Síndrome de Parkinson. Prof. Dr. Vitor Tumas (FMRP/USP)

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CURSO DE NEUROLOGIA 
 
 
 
 
2010 
 
 
 
 
 
 
Prof. Dr. Vitor Tumas 
 
Departamento de Neurociências e 
Ciências do Comportamento da 
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto 
-USP 
II A SÍNDROME DE PARKINSON 
 
A síndrome de Parkinson, ou parkinsonismo, é uma síndrome clínica 
caracterizada pela presença de pelo menos dois dos seguintes sinais 
clínicos: 
1. tremor de repouso, 
2. bradicinesia, 
3. rigidez. 
Uma outra manifestação típica dessa síndrome, mas que não é 
utilizada para o diagnóstico do quadro é a: 
4. instabilidade postural. 
 
O tremor de repouso é o sintoma mais típico do parkinsonismo. Ele 
acomete com mais frequência os membros superiores, embora 
possa também ser observado nos membros inferiores e na 
mandíbula. O tremor pode ser intermitente e tipicamente é 
observado quando o membro superior está em uma posição de 
repouso. Ele é freqüentemente descrito como um tremor do tipo 
“rolar pílulas” ou “contar dinheiro”, já que se caracteriza 
habitualmente pelo movimento repetitivo de anteposição do polegar 
ao indicador, ou aos demais dedos. É comum que possamos 
observá-lo durante a marcha, ou então quando o paciente está 
sentado distraído e com os membros superiores apoiados sobre as 
pernas. Uma técnica de distração muito utilizada na clínica é a de 
solicitar ao paciente que feche os olhos e realize alguma tarefa 
mental, como dizer os dias da semana de trás-para-a-frente. Dessa 
forma, podemos ativar e observar um tremor de repouso 
intermitente. Embora o tremor de repouso seja típico da síndrome 
parkinsoniana, é muito comum que muitos pacientes apresentem 
outros tipos de tremor associados ao seu quadro clínico. 
A bradicinesia é caracterizada como a lentidão para execução dos 
movimentos. Ela pode ser bem observada durante a realização de 
movimentos apendiculares repetitivos. A bradicinesia faz parte de 
um quadro geral mais amplo denominado de hipocinesia, que inclui 
a redução nos movimentos espontâneos e automáticos, como fica 
evidente ao observarmos a hipomimia da face e a redução na 
amplitude dos movimentos dos braços durante a marcha dos 
pacientes parkinsonianos. Do ponto-de-vista prático nós avaliamos 
a bradicinesia pedindo ao paciente que realize movimentos 
alternados repetitivos dos membros superiores (p. ex. 
pronação/supinação alternadas da mão) ou dos membros inferiores 
(flexão/extensão do pé). 
A rigidez característica do parkinsonismo é do tipo plástica e difere 
nitidamente da rigidez elástica observada na síndrome piramidal. O 
tônus aumentado é constante durante todo o movimento articular 
do segmento corporal examinado, e quase sempre vem 
acompanhada do fenômeno de roda-denteada. Esse fenômeno é a 
sensação de pequenos solavancos que o examinador percebe 
durante a movimentação do membro sobre uma articulação. Em 
geral, ela é detectada no membro superior, em movimentos sobre 
as articulações do punho ou do cotovelo, mas pode ser percebida 
também nos membros inferiores e no pescoço. O sinal da roda-
denteada é importante mão não é necessária para estabelecermos o 
diagnóstico de rigidez parkinsoniana ou extrapiramidal. 
A presença de pelo menos duas dessas três principais 
manifestações do parkinsonismo são consideradas essenciais para o 
diagnóstico da síndrome. 
Entre as várias anormalidades posturais que os pacientes com 
parkinsonismo apresentam, a mais importante é a instabilidade 
postural. Ela não é utilizada para o diagnóstico do parkinsonismo, 
por ser uma manifestação um tanto quanto inespecífica. A 
instabilidade postural é observada durante o exame físico no “teste 
do puxão sobre os ombros”. Esse teste é realizado com o paciente 
em pé, com os pés levemente afastados. O examinador, 
posicionado às costas do paciente avisa-o para que esteja prevenido 
para um puxão súbito que receberá nos ombros. Depois, o 
examinador dá um puxão moderado, como que para o paciente 
sentir como será o teste. Em seguida, faz o teste com um puxão 
suficiente para deslocar o centro de equilíbrio do paciente. Um 
sujeito normal reequilibra-se rapidamente após o puxão sem se 
mover ou dando um passo imediatamente para trás. Um paciente 
parkinsoniano é lento para reagir e reequilibrar-se, geralmente dá 2 
ou 3 passos para trás, e em estados mais avançados pode não 
reagir e cair caso não seja protegido pelo examinador. 
 
 
 
A PREVALÊNCIA E AS ETIOLOGIAS DA SÍNDROME 
PARKINSONIANA 
 
Analisemos o gráfico abaixo que mostra o resultado de um estudo 
epidemiológico realizado há pouco tempo numa pequena cidade do 
interior de Minas Gerais (Bambuí, MG) (Barbosa et al, 2006). Esse 
estudo é muito importante, porque estudos epidemiológicos desse 
tipo são muito raros no Brasil. Nesse estudo, todos os habitantes da 
cidade de Bambuí com mais de 64 anos de idade responderam a um 
questionário sobre a presença de possíveis sintomas 
parkinsonianos. Aqueles que tinham sintomas suspeitos foram 
examinados por um especialista que confirmou ou não o 
diagnóstico. Vejamos os resultados: 
 
 
Gráfico: taxas de prevalência de parkinsonismo e de doença 
de Parkinson segundo a idade, observadas na coorte de 
indivíduos avaliados no estudo Bambuí. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3,6 4,5
9,3
16,2
22,8
0,8
2,9 2,8
8,5
14,3
0
5
10
15
20
25
64-69 70-74 75-79 80-84 =85
IDADE (ANOS)
PR
EV
A
LÊ
N
C
IA
/1
00
parkinsonismo doença de Parkinson
 
 
Podemos concluir pelo gráfico, que as síndromes parkinsonianas em 
geral são muito freqüentes em pessoas com mais de 64 anos de 
idade, e que a sua prevalência aumenta com o envelhecimento. 
Nesse estudo brasileiro, a prevalência geral de parkinsonismo na 
população acima de 64 anos foi de 7,2%. Como se esperava, a 
causa mais comum de parkinsonismo nessa comunidade foi a 
doença de Parkinson (DP) com uma prevalência geral de 3,3%, 
seguido do “parkinsonismo induzido por drogas”. Essa elevada 
prevalência de parkinsonismo medicamentoso se explica em nosso 
meio pelo uso indiscriminado e inadequado de várias medicações. 
Entre elas, devemos destacar o uso abusivo dos inibidores de canais 
de cálcio como a cinarizina e a flunarizina. Essas drogas são usadas 
para o tratamento de sintomas vertiginosos ou apenas para 
“melhorar a circulação cerebral”. Elas podem induzir parkinsonismo, 
especialmente se utilizadas continuamente por períodos 
prolongados. Todas as drogas que apresentam efeito bloqueador da 
transmissão dopaminérgica, como os neurolépticos em geral, 
podem induzir parkinsonismo. Podemos destacar entre elas: o 
haloperidol, a clorpromazina, a periciazina, a risperidona, a 
sulpirida, a tioridazina, a reserpina e a alfa-metil-dopa, entre 
outras. Sempre que diagnosticamos uma síndrome parkinsoniana, 
devemos imediatamente verificar se o paciente utiliza alguma 
medicação capaz de causar ou piorar os sintomas parkinsonianos. 
Nos casos de parkinsonismo induzido por drogas, a suspensão da 
medicação em geral é suficiente para a reversão completa do 
quadro. 
Também podemos concluir observando o gráfico, que existem 
outras causas de parkinsonismo além da doença de Parkinson e do 
parkinsonismo medicamentoso. Outras doenças degenerativas ou 
lesões cerebrais de outras causas, por exemplo: encefalopatias 
vasculares, podem também produzir uma síndrome parkinsoniana. 
Entretanto, essas causas são muito mais incomuns. O papel do 
clínico geral não é diagnosticar causas raras de parkinsonismo, mas 
sim, reconhecer imediatamente os casos de possível parkinsonismo 
induzido por drogas e definir o diagnóstico da doença de Parkinson. 
 
A DOENÇA DE PARKINSON 
A doença de Parkinson é caracterizada pela presença de uma 
síndrome parkinsoniana clássica causada por um processo 
neurodegenerativo de causa desconhecida. A degeneração neuronal 
afeta vários gruposde neurônios no sistema nervoso central, mas 
de longe afeta muito mais os neurônios dopaminérgicos da pars 
compacta da substância nigra (SNc). A perda celular nesse núcleo é 
acentuada, chegando a uma redução de 60-80% do número normal 
de células nervosas quando a doença se manifesta de maneira 
inequívoca. Essas células dopaminérgicas especialmente 
susceptíveis, dão origem à via nigro-estriatal. Os corpos celulares 
na SNc projetam os seus axônios diretamente ao estriado, onde 
liberam dopamina como neurotransmissor. Há uma correlação nítida 
entre a perda de dopamina no estriado e os sintomas motores da 
síndrome parkinsoniana, especialmente com a bradicinesia. 
Além da degeneração acentuada da SNc, ocorre perda celular em 
vários outros núcleos subcorticais do sistema nervoso central e 
inclusive no sistema autonômico periférico. Nas fases avançadas da 
doença, há inclusive alterações no córtex cerebral. Essas 
anormalidades patológicas justificam a observação de que os 
pacientes com DP apresentam muitas outras manifestações clínicas 
não-motoras como: constipação intestinal, urgência miccional, 
impotência sexual, sudorese excessiva, depressão, hipersonolência 
diurna, insônia, outros distúrbios do sono (distúrbio 
comportamental do sono REM), depressão, ansiedade, perda 
cognitiva e até demência, apatia, delírios e alucinações, dermatite 
seborrêica, perda do olfato, etc. 
Portanto, embora os sintomas motores clássicos sejam a marca 
registrada da doença e os sintomas que mais chamam a atenção 
nas fases iniciais, muitos outros problemas clínicos irão se 
apresentar durante o curso da doença. Inclusive, nas fases 
avançadas da doença, a alterações cognitivas assumem uma 
importância até maior que os próprios problemas motores. 
A doença de Parkinson afeta igualmente homens e mulheres em 
todo o mundo, embora a doença pareça ser menos frequente na 
China, África e no Oriente. 
Os sintomas mais frequentemente se iniciam após os 50 anos de 
idade, mas os mais jovens não estão livres da doença. Quando os 
sintomas aparecem antes dos 50 anos de idade, a doença é 
classificada como de início precoce. Se os sintomas surgem antes 
dos 21 anos, a doença, ou a síndrome parkinsoniana, é chamada de 
doença de Parkinson Juvenil. 
 
 
O DIAGNÓSTICO DA DOENÇA DE PARKINSON 
O diagnóstico de definitivo da doença de Parkinson só pode ser feito 
com o exame anátomo-patológico. O achado patológico 
característico da doença é a perda neuronal acentuada na SNc e a 
visualização de inclusões citoplasmáticas eosinofílicas, chamadas de 
corpos de Lewy, nos neurônios remanescentes. Análises mais 
apuradas mostraram que essas inclusões são formadas pela 
deposição de várias substâncias, mas especialmente de uma 
proteína chamada alfa-sinucleina. 
O diagnóstico definitivo da doença de Parkinson é feito quando o 
achado patológico é característico e a história clínica é compatível. 
Não há nenhum exame subsidiário que ajude o clínico a confirmar 
definitivamente o diagnóstico da doença em vida. Os exames de 
neuroimagem, como a Ressonância Magnética, podem apenas 
ajudar a descartar outras patologias que podem mimetizar a doença 
de Parkinson. Assim, o diagnóstico da doença de Parkinson é 
essencialmente clínico. Usando alguns critérios clínicos simples 
teremos uma boa possibilidade de acertarmos o diagnóstico 
(>90%). 
Os critérios são os seguintes: 
1º. presença de uma síndrome parkinsoniana de apresentação 
gradualmente progressiva. 
2º. em que estejam presentes a bradicinesia ou o tremor de 
repouso 
3º. que seja assimétrica, ou seja, mais acentuada em um lado do 
corpo que do outro. 
4º. que responda ao tratamento com as drogas dopaminérgicas, 
especialmente à levodopa 
5º. Não estar em uso de drogas que possam causar parkinsonismo 
6º. Que tenha uma duração de pelo menos 3 anos, para garantir 
um tempo mínimo de observação clínica e afastar a 
possibilidade do aparecimento de sintomas atípicos para a 
doença. 
7º. ausência de sintomas atípicos da doença, como por exemplo: 
a) instabilidade postural grave e precoce e paralisia 
supranuclear do olhar que sugerem o diagnóstico de paralisia 
supranuclear progressiva. 
b) demência logo no primeiro ano da doença que sugere o 
diagnóstico de doença dos corpos de Lewy difusos 
c) disautonomia grave e precoce, que sugere o diagnóstico de 
atrofia de múltiplos sistemas 
d) parkinsonismo muito acentuado nos membros inferiores e 
quase imperceptível nos membros superiores, com alteração 
importante da marcha que sugere o diagnóstico de 
parkinsonismo vascular ou Hidrocefalia de Pressão 
Normal, etc 
e) parkinsonismo muito assimétrico com a presença de apraxia e 
perda da estereognosia que sugere o diagnóstico de 
degeneração cortico-basal, etc. 
 
A ETIOLOGIA DA DOENÇA DE PARKINSON 
A causa da morte neuronal na doença Parkinson ainda é 
desconhecida apesar de todos os recentes avanços da pesquisa 
nessa área. Propõe-se como uma hipótese geral, que a doença seja 
resultado da interação entre fatores genéticos que predispõem o 
indivíduo a desenvolver a doença e fatores ambientais que 
desencadeariam o processo neurodegenerativo. Esses dois fatores 
principais estariam ainda ligados ao processo de envelhecimento, 
que seria o terceiro fator determinante para o aparecimento da 
doença. 
 
Aspectos genéticos da doença 
A história familiar positiva é um fator que eleva o risco para o 
desenvolvimento da doença. Apesar de que há muito tempo se 
descrevia a existência de algumas famílias com grande 
concentração de casos de parkinsonismo, a grande maioria dos 
casos não tem história familiar positiva, ou o número de parentes 
afetados é muito pequeno. 
Os avanços recentes nas técnicas de genética molecular permitiram 
que se iniciasse a busca por genes associados com a doença de 
Parkinson. Em 1997 , foi identificado numa família greco-italiana o 
primeiro gene mutado responsável pelo aparecimento de um de tipo 
de parkinsonismo familiar com herança autossômica dominante que 
foi designado PARK1. A mutação ocorria no gene da alfa-sinucleina. 
Pouco tempo depois foi identificado o PARK2, que á a mutação no 
gene da parkina, responsável pelo aparecimento de um 
parkinsonismo juvenil ou precoce com herança autossômica 
recessiva. Nesse momento, a lista de genes associados a casos de 
parkinsonismo familiar chegou ao PARK15. Entretanto, apenas as 
mutações nos genes da UCHL-1 (PARK5), DJ1(PARK7) e LRRK2 
(PARK 8) já foram identificadas. Essas formas de parkinsonismo 
genético são chamadas de monogênicas, porque dependem de 
anormalidades em apenas um gene. Quando foram feitas análises 
na população de pacientes com doença de Parkinson, verificou-se 
que apenas uma pequena porcentagem era portadora dessas 
mutações. E hoje, muitos acreditam que a maioria dos pacientes 
tenham uma causa poligênica para a sua doença. 
 
Fatores ambientais 
Estudos epidemiológicos mostram que a ingestão de água de poço 
ou nascente e a exposição a agrotóxicos são fatores de risco para o 
desenvolvimento da doença de Parkinson. O hábito do fumo e do 
consumo de café por outro lado são fatores protetores contra o 
desenvolvimento da doença. 
Há cerca de 30 anos atrás, foi descoberto que uma toxina 
denominada MPTP seria capaz de produzir um quadro de 
parkinsonismo, se inalada ou injetada sistemicamente em pequenas 
quantidades. Isso levou a uma corrida para identificar potenciais 
substâncias “MPTP-like” presentes no meio ambiente, que poderiam 
causar a doença. Até esse momento, nenhuma toxina específica 
pôde ser encontrada. Mas verificou-se que alguns agrotóxicos que 
têm alguma semelhança estrutural com essa molécula podem 
desencadear lesão das células da SNc. Enfim, muitos acreditam que 
várias substâncias endógenas e exógenas com capacidade potencial 
para induzir lesão nas células neuronais possam desencadearo 
processo neurodegenerativo em indivíduos propensos 
geneticamente. 
 
Os mecanismos moleculares de morte neuronal 
O processo neurodegenerativo na doença de Parkinson é 
progressivo. Hoje somos capazes de identificar em modelos 
experimentais e nos pacientes, evidências para os desajustes 
moleculares que acompanham a doença e que provavelmente levam 
à morte neuronal. Atualmente, alguns deles recebem maior 
destaque. Há evidências mostrando que ocorre um estresse 
oxidativo com a formação excessiva de radicais livres na SNc. Os 
mecanismos que levariam a isso seriam a redução da atividade de 
moléculas “lixeiras” que retiram radicais livres do meio celular, 
problemas na produção de energia mitocondrial e acúmulo local de 
Ferro. Também se suspeita que na doença de Parkinson ocorram 
problemas no sistema ubiquitina-proteossoma. Esse sistema é 
responsável por marcar as proteínas intracelulares com 
conformação alterada e degradá-las. Isso explicaria, por exemplo, a 
deposição de proteínas anormais no corpúsculo de Lewy. A 
produção dessas inclusões poderia ser a responsável por 
dessaranjos no funcionamento celular. 
Todos esses desajustes e outros não descritos nesse texto formam 
um enorme mosaico de anormalidades. Entretanto, não sabemos 
ainda qual deles é o mais importante, nem qual desses problemas 
desencadeia o processo inicial de morte neuronal. Por isso, ainda é 
difícil prever o sucesso de alguma terapia voltada para o objetivo de 
corrigir as anormalidades celulares e retardar ou prevenir a morte 
neuronal. 
 
 
A EVOLUÇÃO E A CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA DOENÇA DE 
PARKINSON 
A doença de Parkinson é uma doença progressiva que provoca um 
comprometimento gradual da capacidade funcional do paciente, 
inicialmente por causa dos problemas motores e mais tarde por 
causa dos outros problemas não-motores também. 
Quando ainda não existia um tratamento sintomático eficiente para 
a doença, os pacientes tinham uma expectativa de vida muito 
menor que os indivíduos normais. Isso ocorria pelas limitações 
físicas impostas pelos sintomas motores e pelas complicações que 
advinham da imobilidade, como as infecções respiratórias. O grau 
de incapacidade motora era muito grande após alguns anos de 
doença. 
Atualmente, com os recursos terapêuticos disponíveis, a expectativa 
de vida dos pacientes é apenas um pouco inferior à da população 
normal. 
Existe uma forma clínica para classificar os estágios da doença que 
foi desenvolvida em 1967 por Hoehn e Yahr, e por isso recebe o 
nome dos seus autores. 
 
ESCALA DE HOEHN & YAHR 
ESTADIO DEFINIÇÃO 
0 Ausência de doença 
1 Presença de sintomas motores apenas 
unilaterais 
2 Sintomas motores bilaterais 
3 Sintomas bilaterais e moderada 
instabilidade postural, paciente é 
independente 
4 Incapacidade funcional grave, ainda fica 
em pé e anda com ajuda 
5 Restrito ao leito e à cadeira de rodas 
 
 
Na prática clínica, essa escala ainda é muito útil e muito utilizada. 
Como podemos observar, a escala de Hoehn e Yahr combina a 
observação do quadro motor e da capacidade funcional do paciente. 
Essa última informação clínica é muito importante para a prática 
diária. O médico deve sempre observar o grau de impacto que os 
problemas motores produzem nas atividades do dia-a-dia do 
paciente. Isso servirá como informação essencial para a condução 
do tratamento sintomático do paciente, cujo objetivo principal é 
obter o melhor controle possível dos sintomas do paciente 
considerando especialmente o seu estado funcional. 
 
A fase pré-clínica da doença de Parkinson. 
Como vimos anteriormente, o diagnóstico da doença só é possível 
quando estão presentes os primeiros sintomas motores, e nessa 
fase, a perda das células dopaminérgicas da SNc já é muito grande. 
Hoje sabemos que o processo de perda celular que acompanha a 
doença de Parkinson se inicia cerca de 10-20 anos antes dos 
sintomas motores aparecerem. Algumas estruturas nervosas 
inclusive, mostram sinais de degeneração antes da própria SNc e 
explicam o aparecimento de alguns sintomas pré-motores na 
doença de Parkinson. Alguns pacientes podem apresentar 
depressão, constipação intestinal, urgência micional alguns anos 
antes dos sintomas motores típicos da doença. Mas os sintomas 
pré-motores mais específicos são o aparecimento de alterações e 
perda do olfato e do distúrbio comportamental do sono REM. Esse 
último se caracteriza pela ausência do fenômeno de atonia muscular 
que acontece durante o sono REM. Dessa forma, os pacientes 
expressam os movimentos e vocalizações que fazem parte do 
conteúdo dos seus sonhos e gritam, lutam, chutam, etc. durante o 
seu sono. 
Infelizmente ainda não é possível identificar de forma segura os 
pacientes na fase pré-motora ou pré-clínica da doença de 
Parkinson. Isso seria fundamental, quando se imagina que no futuro 
possamos desenvolver uma terapia neuroprotetora eficiente. 
Quanto mais precoce for o diagnóstico, maior a probabilidade de 
sucesso e o impacto de uma terapia que atenuasse ou bloqueasse a 
perda neuronal. 
 
 
O TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON 
O tratamento da doença de Parkinson é extremamente complexo e 
idealmente envolve a abordagem com uma equipe multidisciplinar, 
que incluiria além do médico, um profissional de enfermagem, um 
fisioterapeuta, um fonoaudiólogo entre outros. 
Os objetivos principais do tratamento são: controlar os sintomas, 
manter a capacidade funcional e melhorar a qualidade de vida. 
Dessa forma, o tratamento não se restringe apenas ao controle dos 
sintomas motores, mas a todos os problemas clínicos que se 
manifestam durante a doença. Por isso, por exemplo, é importante 
diagnosticar e tratar a depressão dos pacientes com doença de 
Parkinson. Ela é uma das principais responsáveis pela perda na 
qualidade de vida do paciente. E muitas vezes nesses casos, um 
excelente controle dos sintomas motores pode não ser o suficiente 
para que o paciente venha a se sentir bem. 
A atividade física é também um aspecto importante do tratamento, 
e o exercício pode ajudar a melhorar os problemas de marcha e 
equilíbrio, assim como atenuar a perda cognitiva. 
Muitos pacientes apresentam alterações da voz, da fala e da 
deglutição. Esses problemas em geral pouco respondem às 
medicações e por isso está indicado o tratamento fonoaudiológico 
que dá bons resultados 
 
o tratamento medicamentoso 
Podemos classificar o tratamento medicamentoso em 2 tipos: o 
tratamento neuroprotetor e o tratamento sintomático. 
 
o tratamento neuroprotetor 
A idéia é tentar inibir ou paralisar o processo degenerativo. A 
primeira tentativa de utilizar esse enfoque no tratamento da doença 
de Parkinson foi feita no estudo DATATOP com a droga: selegilina. 
Trata-se de uma molécula que inibe a atividade da MAO B, que é 
uma das enzimas que degrada a dopamina, que tem efeito 
antioxidante e que bloqueia em modelos experimentais a toxicidade 
do MPTP.O estudo mostrou que os pacientes tratados com selegilina 
demoravam mais para precisar de uma droga mais potente para 
controlar os seus sintomas motores. Isso sugeriria que a droga 
pudesse reduzir a velocidade de progressão da doença. Entretanto, 
como a selegilina também tem um efeito antiparkinsoniano, não 
seria possível descartar que esse resultado fosse simplesmente 
devido ao efeito sintomático da droga. 
Recentemente, uma outra droga inibidora da MAO B, a rasagilina, 
foi estudada em um estudo clínico e os resultados também 
sugeriram a possibilidade de que a droga tivesse algum efeito 
neuroprotetor. Outras drogas sem efeito antiparkinsoniano, como a 
creatina e a coenzima Q10, foram testadas em pacientes e não 
mostraram qualquer benefício. 
Olhando todos esses resultados de maneira bem crítica é possível 
afirmar que apesar de todo esforço da indústria farmacêutica é 
impossível afirmar que qualquer droga tenha efeitoneuroprotetor 
na doença de Parkinson. 
 
o tratamento sintomático 
O tratamento sintomático consiste no controle dos sintomas 
motores da doença de Parkinson. As drogas utilizadas para esse fim 
agem de maneira direta ou indireta sobre o sistema dopaminérgico 
estriatal. As diversas drogas atuam em diferentes níveis da sinapse 
dopaminérgica (figura abaixo). A ação principal da maioria das 
drogas antiparkinsonianas é aumentar a concentração e oferta de 
dopamina na fenda sináptica estriatal. 
 
 
Tirosina
L-Dopa
Dopamina
DA
Tirosina
DA
Recaptação
Degradação
COMT
Receptores DA
Liberação
Binding
Degradação
anticolinérgico
antiglutamatérgico
Amantadina
Estimula a liberação de DA
e inibe sua recaptação
MAO-B
Agonistas da
dopamina
Ligam-se a receptores DA
Selegilina
Inibe a MAO B e reduz a
degradação da dopamina
Levodopa (L-Dopa)
aumenta os níveis de L-Dopa
Anticolinérgicos
Bloqueiam ação da ACh no estriado
Inibidores da
COMT
Bloqueiam degradação
de DA e L-Dopa
Locais de ação
das drogas
utilizadas no
tratamento da
doença de
Parkinson
 
 
A LEVODOPA 
A levodopa é a mais importante e mais potente droga 
antiparkinsoniana. Sua história se confunde com a história da 
doença. No começo dos anos 60, pouco tempo depois de se 
reconhecer que a dopamina era um neurotransmissor no sistema 
nervoso central, descobriu-se que havia uma depleção de dopamina 
no estriado de pacientes com doença de Parkinson. Nessa época a 
única terapia sintomática disponível para os pacientes eram os 
anticolinérgicos, que tinham um efeito sintomático bastante 
discreto. Como a levodopa revertia a lentidão motora causada em 
animais pela reserpina, que é uma droga que depleta os terminais 
dopaminérgicos no sistema nervoso central, pensou-se em utilizá-la 
para tratar os pacientes. A levodopa é o precursor imediato da 
dopamina e poderia repor os níveis de dopamina no estriado. Não 
seria possível utilizar diretamente a dopamina, já que ela é uma 
molécula muito polar e não atravessa a barreira hemato-encefálica. 
Inicialmente a levodopa foi utilizada em doses pequenas que eram 
pouco eficazes, e posteriormente ela foi utilizada em doses cada vez 
maiores, até que se verificou seu imenso potencial para controlar os 
sintomas parkinsonianos. Esse efeito espetacular e quase mágico foi 
retratado por Oliver Sachs no livro “tempo de despertar”, que mais 
tarde foi levado às telas do cinema com a interpretação de Robert 
de Niro e Robin Williams. Nesse filme, os pacientes tinham um 
parkinsonismo secundário causado por uma encefalite chamada de 
encefalite letárgica ou encefalite de von Ecônomo, que assolou o 
mundo no início do século 20. Embora nessa história os pacientes 
tivessem uma resposta excelente à medicação, não é comum que 
isso aconteça. As outras formas de parkinsonismo em geral não 
respondem tão bem à levodopa como no cado da doença de 
Parkinson. 
O efeito sintomático da levodopa tinha alguns inconvenientes. A 
levodopa sofre a ação da enzima descarboxilase dos aminoácios 
aromáticos, ou dopa-descarboxilase, e se transforma em dopamina. 
Essa reação não ocorre apenas no sistema nervoso central, e por 
isso, a síntese sistêmica de dopamina produzia muitos efeitos 
colaterais como: náuseas, vômitos, tonturas, arritmias, hipotensão 
postural. A solução para esse problema veio em pouco tempo. A 
administração simultânea de drogas que bloqueiam a ação da 
enzima dopa-descarboxilase e que não atravessam a barreira 
hemato-encefálica é capaz de inibir a síntese periférica de dopamina 
e não impede a conversão em dopamina no sistema nervoso 
central. Assim, todas as apresentações comerciais de levodopa 
associam à levodopa uma droga bloqueadora da dopa-
descarboxilase: a carbidopa ou a benserazida. Essa combinação 
perfeita permitiu uma significativa redução na dose necessária de 
levodopa e aumentou significativamente sua meia-vida. 
Não se conhece exatamente o mecanismo de ação da levodopa. 
Acredita-se que ela seja captada pelos terminais dopaminérgicos 
remanescentes e por outras células nervosas locais e então 
convertida em dopamina para ser liberada na fenda sináptica. A 
levodopa continua a agir mesmo nas fases mais avançadas da 
doença, quando os terminais da via Nigro-estriatal estariam 
praticamente extintos no estriado. Isso sugere que a conversão 
nessa fase ocorra em outros sítios, possivelmente em células 
nervosas serotoninérgicas ou até na glia. Infelizmente, essa 
conversão alternativa não estaria sob controle fisiológico do sistema 
nigro-estriatal e por isso o seu efeito não seria tão eficiente e 
duradouro quanto nas fases mais iniciais da doença. 
A levodopa é absorvida no intestino delgado e atravessa a mucosa 
através do sistema ativo de transporte dos aminoácidos aromáticos 
e logo é distribuida pelo organismo. O mesmo sistema de transporte 
é responsável pela sua passagem através da barreira hemato-
encefálica. Assim, a levodopa compete com os aminoácios 
aromáticos pela sua absorção no intestino assim como pela sua 
travessia pela barreira hemato-encefálica. Em alguns casos, pode 
ser necessário limitar a ingestão de proteínas na tentativa de 
maximizar o efeito da levodopa. O medicamento não deve ser 
ingerido com leite ou logo após as refeições, porque a sua absorção 
fica muito reduzida. 
Embora a levodopa tenha uma meia vida de apenas 60-90 minutos, 
o seu efeito clínico pode durar horas e até dias nas fases iniciais da 
doença. 
 
AS COMPLICAÇÕES DA LEVODOPATERAPIA 
Em geral, os pacientes em tratamento com a levodopa 
experimentam um período de “lua-de-mel”, em que a droga tem um 
ótimo efeito suintomático. Porém, depois de alguns anos começam 
a aparecer algumas complicações da terapia, denominadas 
complicações motoras. A primeira delas é a redução progressiva na 
duração do efeito da levodopa denominada deterioração-de-fim-de-
dose. Aquela fase em que o paciente nem percebia flutuações no 
seu estado motor mesmo tomando poucas doses do medicamento 
durante o dia vai sendo paulatinamente substituída por outra 
realidade. O paciente começa a perceber que o efeito da droga dura 
algumas horas e vai declinando. A duração do efeito pode encurtar 
progressivamente até se aproximar do tempo de meia-vida da 
levodopa, e o seu efeito pode durar cerca de apenas 1 hora (“fase 
ON”). Depois que o efeito diminui o paciente volta a ficar muito 
comprometido (“fase OFF”). A outra complicação é o aparecimento 
das discinesias, que são movimentos involuntários que podem 
aparecer em diferentes momentos após a tomada da levodopa. O 
mais comum é que apareçam durante o pico de ação da droga, mas 
podem aparecer no início, no final ou durante todo o tempo de 
efeito da levodopa. Outras complicações motoras que aparecem 
são: o “freezing”, que é o súbito congelamento da marcha, os pés 
ficam como que grudados no chão e o paciente pode até cair, e o 
fenômeno “on-off”, em que o paciente oscila imprevisivel e 
subitamente de um estado para o outro. 
Nessas fases em que aparecem as complicações motoras, é comum 
que durante o dia o paciente oscile várias vezes entre um estado 
motor de parkinsonismo (“fase off”) a outro de boa mobilidade 
(“fase on”) com ou sem discinesias. 
Essas complicações estariam relacionadas principalmente à própria 
evolução da doença, e também a alguns efeitos intrínsecos da 
terapia com a levodopa sobre a plasticidade neuronal dos gânglios 
da base. Embora sejam sempre motivo de receio dos pacientes e 
especialmente dos próprios médicos, não se justifica não prescrever 
levodopa para os pacientes que necessitam de uma droga mais 
potente. Existem inúmeras estratégias que visam reduzir e controlar 
essas complicações. 
Uma discussão constante sobre esse tema é qual seria o momento 
ideal para iniciar o tratamento com a levodopa. A resposta, em 
linhas gerais seria,quando outras alternativas terapêuticas não são 
capazes de controlar suficientemente os sintomas motores ou 
causam efeitos colaterais indesejáveis. 
 
OS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS 
Os agonistas dopaminérgicos são drogas com bom efeito 
antiparkinsoniano, mas com potência inferior à da levodopa. 
Essas drogas agem estimulando diretamente os receptores 
dopaminérgicos e substituindo a ação da dopamina. 
As drogas mais utilizadas são divididas em 2 grupos farmacológicos 
principais: os agonistas ergolínicos como a bromocriptina, o 
pergolide e a cabergolina, e os não-ergolínicos como o pramipexol e 
o ropinirol. A principal vantagem desses últimos é a menor 
incidência de efeitos colaterais graves como a indução de fibrose 
retroperitoneal e de válvulas cardíacas. Há pouco tempo o pergolide 
foi retirado de vários mercados por induzir problemas cardíacos 
valvulares graves. Essas drogas são pouco toleradas inicialmente e 
precisam ser iniciadas em doses baixas que são aumentadas 
gradualmente até a dose terapêutica. Entre seus efeitos adversos 
mais comuns estão as náuseas, vômitos e sonolência diurna. Alguns 
pacientes podem apresentar ataques súbitos de sono, e por isso 
precisam ser avisados quanto ao risco de dirigir veículos. Outros 
efeitos graves possíveis são: causar comportamentos de 
hipersexualidade e de “jogo patológico”. Algumas indústrias 
farmacêuticas já foram processadas e condenadas pela sorte de 
pacientes que perderam muito dinheiro em jogos de azar 
Essas drogas também têm custo elevado se comparadas à 
levodopa. Sua grande vantagem é produzir um efeito sintomático 
razoável que permite protelar o uso da levodopa. Essas drogas têm 
menos potencial para produzir as complicações motoras, porém são 
menos potentes que a levodopa. 
 
OS INIBIDORES DA COMT 
Os inibidores da COMT (entacapone e tolcapone) agem inibindo a 
metabolização da levodopa por essa enzima. Sua ação é maior 
sistemicamente que no sistema nervoso central. O principal efeito é 
potencializar a ação da levodopa mudando sua curva 
farmacocinética. Essas drogas aumentam e prolongam a duração do 
efeito da levodopa, por isso são indicadas para tratar os episódios 
de deterioração-de-fim-de-dose. Seus principais inconvenientes 
são: aumentar as discinesias, o seu alto custo, e no caso do 
tolcapone a necessidade de monitorar as enzimas hepáticas para 
detectar qualquer sinal de hepatotoxicidade que indica uma pronta 
suspensão do uso da droga. Essas medicações só têm efeito 
antiparkinsoniano quando administradas juntamente com a 
levodopa. 
OS INIBIDORES DA MAO B 
A selegilina e a rasagilina, como já discutimos, são inibidores da 
MAO B. O bloqueio da enzima diminui a degradação de dopamina e 
aumenta sua concentração na fenda sináptica. O seu efeito 
antiparkinsoniano é discreto e variável. A selegilina é prescrita na 
dose de 5mg duas vezes ao dia. Doses maiores são capazes de 
inibir também a MAO A e levam ao risco de reações do tipo “cheese 
effect”. A rasagilina ainda não está disponível no mercado brasileiro. 
Ela teria a vantagem sobre a selegilina de produzir menos efeitos 
colaterais do tipo hipotensão postural. 
 
A AMANTADINA 
A amantadina é uma droga que tem efeitos anticolinérgicos e 
antiglutamatérgicos e parece aumentar a liberação de dopamina na 
fenda sináptica. Ela é uma das drogas mais antigas usadas no 
tratamento dos pacientes e eeu efeito antiparkinsoniano é discreto. 
Sua principal indicação atual é para controlar as discinesias 
causadas pelo levodopa. A amantadina reduz significativamente as 
discinesias. A dose terapêutica utilizada é de 200 a 500mg/dia, e 
não devemos nos esquecer os principais efeitos colaterais são a 
insônia, livedo reticulares, insônia e sintomas devido aos seus 
efeitos anticolinérgicos. 
 
OS ANTICOLINÉRGICOS 
Os anticolinérgicos são as drogas mais antigas usadas no 
tratamento da doença de Parkinson. O seu mecanismo de ação é 
pouco conhecido, mas parece depender de uma regulação recíproca 
entre a dopamina e a acetilcolina no estriado. A redução de 
dopamina desinibe a liberação de acetilcolina que por sua vez passa 
a inibir a ação dopaminérgica. Assim nos pacientes com doença de 
Parkinson há uma suposta hiperatividade colinérgica estriatal que é 
deletéria e agrava os sintomas parkinsonianos. Seria por esse 
mecanismo que as drogas anticolinérgicas amenizariam os sintomas 
motores. O resultado clínico é um efeito antiparkinsoniano muito 
discreto, embora possam ter um grande efeito na redução do 
tremor parkinsoniano. Nos pacientes idosos essas drogas devem ser 
usadas com muita cautela, porque podem causar piora da memória, 
confusão, alucinações, piora dos problemas urinários e intestinais. 
As drogas mais usadas em nosso meio são o biperideno e o 
trihexifenidil na mesma dosagem de 3 a 12 mg/dia em 2 ou 3 
tomadas diárias. 
 
 
ASPECTOS GERAIS DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO 
O manuseio clínico de um paciente com doença de Parkinson é 
bastante complexo. É comum que os pacientes tomem vários 
medicamentos antiparkinsonianos simultaneamente nas diferentes 
fases da doença. Seria desejável que todo paciente fosse avaliado 
pelo menos por um neurologista, e se possível, por um especialista 
em distúrbios do movimento. O tratamento do paciente deve ser 
individualizado. Em cada um paciente precisamos ponderar vários 
aspectos, como a forma de apresentação clínica da doença, a idade 
do paciente, seu grau de atividade pessoal, sua tolerância aos 
medicamentos, seu poder econômico, a presença de sintomas não-
motores, etc. Essas informações vão dirigir a nossa opção 
terapêutica. Apesar disso, podemos traçar algumas regras gerais 
para o tratamento: 
1º. Se o paciente está numa fase inicial da doença geralmente 
prescreve-se algum medicamento com ação antiparkinsoniana 
leve a moderada. Pode-se inclusive prescrever uma asociação 
de duas drogas ou mais, como, por exemplo, prescrever 
selegilina asociada a um anticolinérgico ou à amantadina. 
2º. Com a progressão dos sintomas motores pode-se prescrever 
um agonista dopaminérgico ou a levodopa para melhorar o 
controle dos sintomas motores. Nesse momento cada médico 
vai decidir se mantém um tratamento com múltiplos 
medicamentos ou se tenta reduzir o número de drogas em uso. 
Essa decisão depende de vários fatores, como por exemplo, os 
efeitos colaterais observados. 
3º. Nos pacientes mais idosos, mesmo com sintomas leves, muitas 
vezes é melhor inciar logo o uso da levodopa, que em geral 
produz o maior benefício com menos efeitos colaterais. 
4º. Os inibidores da COMT só são indicados como uma das 
estratégias para tratar a deterioração-de-fim-de-dose. 
5º. As complicações não-motoras como depressão, demência, etc., 
são tratadas com medicações específicas. 
 
 
o tratamento cirúrgico. 
O tratamento cirúrgico da doença de Parkinson ganhou 
recentemente novo vigor com a evolução nos conhecimentos sobre 
a fisiologia dos gânglios basais, o aprimoramento das técnicas de 
localização anatômica pela neuroimagem e o desenvolvimento de 
estimuladores eletrônicos para implante cerebral. 
O princípio dessas intervenções consiste em paralisar ou bloquear a 
atividade de um núcleo dos circuitos motores dos gânglios da base. 
Acredita-se que na doença de Parkinson, certos núcleos exibem 
uma atividade anormal e muitas vezes hiperativa que por si só 
atrapalham o funcionamento de todo o sistema. Dessa forma, a 
exclusão desses núcleos dos circuitos neuronais produziria um efeito 
benéfico indireto sobre a fisiologia dos gânglios basais. O bloqueio 
pode ser definitivo provocando-se uma lesão local geralmente por 
calor. Mas também pode ser reversível, com o implante de um 
eletrodo que ao ser acionado produz uma estimulação elétrica 
localizada de alta frequência que interferiria com a atividade 
neuronal do núcleo-alvo. A vantagem dessa técnica é nãocausar 
uma lesão significativa e definitiva no alvo anatômico. A 
desvantagem é o alto custo. Não parece haver diferença 
significativa entre os efeitos clínicos da lesão em relação à 
colocação dos eletrodos de estimulação. 
Essas cirurgias são realizadas utilizando métodos estereotáxicos de 
navegação que permitem a localização dos alvos profundos. 
Entre os alvos escolhidos estão o núcleo ventral intermédio do 
tálamo, o globo pálido interno e o núcleo subtalâmico. A lesão do 
tálamo, ou talamotomia, produz excelentes resultados na redução 
dos tremores. A lesão do globo pálido interno, ou palidotomia, 
melhora os sintomas motores parkinsonianos e reduz as discinesias 
induzidas pela levodopa. A lesão do núcleo subtalâmico, ou 
subtalamotomia, melhora todo os sintomas motores parkinsonianos. 
Essas intervenções unilaterais produzem efeitos evidentes no lado 
corporal contralateral. Por isso, pacientes em estados avançados da 
doença podem precisar de intervenções bilaterais. Nesse caso, 
evita-se a realização de lesão bilateralmente. Ou implantam-se 
eletrodos bilateralmente, ou faz-se a lesão de um lado e o implante 
do outro. 
Há muita discussão sobre a supremacia da subtalamotomia sobre a 
palidotomia, e o assunto não está definitivamente resolvido. 
Atualmente as cirurgias são indicadas em casos de pacientes que 
evoluem para um estado moderado da doença em que as 
medicações não produzem o efeito sintomático desejado. Não se 
indica a cirurgia em pacientes com alterações psiquiátricas ou 
cognitivas importantes, pelo risco de piora. O efeito sintomático das 
intervenções é semelhante ao efeito clínico da levodopa, por isso, 
pacientes que não respondem a essa droga não são operados. 
Os pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico conseguem reduzir 
significativamente as drogas antiparkinsonianas e regridem a um 
estágio anterior do seu estado clínico. 
 
perspectivas futuras 
A doença de Parkinson é uma doença presente no foco da pesquisa 
e do desenvolvimento de novas possibilidades terapêuticas. 
Terapias pioneiras, como o implante cerebral de células produtoras 
de dopamina e diferentes formas de terapia gênica, vêm sendo 
estudadas, e podem se tornar realidade. 
Há uma corrida para encontrar biomarcadores que permitam 
diagnosticar a doença na sua fase pré-clínica e viabilizar uma 
terapia neuroportetora eficiente. 
Enfim, a doença de Parkinson foi a primeira doença neurológica 
tratada com a reposição de um neurotransmissor e poderá ser uma 
das primeiras doenças neurodegenerativas a receber um tratamento 
eficaz.