃODELEÇÃO
15
Genes SNRPN;
Clusters snoRNA;
Perda de genes ativos apenas no 15q11-q13 paterno
O indivíduo recebe duas
cópias do cromossomo 15 da
mãe e nenhuma do pai
Erro na meiose (não-
disjunção) seguido de "resgate
trissômico" no zigoto
DISSOMIA UNIPARENTAL MATERNADISSOMIA UNIPARENTAL MATERNADISSOMIA UNIPARENTAL MATERNA
16
O Centro de Imprinting (IC) é a região reguladora localizada entre os genes SNURF-
SNRPN e UBE3A;
Estabelece e mantém as marcas de imprinting durante a gametogênese e o
desenvolvimento
DEFEITOS DE IMPRINTING GENÔMICODEFEITOS DE IMPRINTING GENÔMICODEFEITOS DE IMPRINTING GENÔMICO
17
Há uma falha na desmetilação do IC
durante a gametogênese paterna;
O espermatozoide é formado com o
IC mantido em estado metilado
(padrão materno);
O cromossomo 15 paterno chega à
fecundação com a marca de
silenciamento
DEFEITOS DE IMPRINTING GENÔMICODEFEITOS DE IMPRINTING GENÔMICODEFEITOS DE IMPRINTING GENÔMICO
18
Falha na Desmetilação da Linhagem Germinativa PaternaFalha na Desmetilação da Linhagem Germinativa PaternaFalha na Desmetilação da Linhagem Germinativa Paterna
O espermatozoide entregou um
cromossomo paterno corretamente
desmetilado (marca ativa);
Porém, durante as primeiras divisões
celulares do embrião, há uma falha na
manutenção dessa marca;
O IC paterno sofre metilação errônea
(ganho de metilação)
DEFEITOS DE IMPRINTING GENÔMICODEFEITOS DE IMPRINTING GENÔMICODEFEITOS DE IMPRINTING GENÔMICO
19
Ganho de Metilação Após Ovogênese e FecundaçãoGanho de Metilação Após Ovogênese e FecundaçãoGanho de Metilação Após Ovogênese e Fecundação
SINTOMASSINTOMASSINTOMASSINTOMAS
da sindrome
Os sintomas mais comuns da síndrome de Prader-
Willi são problemas de comportamento, deficiência
intelectual e baixa estatura. Os sintomas
hormonais incluem puberdade atrasada e fome
constante, levando à obesidade.
20
HISTÓRIA NATURAL
E CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E
ENDÓCRINAS
21
A disfunção hipotalâmica na Síndrome de Prader-Willi
(SPW) é o eixo central que conecta a falha genética
molecular às diversas manifestações clínicas
observadas. 
O hipotálamo é o "centro de comando" do sistema
endócrino e do sistema nervoso autônomo,
responsável por regular processos vitais como
balanço energético, metabolismo, temperatura,
crescimento e puberdade.
Na SPW, a ausência de genes expressos pelo
cromossomo paterno (especialmente na região 15q11-
q13) compromete o desenvolvimento e a função
neuronal hipotalâmica. 
DISFUNÇÃO HIPOTALÁMICADISFUNÇÃO HIPOTALÁMICADISFUNÇÃO HIPOTALÁMICA
22
FASE PRÉ-NATAL E NEONATALFASE PRÉ-NATAL E NEONATALFASE PRÉ-NATAL E NEONATAL
23
DIMINUIÇÃO DO MOVIMENTO FETAL
HIPOTONIA GRAVE
CHORO FRACO E LETARGIA
DIFICULDADE DE SUCÇÃO E BAIXO
GANHO DE PESO
Mecanismo da Hiperfagia (Fome Insaciável)Mecanismo da Hiperfagia (Fome Insaciável)Mecanismo da Hiperfagia (Fome Insaciável)
O hipotálamo possui núcleos especializados (como o
núcleo arqueado e o núcleo ventromedial) que integram
sinais de saciedade (ex: leptina) e fome (ex: grelina).
A Disfunção: Em pacientes com SPW, há uma falha na
sinalização de saciedade e uma desregulação do
peptídeo grelina (frequentemente encontrado em
níveis elevados). O hipotálamo perde a capacidade de
processar corretamente quando o corpo está
alimentado.
Consequência: O paciente vive em um estado
constante de "fome fisiológica" insaciável. Esse defeito
biológico no mecanismo de controle do apetite leva à
busca compulsiva por comida, obesidade mórbida e
suas comorbidades (diabetes tipo 2, apneia do sono,
síndrome metabólica).
24
O hipotálamo libera hormônios que estimulam a hipófise
a produzir hormônios essenciais para o desenvolvimento.
Deficiência de Hormônio de Crescimento (GH): A
disfunção hipotalâmica reduz a secreção de GHRH
(hormônio liberador de GH), resultando em baixa
estatura, redução da massa muscular e aumento da
massa gorda. O tratamento com GH recombinante é
crucial para mitigar esses efeitos.
Hipogonadismo Hipogonadotrófico: A falha do
hipotálamo em liberar GnRH (hormônio liberador de
gonadotrofinas) impede a maturação sexual
adequada. Isso causa atraso ou ausência de
puberdade, genitália hipoplásica (pequena) e
infertilidade
Eixo Hipotálamo-Hipofisário: Crescimento e PuberdadeEixo Hipotálamo-Hipofisário: Crescimento e PuberdadeEixo Hipotálamo-Hipofisário: Crescimento e Puberdade
25
ÁREA TEGMENTAR VENTRAL
DOPAMINA
NÚCLEO
ACCUMBENS
CÓRTEX
PRÉ - FRONTAL 
26
CIRCUITO DE RECOMPENSACIRCUITO DE RECOMPENSACIRCUITO DE RECOMPENSA
Via dopaminergica mesolímbica e mesocortical 
Crises de birra intensa + Teimosia + rigidez cognitiva 
Comportamento obsessivo- compulsivo ( Rotina rígida)
Comportamento de vigília, roubo ou estocagem de comida 
Automutilação
 Piora com o limiar alto de dor
Transtornos psiquiátricos associadosTOC 
 TEA
 PSICOSE 
 TDAH
ALTERAÇÕESALTERAÇÕES 
COMPORTAMENTAISCOMPORTAMENTAIS
ALTERAÇÕES 
COMPORTAMENTAIS
27
Marcos do desenvolvimento com o dobro da idade comum
Distúrbio de aprendizagem 
Habilidade de comunicação prejudicada
Dificuldade em:
 Raciocínio abstrato 
 Resolução de problemas 
 Planejamento e autocontrole 
 
Déficit cognitivo: QI médio 65-70 ( deficiência intelectual leve) 
 Prejuízo: Funções executivas e controle inibitório 
 
ALTERAÇÕES COGNITIVASALTERAÇÕES COGNITIVAS
E DESENVOLVIMENTOE DESENVOLVIMENTO 
ALTERAÇÕES COGNITIVAS
E DESENVOLVIMENTO 
28
Hipopigmentação da
pele e cabelos
OUTRAS MANIFESTAÇÕESOUTRAS MANIFESTAÇÕES OUTRAS MANIFESTAÇÕES 
Olhos amendoados 
Comissura labial 
voltada para baixo
Lábio superior 
fino
Têmporas 
afundadas
29
Face estreita e 
alongada
DISMORFIRMOS
Baixa estatura
Geno valgo
Pés pequenos Mãos pequenas 
Estrabismo
Queixo 
pequeno
OUTRAS MANIFESTAÇÕESOUTRAS MANIFESTAÇÕES OUTRAS MANIFESTAÇÕES 
30
OUTRAS MANIFESTAÇÕESOUTRAS MANIFESTAÇÕES OUTRAS MANIFESTAÇÕES 
31
Distúrbio do Sono - sonolência diurna excessiva 
Apneia do sono
Escoliose 
Problemas dentários
Diminuição da salivação 
Dificuldade em controlar a temperatura corporal 
Miopia
 
 
DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICODIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO
32
PROCESSOPROCESSOPROCESSOPROCESSO
diagnóstico
Inicia pela suspeita clínica
→ PERÍODO NEONATAL: hipotonia grave e
hiporreflexia
→ INFÂNCIA: hiperfagia progressiva e disfunção do
controle hipotalâmico da saciedade. Pode levar a
obesidade central
33
Diagnóstico definitivo: teste genético molecular 
 Impriting genômico
ANÁLISE GENÉTICAANÁLISE GENÉTICA ANÁLISE GENÉTICA 
34
Exame padrão-ouro: análise de metilação do
DNA ( cromossomo 15q11.2-q13. )
Padrão normal de expressão:
 Alelo paterno → não metilado → ativo
 Alelo materno → metilado → silenciado
➪ 
➪ 
➪ 
molecular
Deleção paterna da região 15q11.2-q13 
Dissomia uniparental materna (UPD) 
Defeitos de imprinting 
MECANISMOSMECANISMOSMECANISMOS
35
genéticos
EXAMES COMPLEMENTARES
FISH (hibridização in situ por fluorescência)
Cariótipo
MLPA e análise de microssatélites
➪ 
➪ 
➪ 
Atraso neuropsicomotor grave , ausência ou
severa limitação da fala , crises epilépticas
DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO
36
diferencial
SÍNDROMES IRMÃS
Síndrome de Angelman:
Mesma região: 15q11.2-q13
Diferença: Angelman → perda da
expressão materna. Prader Willi → perda
da expressão paterna
➪ 
Deficiência intelectual , alterações
comportamentais (como traços do espectro
autista) e, em alguns casos, hiperfagia e
obesidade
DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO
37
diferencial
SÍNDROMES IRMÃS
Síndrome do X- Frágil
CGG no gene FMR1
➪ 
TRATAMENTOTRATAMENTOTRATAMENTOTRATAMENTO
da síndrome
TRATAMENTO
38
Uso de bicos ou sondas especiais para dificuldades de
alimentação
Dificuldade de sucção em recém nascidos.
39
Supervisão rigorosa da ingestão alimentar diária.
Terapia com Hormônio do Crescimento (GH).
Tratamento de problemas oculares por um
oftalmologista pediátrico.
Tratamento da curvatura da coluna vertebral por um
ortopedista
TRATAMENTOTRATAMENTO
Inibidores seletivos de recaptação de
serotonina (ISRS).
40
Estudos e tratamento do sono.
Fisioterapia.
Terapia comportamental. 
Medicamentos.
Tratamentos com hormônios sexuais.
TRATAMENTOTRATAMENTO
41
Intervenções precoces/Programas para
necessidades especiais.
TRATAMENTOTRATAMENTO
Acolhimento em lares coletivos na
idade adulta. 
Transtornos de aprendizagem.
Terapia de fala.
Treinamento de habilidades
sociais.
42
TRATAMENTOTRATAMENTO
Burman P, Ritzén EM, Lindgren AC. Endocrine dysfunction in
Prader-Willi syndrome: a review with special reference to GH.
Endocr Rev. 2001 Dec;22(6):787-99. doi: 10.1210/edrv.22.6.0447.
PMID: 11739333.
Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Allen DB. Benefits of long-
term GH therapy in Prader-Willi syndrome: a 4-year study. J
Clin Endocrinol Metab. 2002 Apr;87(4):1581-5. doi:
10.1210/jcem.87.4.8414. PMID: 11932286.
CASO CLÍNICO
43
L.M.S., 6 anos, sexo masculino, é levado pela mãe à consulta por ganho excessivo de peso e
fome intensa. Segundo a mãe, nos primeiros meses de vida ele era “muito molinho”, tinha
dificuldade para sugar e mamar, chorava pouco e apresentava baixo ganho de peso. A partir
dos 2 a 3 anos, passou a demonstrar interesse exagerado por comida, procurando alimentos
o tempo todo e ficando irritado quando era contrariado. Evoluiu com obesidade progressiva,
atraso na fala, dificuldade de aprendizagem e alterações de comportamento. Ao exame
físico, apresenta obesidade, hipotonia leve, baixa estatura, mãos e pés pequenos e genitália
com testículos pequenos para a idade. Esse conjunto é bastante típico da síndrome de
Prader-Willi, que costuma cursar com hipotonia e dificuldade alimentar no início da vida,
seguidas por hiperfagia, obesidade, atraso do desenvolvimento e hipogonadismo. 
CASOCASOCASO
44
clínico 
1. Qual achado da história neonatal é mais sugestivo desse diagnóstico?
A) Macroglossia ao nascimento
B) Hipertonia muscular
C) Hipotonia com dificuldade de sucção
D) Cianose aos esforços
CASOCASOCASO
45
clínico 
1. Qual achado da história neonatal é mais sugestivo desse diagnóstico?
A) Macroglossia ao nascimento
B) Hipertonia muscular
C) Hipotonia com dificuldade de sucção
D) Cianose aos esforços
CASOCASOCASO
46
clínico 
2. Qual alteração genética está associada à síndrome de Prader-Willi?
A) Trissomia do cromossomo 21
B) Mutação mitocondrial herdada da mãe
C) Perda da expressão dos genes paternos da região 15q11-q13
D) Deleção do cromossomo X
CASOCASOCASO
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clínico 
2. Qual alteração genética está associada à síndrome de Prader-Willi?
A) Trissomia do cromossomo 21
B) Mutação mitocondrial herdada da mãe
C) Perda da expressão dos genes paternos da região 15q11-q13
D) Deleção do cromossomo X
CASOCASOCASO
48
clínico 
3. Qual achado do exame físico reforça ainda mais essa hipótese diagnóstica?
A) Hepatoesplenomegalia
B) Mãos e pés pequenos
C) Sopros cardíacos intensos
D) Hirsutismo
CASOCASOCASO
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clínico 
3. Qual achado do exame físico reforça ainda mais essa hipótese diagnóstica?
A) Hepatoesplenomegalia
B) Mãos e pés pequenos
C) Sopros cardíacos intensos
D) Hirsutismo
CASOCASOCASO
50
clínico 
51
REFERÊNCIASREFERÊNCIAS
ESTADOS UNIDOS. National Institute of Child Health and Human Development. Prader-Willi
Syndrome: Treatments and Therapies. [S. l.], [20--?]. Disponível em:
https://www.nichd.nih.gov/health/topics/prader-willi/conditioninfo/treatments.
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ. Instituto Nacional de Saúde da Mulher, da Criança e do
Adolescente Fernandes Figueira. Síndrome de Prader-Willi: o que você precisa saber. Rio de
Janeiro: IFF/Fiocruz, 31 maio 2021. Disponível em: https://www.iff.fiocruz.br/index.php/pt/?
view=article&id=1002:sindrome-prader-willi-o-que-voce-precisa-saber
NUSSBAUM, Robert L.; MCINNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F. Thompson & Thompson
genética médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.