Cancer colorretal

Prévia do material em texto

Câncer colorretal
Câncer Colorretal não polipose hereditário - SÍNDROME DE LYNCH (CCNPH)
→ Doença autossômica dominante
→ O câncer colorretal hereditário representa de 5% a 15% de todos os casos diagnosticados 
→ Alteração dos genes que servem para reparar os danos no DNA, são eles - MLH1, MSH2, 
MSH6 ou PMS2 e epicam
→ Penetrância de 70 a 78% de desenvolver o câncer colorretal ao longo da vida
→ Na população geral, homens apresentam maior incidência de câncer colorretal por uma 
combinação de fatores:
diferenças hormonais e biológicas;
maior exposição, em média, a alguns fatores de risco, como tabagismo, álcool, obesidade 
e determinados padrões alimentares;
diferenças na composição corporal e no metabolismo;
diferenças na resposta inflamatória e imunológica;
fatores relacionados ao próprio envelhecimento.
Entretanto, na síndrome de Lynch, existe uma predisposição genética muito forte que é 
autossômica dominante, portanto homens e mulheres podem herdar a síndrome igualmente.
→ Teoria dos dois eventos- duas mutações deve inativar cada alelo de um genes supressor 
de tumor para que haja o desenvolvimento de um câncer. Se só um dos alelos estiver 
danificado, o segundo ainda pode produzir proteínas corretamente. E dessa forma os 
tumores hereditários de maneira geral, uma mutação é gerada na linhagem germinativa e a 
outra somática é adquirida ao longo da vida que seria o segundo evento
→ Heredograma- herança dominante (sempre a chance é de 50%)
→ Genes envolvidos 
Genes de reparo mismatch
Gene MLH1 (cromossomo 3p22.2)
Gene MSH2 (cromossomo 2p21.16) } RESPONSÁVEIS PELA 
MAIOR 
Gene MSH6 (cromossomo 3p16.3) PARTE CASOS (70-85%)
Gene PMS2 (cromossomo 7p22.1)
Gene EPCAM (cromossomo 2p21) } SILENCIA A EXPRESSÃO DO GENE 
MSH2
→ Defeito em um dos genes de reparo mismatch do DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)
Variação de tamanho desses micro satélites de um cromossomo para outro, essa 
variação de tamanho pode implicar em um problema durante a transcrição de outros 
genes, tanto de proliferação celular, crescimento celular ou até genes de apoptose 
celular, e isso pode portanto causar uma proliferação desenfreada das células e um 
câncer 
→ Sistema MMR
O complexo multS alfa reconhece erros pequeno, enquanto o multS beta reconhece erros 
grandes, mas erros muito maiores do que óbito nucleotídeos eles não conseguem 
detectar e acaba passando 
Proteína MSH2→ ela faz parte dos dois complexos de reconhecimento, tanto alfa quanto 
beta, e por isso qualquer problema no gene de MSH2 vai impedir o reconhecimento do 
erro, então não vai ser possível fazer o reconhecimento desse erro
Proteína MLH1→ ela faz parte dos três complexos de reparo do erro reconhecido, então 
qualquer erro que transcreve o MLH1, esse erro vai ser difícil de ser consertado e por 
isso ela é responsável pela grande maioria dos casos 
→ Patologia
Progressão rápida e aparecimento precoce (cerca de 3 anos e por volta dos 45 anos)
Prevalência da lesão cancerosa fica do lado direito (ceco e cólon proximal) 
Se inicia como um Adenoma (benigno) → e se evolui para um Carcinoma (maligno)
Células em anel de sinete (citoplasma repleto de muito muco e com núcleos periféricos 
na célula) → seta preta da imagem 
Presença de infiltrado linfocitário → acumulo de linfócitos na região cancerosa (significa 
um prognostico bom, ou seja, ela esta respondendo, está reagindo 
→ Epitélio normal de uma pessoa que tem a síndrome de lyntch, ela tem a mutação em uma 
linhagem germinativa e ela não tem nenhum efeito porque o alelo do cromossomo ainda esta 
funcionando… A partir do momento que aleatoriamente esse cromossomo para de funcionar, 
a célula começa a perder o controle de uma série de outros genes de proliferação celular e 
começa a iniciar em câncer, primeiro inicia-se como adenoma que é um câncer localizado e 
que começa na região glandular da célula e depois evolui para um carcinoma, que é um 
câncer que ocupa todo o revestimento e já é capaz de formar metástases.
→ Aspectos Clínicos 
Histórico familiar → se algum familiar já apresentou câncer de intestino na juventude 
Idade → antes dos 40 anos com câncer colorretal
Manifestações extra-colônicos → cânceres em outras partes do corpo (doenças malignas, 
cânceres na pele de baixo grau, tumores na pele, endometriais e ovariano ou tumores do 
trato urinário, pâncreas, estômago 
Sinais (dor ao evacuar, não tem controle nessas evacuações, intestino funciona de 
maneiras irregulares, flatulências, desconforto gástrico) e sintomas (dores abdominais, 
dores no reto ao evacuar, dores na pelve, sangue nas fezes, constipação, diarreia, 
anemia, fadiga ou perda de apetite, nódulo no abdômen e perda excessiva de peso) 
semelhantes ao câncer colorretal 
→ Diagnóstico 
1) CLÍNICO - Identificação de indivíduos em risco para a síndrome:
Critério de Amsterdã 2 - obrigatório 
3 ou mais familiares com câncer colorretal associado à S. de Lynch
2 ou mais gerações sucessivas com câncer associado à S. de Lynch
1 membro da família com câncer associado à S. de Lynch abaixo dos 50 anos
Critério de Bethesda - preencher 1 ou mais critérios 
preencher os critérios de Amsterdã
câncer síncrono ou metacrônico associados à S. de Lynch
1. GENÉTICO 
→ Instabilidade de microssatélites e imuno-histoquímica no sistema MMR
A instabilidade de microssatélites (MSI – Microsatellite Instability) é uma alteração molecular 
decorrente da deficiência do sistema de reparo de erros de pareamento do DNA (MMR – 
Mismatch Repair). O sistema MMR é responsável por reconhecer e corrigir erros que 
ocorrem durante a replicação do DNA, especialmente pequenas inserções, deleções e bases 
incorretamente pareadas. Entre as principais proteínas envolvidas nesse sistema estão 
MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6.
→ Microssatélites
Os microssatélites são sequências curtas e repetitivas de DNA, como repetições de uma 
ou poucas bases. Por apresentarem estruturas repetitivas, são particularmente 
suscetíveis a erros durante a replicação, principalmente fenômenos de deslizamento da 
DNA polimerase (replication slippage), que podem produzir pequenas inserções ou 
deleções.
Em condições normais, esses erros são reconhecidos pelo sistema MMR e corrigidos. 
Quando há deficiência do MMR (dMMR), os erros não são adequadamente reparados e 
se acumulam nos microssatélites, provocando alterações no seu comprimento. Essa 
alteração é denominada instabilidade de microssatélites (MSI).
Deficiência do MMR → falha no reparo do DNA → acúmulo de erros de replicação → 
alterações nos microssatélites → MSI.
Análise da instabilidade de microssatélites
A MSI pode ser investigada comparando-se o DNA do tecido tumoral (TU) com o DNA de 
tecido normal (NL) do mesmo indivíduo.
São utilizados diferentes marcadores de microssatélites, como BAT26 e BAT40. Quando 
o comprimento do microssatélite permanece semelhante entre o tecido normal e o tumor, 
considera-se que aquele marcador está estável. Quando o tumor apresenta alteração no 
tamanho do microssatélite em relação ao tecido normal, observa-se uma mudança no 
padrão das bandas, indicando instabilidade naquele marcador.
Na imagem, por exemplo, o marcador BAT26 apresenta alteração entre o tecido normal e 
o tumoral, evidenciada pela mudança no padrão das bandas. Isso demonstra a 
ocorrência de instabilidade nesse marcador.
A análise de vários marcadores permite classificar o tumor como apresentando MSI alta 
(MSI-H), MSI baixa (MSI-L) ou microssatélites estáveis (MSS), conforme o método e o 
painel utilizados. Na prática clínica, a distinção entre MSI-H/dMMR e tumores sem essa 
característica é particularmente importante.
Sistema de reparo MMR
O sistema MMR é fundamental para a manutenção da estabilidade genômica. Entre seus 
principais componentes estão:
MSH2 | MSH6 | MLH1 | PMS2
As proteínas funcionam em complexos:
MSH2 + MSH6 → reconhecimento de erros de pareamento
MLH1 + PMS2 → etapassubsequentes do reparo
Assim, alterações em uma dessas proteínas podem resultar em deficiência do sistema 
MMR.
Quando o sistema MMR é inativado, aumenta significativamente a frequência de 
mutações, especialmente em regiões repetitivas do genoma. A consequência é um 
fenótipo de instabilidade genômica, que favorece a carcinogênese.
→ Ímuno-histoquímica das proteínas MMR
Outra maneira de investigar a deficiência do sistema MMR é a imuno-histoquímica (IHQ).
A IHQ utiliza anticorpos específicos para detectar a presença das proteínas:
MLH1 | PMS2 | MSH2 | MSH6
A avaliação é realizada principalmente pela observação da marcação nuclear das células 
tumorais.
Interpretação
Marcação nuclear preservada → proteína presente → expressão preservada.
Ausência de marcação nuclear nas células tumorais, com controle interno adequado → 
perda de expressão da proteína → suspeita de deficiência daquela proteína MMR.
A IHQ, portanto, não pesquisa diretamente a mutação no DNA. Ela verifica se as 
proteínas codificadas pelos genes MMR estão sendo expressas no tumor.
Padrões de perda na imuno-histoquímica
A interpretação do padrão de perda é importante porque as proteínas MMR funcionam em 
pares.
1. Perda de MLH1 + PMS2
O padrão: MLH1 − / PMS2 − sugere alteração primária de MLH1, pois a perda de MLH1 
geralmente provoca instabilidade e perda secundária de PMS2. Esse padrão é 
particularmente importante no câncer colorretal porque pode ocorrer tanto em:
síndrome de Lynch, por alteração germinativa de MLH1;
tumores esporádicos, principalmente por hipermetilação do promotor de MLH1.
Portanto, perda de MLH1/PMS2 não significa automaticamente síndrome de Lynch.
2. Perda de MSH2 + MSH6
O padrão: MSH2 − / MSH6 − sugere alteração primária de MSH2, com perda secundária 
de MSH6 . Esse padrão levanta forte suspeita de síndrome de Lynch.
3. Perda isolada de MSH6 MSH6 − / MSH2 preservado sugere alteração de MSH6.
4. Perda isolada de PMS2 PMS2 − / MLH1 preservado sugere alteração de PMS2.
Regra prática:
 MLH1 PMS2
 MSH2 MSH6
A perda da proteína “principal” frequentemente acompanha a perda de sua proteína 
parceira.
→ Relação com a síndrome de Lynch
A síndrome de Lynch é uma síndrome hereditária de predisposição ao câncer causada 
principalmente por alterações germinativas em genes envolvidos no sistema MMR, 
especialmente:
MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, além de alterações envolvendo EPCAM, que podem levar ao 
silenciamento de MSH2.
A deficiência do MMR provoca acúmulo de erros de replicação e pode produzir o fenótipo 
MSI-H.
A sequência pode ser entendida da seguinte maneira:
Mutação germinativa em gene MMR
 ↓
 Deficiência da proteína MMR
 ↓
 Falha no reparo dos erros de replicação
 ↓
 Acúmulo de mutações
 ↓
 Instabilidade de microssatélites (MSI)
 ↓
 Alterações em genes importantes para o crescimento e sobrevivência celular
 ↓
 Progressão da carcinogênese
Por isso, a identificação de MSI-H ou dMMR em um carcinoma colorretal pode ser um 
importante indicativo para investigação de síndrome de Lynch, embora nem todo tumor 
MSI-H/dMMR seja hereditário.
→ Relação com a oncogênese
O sistema MMR atua como um mecanismo de proteção contra o acúmulo de mutações. 
Quando sua função é perdida, a célula passa a apresentar uma taxa de mutação muito 
maior.
As mutações podem atingir genes envolvidos em:
-controle do ciclo celular;
-proliferação celular;
-apoptose;
-diferenciação celular;
-manutenção da estabilidade genômica.
Além disso, em tumores MSI-H, podem ocorrer mutações em regiões repetitivas 
presentes em genes que possuem papel importante no controle da proliferação celular.
A deficiência do MMR gera um fenótipo mutador, favorecendo o acúmulo de alterações 
genéticas necessárias à transformação neoplásica.
→ MSI × IHQ
Dois métodos:
MSI → Avalia diretamente o DNA e procura alterações no comprimento dos microssatélites.
O tumor apresenta instabilidade nos microssatélites? Imuno-histoquímica. Avalia a 
expressão das proteínas MMR.
Quais proteínas do sistema MMR estão ausentes no tumor?
MSI → consequência molecular da deficiência do MMR.
IHQ → identifica a perda das proteínas do MMR.
Os métodos são complementares e são utilizados na investigação de tumores com 
suspeita de deficiência do reparo MMR e, particularmente, na avaliação de pacientes com 
possível síndrome de Lynch.
→ Normal não vai ser a síndrome de Lyntch
→ Anormal, se apresentar nos genes MSH2, MSH6, PMS2 vai ser o diagnóstico de síndrome 
de Lyntch e em MLH1, será necessário o desenvolvimento de novos testes para verificar se 
essa alteração a gente adiciona um estudo do gene braf, para verificar se essa mutação é 
hereditária e associada a síndrome ou não, sendo só uma hiperventilação do gene.
→ Tratamento 
Farmacológico 
Não apresenta um tratamento farmacológico definido;
Uso continuado de 600mg diários de aspirina por pelo menos 2 anos, é um tipo de terapia 
que tem mostrado uma redução na incidência de tumores a longo prazo, mesmo com a 
eficácia ainda limitada (estudo da CAPP2).
Curva laranja - Aspirina 
Curva azul - Placebo 
Resseccao Cirúrgica 
Em casos de pacientes com câncer de cólon associado a síndrome de Lyntch tem-se feito 
colectomia total, visto que a colectomia parcial apresenta um alto índice de recorrência 
nos pacientes 
A proctocolectomia restaurativa é uma cirurgia eletiva, então não é muito recomendado 
para pacientes com câncer colorretal associado a síndrome de lyntch 
→ Tratamento Preventivo 
A endoscopia digestiva alta com duodenoscopia alta estendida até o duodeno iniciando 
aos 35 anos é repetida a cada dois ou três anos 
Biópsias gástricas para avaliar a inflamação crônica, gastropatia atrófica e metaplasia 
intestinal
Se houver algum achado anormal, pólipos, recomenda-se o encurtamento dos exames