Anti-Hipertensivos (1)

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FÁRMACOS QUE AGEM NO
O principal componente desse sistema é a Angiotensina II, sendo assim, fármacos que inibem a síntese
desse peptídeo (p. ex., o captopril) ou bloqueie seu receptor, isto é, o receptor AT1 (p. ex., a losartana),
são capazes de inibir essa via e, portanto, atuar no tratamento da hipertensão arterial.
1. Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECAs)
- Foram os primeiros inibidores do sistema RAA a serem comercializados;
- Em 1981, o captopril é aprovado pelo FDA;
- Ex: captopril, enalapril e fosinopril;
- Mecanismo de ação: inibição da ECA, a enzima que transforma angiotensina I em angiotensina II;
- Diferem entre si principalmente em potência e propriedades farmacocinéticas;
- O grupo sul�idrila do captopril (─SH) é responsável por alguns efeitos (não vistos com outros IECAs);
➔ Desenvolvimento do captopril:
- 1965 - o farmacologista brasileiro Sérgio Ferreira isola um composto do veneno de Bothrops jararaca;
tal composto potencializava a ação da bradicinina (um potente vasodilatador) e foi chamado
originalmente de Fator de Potenciação da Bradicinina (Bradykinin-Potentiating Factor, BPF);
Obs: Na verdade, existe uma família de BPFs, os quais são peptídeos contendo de 5 a 13 resíduos de
aminoácidos.
- A ação dos BPFs foi associada a inibição da degradação da bradicinina (catalisada pela cininase II);
- Mais tarde, descobriu-se que estes também inibiam a conversão de angiotensina I em angiotensina II
(um potente vasoconstritor);
- Esses compostos foram vistos então como compostos lead para o desenvolvimento de novos fármacos
anti-hipertensivos;
- Um primeiro peptídeo BPF a ser isolado e testado para essa �inalidade foi o SQ-20,881 (Teprotide),
contudo, não foi considerado terapeuticamente útil devido ao custo e falta de atividade com
administração oral (obs: peptídeos são facilmente degradados no estômago);
- Estudando o Teprotide e outros peptídeos análogos e Cushman, Ondetti e colaboradores
estudaram as propriedades enzimática da ECA;
- Sabendo-se da sua similaridade com carboxipeptidases pancreáticas, os pesquisadores
chegaram a ummodelo hipotético do sítio ativo da ECA;
- Eles observaram que a ligação de substratos peptídicos com a carboxipeptidase A envolvia 3
interações principais: uma interação iônica de um grupo carboxi-terminal (─COO-) com um
resíduo de arginina (um aminoácido básico), um bolsão hidrofóbico para acomodar uma
porção apolar (grupo alquila ou arila) e uma interação entre o zinco (cofator enzimático) e o
oxigênio de uma ligação peptídica do substrato;
Fonte: Foye’s Principal of Medicinal Chemistry.
Na �igura A, um modelo da interação de um substrato (peptídio) com a carboxipeptidase A, e na B, de
um substrato análogo com a ECA, enzima similar contendo zinco como cofator.
Um fato é que a ECA, diferente da carboxipeptidase A, não mostra especi�icidade para aminoácidos
hidrofóbicos, portanto não é esperado que ela tenha um bolsão hidrofóbico. Contudo, os grupos R1 e R2
podem contribuir para a a�inidade no geral. A ligação peptídica terminal parece estar envolvida numa
ligação de hidrogênio com o sítio ativo.
O desenvolvimento propriamente dito do captopril se iniciou com a observação que o ácido
2-benzilsuccínico é um forte inibidor da carboxipeptidase A. Desta vez, o zinco em vez de interagir com
uma ligação peptídica, interage agora com um grupo carboxilato. A estrutura mimetiza um peptídeo
substrato e ao mesmo tempo um produto da hidrólise desses peptídeos. Partindo dessa observação e
utilizando o modelo hipotético do sítio ativo da ECA, uma série de derivados do ácido succínico foi
sintetizada, acrescentando prolina a estrutura desses derivados por ser um aminoácido presente na
porção hidrofóbica dos peptídeos naturais do veneno da jararaca.
O primeiro inibidor da série a ser sintetizado e testado foi a succinil-L-prolina que, embora fosse
especí�ico para ECA, possuía baixa potência.
A substituição do carboxilato por um grupo sul�idrila (mercapto) produziu derivados mais potentes,
como a 3-mercaptopropanoil-L-prolina. A adição de um grupo metila �inalmente culminou no aumento
da atividade, dando origem ao primeiro IECA a ser comercializado, o captopril.
O grupo sul�idrila interage melhor com o zinco no sítio ativo da enzima, mas também é responsável por
alguns dos efeitos adversos do captopril, como o rash cutâneo e alterações do paladar (gosto metálico
ou perda do paladar).
Portanto, a estratégia de planejamento do captopril é o SBDD, uma vez que este surgiu a partir de
estudos de interação de substratos com ummodelo hipotético de seu alvo, a ECA.
➔ Relações Estrutura-Atividade (REA) dos IECAs:
- A ECA é um alvo estereosseletivo e, portanto, os IECAs foram desenvolvimento com a
estereoquímica que mimetiza os L-aminoácidos presentes nos sustratos peptídicos naturais;
- Um anel heterocíclico e hidrofóbico contendo N, o qual deve conter um resíduo de ácido
carboxílico para interagir por ligação iônica com um resíduo básico da ECA; quanto maior o
anel, maior potência;
- O resíduo que interage com o zinco pode ser um tiol (─SH), uma carboxila (─COOH) ou um
grupo contendo fósforo (p. ex., o fosinopril);
- Esteri�icar o grupo carboxila ou contendo fósforo pode formar pró-fármacos biodisponíveis
para administração oral (p. ex., enalapril e fosinopril);
Obs: o enalapril é na verdade um pró-fármaco, o éster deve ser hidrolisado para liberar o composto
ativo, o enalaprilato.
Da mesma forma, esterases hidrolisam o fosinopril, liberando o fosinoprilato:
2. Bloqueadores do Receptor de Angiotensina (BRAs)
- Mecanismo de ação: bloqueiam os receptores AT1 da angiotensina II;
- Dentre as ações da angiotensina II ao ativar o Rec. AT1 estão a vasoconstrição e o aumento da
liberação de aldosterona, aumentando portanto a resistência vascular periférica e a retenção de
sódio e água, o que culmina no aumento da pressão arterial;
- Os esforços para se desenvolver antagonistas de Angiotensina II começaram nos 70 com o
desenvolvimento de análogos estruturais desse ligante natural (LBDD);
- Um protótipo inicial foi a Saralasina, um octapeptídeo semelhante à angiotensina;
- Contudo, como esperado carecia de atividade oral e apresentava atividade de agonista parcial;
- Nos 80 foi observada a atividade anti-hipertensiva de uma série de derivados do ácido
imidazolacético, um deles o S-8308;
A �igura compara o S-8308 com a angiotensina II
- Utilizando modelos computacionais foi possível determinar 3 características estruturais em
comum: um resíduo de carboxilato equivalente ao grupo carboxi-terminal da angiotensina II,
um anel imidazólico equivalente ao imidazol de um resíduo de histidina e uma cadeia lateral
butila equivalente a um resíduo de interleucina;
- Modi�icações posteriores do S-8308 objetivam melhorar a a�inidade com o receptor e a
lipo�ilicidade, portanto, a e�icácia para administração oral;
- Em 1995 é aprovada a losartana, um bloqueador não peptídico com alta a�inidade e atividade
oral;
➔ Relações Estrutura-Atividade dos BRAs:
- R1 pode ser variados grupos que interagem com o receptor AT1por ligação iônica, íon-dipolo ou
dipolo-dipolo;
- R2é um grupo ácido, ex:
Obs: mimetiza o grupo fenil de um resíduo de tirosina na angiotensina II e/ou o grupo
carboxila de um resíduo de aspartato
- O grupo ácido deve estar em orto nos BRAs bifenílicos para ótima atividade, sendo o tetrazol
um grupo ácido commaior estabilidade metabólica, lipo�ilicidade e biodisponibilidade oral;
- A cadeia lateral n-butila mimetiza um resíduo de aminoácido hidrofóbico;
- O anel imidazol ou equivalente isostérico mimetiza um resíduo de histidina;
3. Inibidor da Renina (Alisquireno)
- A renina é a enzima que cliva o angiotensinogênio em angiotensina I;
- A enzima reconhece uma sequência especí�ica de aminoácidos (Pro-Phe-His-
Leu-Val-Ile-His-Asn) no angiotensinogênio;
- O alisquireno foi descoberto das tentativas de se produzir inibidores da renina com base nessa
sequência de aminoácidos;
- Outros análogos vieram antes do alisquireno, porém nãoforam bem sucedidos;
OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS
4. Bloqueadores β-adrenérgicos (BBs)
- Bloqueiam os receptores β, impedindo a ligação da noradrenalina e adrenalina;
- Os receptores β1 estão expressos principalmente no coração; após a ligação da noradrenalina
ou adrenalina, ocorre o aumento da força de contração (efeito inotrópico positivo) e da
frequência cardíaca (efeito cronotrópico positivo);
- Os BBs produzem portanto efeito inotrópico e cronotrópico negativo;
- Como contradizem os efeitos do SN simpático são chamados de fármacos simpatolíticos;
- Alguns BBs agem como agonistas parciais e, portanto, diz-se que possuem atividade
simpatomimética intrínseca;
- Alguns também possuem o que é conhecido como efeito estabilizador de membrana (inibição
da propagação de potenciais de ação pela membrana);
- Os de primeira geração são não seletivos para os receptores β1 e β2; Ex: propranolol, nadolol e
pindolol;
- Os de segunda geração são mais seletivos para os receptores β1 (cardiosseletivos); Ex:
acebutolol, atenolol, betaxolol e metoprolol;
- Os de terceira geração são bloqueadores β1 mistos, pois possuem também atividade
vasodilatadora através do bloqueio de receptores α1-vasculares; Ex: labetalol e carvedilol;
➔ Descoberta:
- As hidroxilas do anel catecol é essencial para atividade agonista, partindo da estrutura do
isoproterenol (um agonista β), �izeram-se modi�icações na sua estrutura para se obter
antagonistas β;
- Nos anos 1950 descobriu-se os efeitos simpatolíticos do dicloroisoproterenol (troca das
hidroxilas do isoproterenol por cloro), mas este não possuía utilidade clínica (agonista
parcial);
- A troca dos átomos de cloro por um segundo anel benzeno deu origem a um derivado
naftiletanolamina, o pronetalol (1962), retirado do mercado um ano depois (1963), por ser
carcinogênico;
- O propranolol (uma ariloxipropanolamina) surgiu logo após pela inserção de uma ponte de
oximetileno (OCH2) entre a porção naftil (posição α) e etanolamina do pronetalol;
- O propranolol foi o primeiro BB clinicamente bem-sucedidos e um antagonista puro (não
exerce ação de agonista parcial);
- Essa extensão na cadeia lateral que o grupo oximetileno espaçador fez no propranolol foi então
tida como sendo responsável pela função de antagonista;
- O enantiômero S do propranolol é o ativo, embora seja comercializado na forma de mistura
racêmica;
- As ariloxietanolaminas são mais potentes que as ariletanolaminas correspondentes;
- Grupos alquila rami�icados volumosos (isopropil e t-butil) são bons para atividade antagonista
β, o que sugere a existência de um espaço hidrofóbico no sítio ativo do receptor para interagir
com o fármaco;
- Variações no anel aromático são possíveis, como a introdução de anéis heteroaromáticos (p.
ex., pindolol);
- Substituições no grupo metileno (─CH2─ ) da cadeia lateral aumenta a estabilidade metabólica,
porém reduz a atividade;
- O grupo álcool na cadeia lateral é essencial para atividade;
- A amina terminal deve ser secundária;
Fonte: An Introduction to Medicinal Chemistry - Patrick Graham.
- Um grupo capaz de fazer ligação de H (p. ex., uma amida) pode ser introduzido em para no anel
aromático para aumentar seletividade β1 (cardiosseletividade), por exemplo, o acebutolol e
atenolol;
5. Bloqueadores α1-adrenérgicos
- A prazosina foi o primeiro a ser utilizado para o tratamento da hipertensão, porém tem curta
ação;
- Foram desenvolvidos bloqueadores com ação mais longa como a doxazosina e a terazosina;
- Os receptores α1-vasculares estão envolvidos com a contração do músculo liso, provocando
vasoconstrição e, consequentemente, aumento da resistência vascular periférica e da PA;
6. Fármacos de Ação Central
- A clonidina foi o primeiro agonista α2 a ser utilizado para hipertensão, age a nível de sistema
nervoso central, ativando os autorrepcetores α2-adrenérgicos, os quais regulam a liberação de
adrenalina;
- A metildopa é outro anti-hipertensivo de ação central; deve ser bioativada a
α-metilnorepinefrina, que é um agonista α2:
A bioativação se inicia com a descarboxilação a α-metildopamina, que sofre então hidroxilação
catalisada pela dopamina β-hidroxilase.
7. Vasodilatadores de Ação Direta
➔ Cloridrato de Hidralazina
- Seu mecanismo de ação não é bem estabelecido;
- Acredita-se que estimula a abertura de canais de K+ no músculo liso vascular, provocando
portanto um e�luxo de potássio e hiperpolarização, levando a vasodilatação, principalmente
das arteríolas;
- Também inibe a liberação de cálcio sarcoplasmático mediada por IP3;
- Também parece estimular a liberação de óxido nítrico (um potente vasodilatador) do endotélio
vascular;
8. Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCCs)
- A descoberta se deu nos anos 1960, veri�icou-se que o verapamil e outras fenilalquilaminas
produziam efeito inotropismo e cronotropismo negativo que poderia ser revertido pela adição
de cálcio;
- Agem bloqueando os canais de cálcio do tipo L (lento);
- Classes químicas:
dihidropiridinas: anlodipino e nifedipino;
fenilalquilaminas: verapamil;
benzotiazepinas: diltiazem;
➔ 1,4-dihidropiridinas:
- Um anel fenil substituído (principalmente em orto ou meta) em C4 aumenta atividade;
- O anel 1,4-dihidropiridina é essencial para atividade;
- Grupos éster em C3 e C5 melhoram atividade;