2 Anti hipertensivos

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FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS 
DISCIPLINA QUÍMICA DE FÁRMACOS 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE 
CCS - DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA 
Natal/RN 
1 Introdução 
2 Fármacos anti-hipertensivos 
3 Mecanismos de controle 
4 Inibidores da ECA 
5 Bloqueadores de receptor de angiotensina II 
6 Diuréticos 
 
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS 
- Plano de Aula - 
“Aproximadamente 17 milhões de mortes por ano ano estão relacionadas com 
doenças cardiovasculares, com estimativa para 2030 de 23,3 milhões de 
mortes. Destas, 9,4 milhões são de hipertensão. Trata-se de um problema de 
saúde pública e um fator de risco altamente prevalente, considerando, 
principalmente, o aumento da longevidade e fatores contribuintes, como a 
obesidade. O tratamento previne doenças cardiovasculares e pode melhorar a 
qualidade de vida.” (WHO, 2013). 
World Health Organization (WHO). A global brief on Hypertension, 2013. 
1 INTRODUÇÃO 
1 2 3 4 5 6 
SISTÓLICA 
(mmHg) 
DIASTÓLICA 
(mmHg) 
NORMAL  120  80 
PRÉ - HIPERTENSÃO 120 - 139 80 - 89 
ESTÁGIO I 140 - 159 90 - 99 
ESTÁGIO II 160 - 179 100 - 109 
ESTÁGIO III  180  110 
*Quando a PAS e a PAD situam-se em categorias 
diferentes, a maior deve ser utilizada para a classificação 
da PA 
VII Diretriz Brasileira de Hipertensão, 2016. Disponível em < 
http://publicacoes.cardiol.br/2014/diretrizes/2016/05_HIPERTENSAO_ARTERIAL.pdf> 
1 INTRODUÇÃO 
1 2 3 4 5 6 
VII Diretriz Brasileira de Hipertensão, 2016. Disponível em < 
http://publicacoes.cardiol.br/2014/diretrizes/2016/05_HIPERTENSAO_ARTERIAL.pdf> 
COMPLICAÇÕES: 
• Acidente vascular encefálico 
• Infarto agudo do miocárdio 
• Insuficiência cardíaca 
• Doença arterial periférica 
• Doença renal crônica 
TRATAMENTO: 
• Medidas não medicamentosas 
 Ex.: redução do consumo de sódio, alimentação, exercícios físicos 
• Fármacos anti – hipertensivos 
1 INTRODUÇÃO 
1 2 3 4 5 6 
VII Diretriz Brasileira de Hipertensão, 2016. Disponível em < 
http://publicacoes.cardiol.br/2014/diretrizes/2016/05_HIPERTENSAO_ARTERIAL.pdf> 
Inibidores da ECA 
Ex.: captopril 
enalapril 
Bloqueadores de 
receptores da 
angiotensina 
Ex.: losartana 
candersartana 
Bloqueadores 
dos canais de 
Ca++ 
Ex.: anlodipino 
diltiazem 
β-bloqueadores 
Ex.: atenolol 
carvedilol 
diuréticos 
Ex.: amilorida 
furosemida 
α-bloqueadores 
Ex.: doxazosina 
prazosina 
Outros 
Ex.: clonidina 
α-metildopa 
2 FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS 
1 2 3 4 5 6 
2 FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS 
1 2 3 4 5 6 
pressão arterial 
débito cardíaco resistência periférica 
frequência 
cardíaca 
pressão de 
enchimento 
tônus 
venoso 
volume de 
sangue 
tônus 
arteriolar 
3 MECANISMOS DE CONTROLE 
1 2 3 4 5 6 
 pressão 
arterial 
 atividade 
simpática 
 adrenorreceptores 
β1 no coração 
 adrenorreceptores 
1 nos músc. lisos 
 adrenorreceptores 
β1 nos rins 
 fluxo 
sanguíneo renal 
 velocidade de 
filtração glomerular 
 renina  angiotensina II 
 aldosterona 
 retenção de 
Na+ e H20 
 volume 
sanguíneo 
 débito 
cardíaco 
 volume 
venoso 
 resistência 
periférica 
 pressão 
arterial 
3 MECANISMOS DE CONTROLE 
1 2 3 4 5 6 
 pressão 
arterial 
 atividade 
simpática 
 adrenorreceptores 
β1 no coração 
 adrenorreceptores 
1 nos músc. lisos 
 adrenorreceptores 
β1 nos rins 
 fluxo 
sanguíneo renal 
 velocidade de 
filtração glomerular 
 renina  angiotensina II 
 aldosterona 
 retenção de 
Na+ e H20 
 volume 
sanguíneo 
 débito 
cardíaco 
 volume 
venoso 
 resistência 
periférica 
 pressão 
arterial 
β- BLOQUEADORES 
DIURÉTICOS 
INIBIDORES DA ECA 
ANTAGONISTAS DE 
ANGIOTENSINA 
-BLOQUEADORES 
ALISQUIRENO 
Desenvolvimento do captopril 
Dr. Sergio Henrique Ferreira (1934 – 2016) 
1965: Reportou que veneno de Bothrops jararaca continha 
peptídeos (fator de potencialização da bradicinina) que 
potencializavam a ação da bradicinina 
Renina 
Angiotensinogênio Angiotensina I 
Angiotensina II 
ECA 
Calicreína 
Cininogênio Bradicinina 
Inativa 
Bradicinina 
Peptídeos com 5-13 aminoácidos 
ECA 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento do captopril 
SQ 20.881 
- Teprotídeo (isolado) 
- Potente ação na ECA 
- Baixa biodisponibilidade 
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe- His-Leu 
Angiotensina I 
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 
Angiotensina II 
His-Leu 
ACE 
+ 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento 
do captopril 
-aa 3 -aa 2 -aa 1 
Carboxipeptidase 
+ P e p t i d e -aa 
3 -aa 2 P e p t i d e C O 2 H C O 2 H 
aa 1 
Ác. L-Benzilsuccínico 
O H 
O 
O 
O H 
inibição 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento do captopril 
Enzima carboxipeptidadese: interação com substrato natural e 
mecanismo de hidrólise 
R
O
O
H2N
O
O
Zn2+
S1' pocket
hidrólise 
NH2
H2N
Arg-145 
Zn2+
NH2
H2N
Arg-145 
S1' pocket
Natural Substrate
R N
H
O
O
O
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento do captopril 
Inibidor planejado a partir do mecanismo de hidrólise: liga-se 
fortemente, mas não pode ser hidrolisado. 
Não há hidrólise! 
Zn2+
S1' pocket
NH2
H2N
Arg-145 
L-benzylsuccinic acid
O
O
O
O
• Inibe enquanto estiver 
ligado... 
• Não há ligação peptídica; 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento do captopril 
• Assumiu-se que o sítio ativo continha o íon zinco e o aminoácido 
arginina, separados por uma distância de dois peptídeos 
• Inibidores análogos deveriam ter um aminoácido a mais = uso de um 
aminoácido succinil substituído 
Ácido L-benzilsuccínico 
Inibidor carboxipeptidase 
O 
O 
O 
O 
O 
O 
O 
H 
N 
R 
O 
O 
Aminoácido succinil substituído 
(potential inhibidor ACE) 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento do captopril 
• Prolina como aminoácido terminal do teprotídeo e outros inibidores 
presentes em venenos de cobra 
• Succinil prolina: atividade fraca, mas seletivo para ACE 
N 
C O 2 H 
G l u - T r p - P r o - A r g - P r o - G l n - I l e - P r o 
N 
O 
H O 
O 
C O 2 H 
Teprotídeo (IC50 = 0,9 mM) Succinil prolina (IC50 = 628 mM) 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento do captopril 
S1' pocket
S1 pocket
Zn2+
H2N
H2N
Arg-145 
Su c c i n y l p r o l i n e
N
O
O
O
CO2
• Proposta de interação 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento do captopril 
(1) Adição de substituinte metil para formar interação hidrofóbica 
com o bolso hidrofóbico S1’ (extensão da cadeia) = adição de um 
centro assimétrico = estereoquímica importante para a atividade 
biólogica 
(2) Substituição do grupo carboxilato por tiol = interação mais forte 
com átomo de zinco (bioisóstero) 
N
O
HS
CO2H
CH3
Capt opr i l ; I C5 0 23 nM
S 
N
O
O
OH
CO2H
Succi nyl pr ol i ne; I C5 0 628 mM
N
O
O
OH
CO2H
CH3
R 
SQ 13 297; I C5 0 52 mM
(1) (2) 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Tyr 520 
Lys 511 
Glu 384 Gln 281 
His 353 
His 513 
Zn+2 
Desenvolvimentodo captopril 
Interação com sítio 
ativo do receptor 
N
O
HS
CO2
CH3
Zn2+
H2N
H2N
Arg-145 
S1 pocket 
S1’ pocket 
Gosto metálico 
Rush cutâneo 
• Substituição do grupo tiol por carboxilato:  efeitos adversos, 
 atividade 
• Estratégia: introdução de interações adicionais 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
N
O
HO2C
CO2H
Succinyl proline
628 mM
N
H
CH3
N
O CO2H
HO2C
CH3
II; IC5 0 90 nM
H N
H
CH3
N
O CO2H
HO2C
H3C
III; IC 5 0 17 nM
H
N
H
CH3
N
O
HO2C
IV; IC50 39 nM
H
Benzyl group
CO2H
N
H
CH3
N
O CO2H
HO2C
I; IC50 2.4 mM
Ala Pro
Mimics 
amide NH 
Desenvolvimento do enalapril 
Extensão da 
cadeia e 
introdução de 
“NH” 
Introdução de 
aminoácido Ala 
Crescer cadeia 
para alcançar 
bolso 
N 
H 
N 
O C O 2 H 
H O 2 C 
R 
N -Carboxymethyldipeptides 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
N
H
CH3
N
O
O
OH
HO2C
V; IC50 3.8 nM
H
N
H
CH3
N
O
O
OH
RO2C
H
Desenvolvimento do enalapril 
Extensão da 
cadeia 
• Estereoquímica: S,S,S = 700X mais ativo 
• 10X mais potente que captopril 
• Enalaprilato, R=H, IC50 = 1,2 nM 
• Enalapril, R = CH2CH3 (pró-fármaco) 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Relação estrutura-atividade 
N
H
CH3
N
O
O
OH
O2C
H
Grupo 
fenil 
Grupo 
amina 
Grupo 
metil 
Grupo 
carboxilato 
Grupo de 
ligação com o 
íon zinco 
Interação mais 
fraca que o 
grupo tiol 
Interações extras 
(compensação) 
Introduzida para mimetizar 
amida (ligação de hidrogênio) 
do susbtrato 
Ajustam-se em bolsos 
hidrofóbicos 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Interações do enalaprilato 
com o sítio ativo 
S1 pocket
Zn2+
H2N
H2N
Arg-145 
S1' pocket
N
H
N
O CO2
O
O
CH3
I n h i b i t o r
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Lisinopril 
N
H
N
HO2C
O CO2H
NH2
Lys
Pro
• Semelhante ao enalapril, mas grupo metil estendido para 
mimetizar cadeia lateral de lisina 
• Estrutura cristal (2003) demonstrou que interação iônica 
da Arg acontece, na verdade, com um resíduo de lisina 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Mecanismo 
Enalaprilato e lisinopril são inibidores “estado de transição”, por 
semelhança a intermediário de reação (centro tetraédrico) 
N
H
N
HO2C
O CO2H
NH2
Lys
Pro
Lisinopril 
N
H
CH3
N
O CO2H
HO2C
H
Enalaprilato 
Geometria tetraédrica 
no centro reacional 
Geometria tetraédrica 
no centro reacional 
N 
H 
H i s - P r o 
R 
O 
centro reacional 
da angiotensina I 
N 
H 
H i s - P r o 
R 
H O 
O H 
geometria tetraédrica 
do intermediário de reação 
Z n 2 + 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Demais inibidores contendo di-carboxilatos 
N
N
H
O O
O
CH
2
COOH
N
N
H
O OH
O
COOH
NH
2
N
N
H
O O
O H
H
HOOClisinopril 
benazepril 
ramipril 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Inibidor contendo fosfonato 
N
P
OO
HOOC
O
O
O
N
P
OO
HOOC
O
esterases 
fosinopril fosinoprilato 
Composto ativo 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Outros 
Ph
H
N Si N
O
Ph
HO OH Me
O CO2H
Tetrahedral geometry
Di ol
Estrutura silanodiol: mimetiza o 
intermediário carbonílico tetraédrico 
Ph
H
N C N
O
Ph
HO OH Me
O CO2H
Ph
H
N C N
O
Ph
Me
O CO2H
O
D i o l
T e t r a h e d r a l c e n t r e
K e t o n e
Análogo cetona  intermediário diol 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
Relação estrutura - atividade 
ANEL: ligado a grupo carboxila para 
mimetizar o substrato. 
ANEL: heterocíclicos e grandes 
(volumosos)  farmacocinética e 
 potência. 
Ligação com zinco: grupo sulfidrila ( interação e  
reações), ac. carboxílico, ac. fosfônico ou cetona; 
Esterificação do ac. carboxílico ou hipofosforoso =  
biodisponibilidade = pró-fármaco. 
X = em geral metil para 
mimetizar a cadeia lateral da 
alanina. Mas, se n-butilamina 
(lisina) não forma pró-
fármaco. 
• Estereoquímica de L-aminoácidos. 
GRUPO 
QUE SE 
LIGA AO 
ZINCO 
(CH2)n 
X 
O 
N 
ANEL 
4 INIBIDORES DA ECA 
1 2 3 4 5 6 
5 ANGIOTENSINA II 
1 2 3 4 5 6 
1982: série de análogos imidazólicos ligados ao ácido acético na posição 05 
 atividade, mas sem ação agonista parcial 
? 
Angiotensina II 
Desenvolvimento do losartan 
ex. 
carboxilato 
carboxilato 
imidazol 
imidazol 
(resíduo His) 
N-butil 
cadeia alquílica 
(resíduo Ile) 
5 ANGIOTENSINA II 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento 
do losartan 
5 ANGIOTENSINA II 
1 2 3 4 5 6 
Desenvolvimento 
do losartan 
5 ANGIOTENSINA II 
1 2 3 4 5 6 
valsartana 
• Não imidazol 
• Configuração L-aminoácido 
• Mais potente que losartan (IC50=0,0089mM) 
• “N” amida carbonílica é bioisóstero do “N” da 
histidina e aceptor de ligação de “H” 
valina 
Análogos 
5 ANGIOTENSINA II 
1 2 3 4 5 6 
PESO MOLECULAR E LOG P 
DOS ANTAGONISTAS DE 
RECEPTORES AT1 
INDICANDO OS ANOS DE 
SEUS RESPECTIVOS 
LANÇAMENTOS 
irbesartana 
• Grupo espirociclopentano (retirada do –OH do 
losartana): interação hidrofóbica adicional. Grupo 
carbonila mimetiza o –OH da losartana fazendo ligação 
de H.  potência: IC50=0,0013mM 
candesartana 
• Anel benzil imidazol = interação 
hidrofóbica adicional 
• Pró-fármaco = hidrólise após 
absorção liberando –COOH na mesma 
posição da –OH do losartan 
Análogos 
5 ANGIOTENSINA II 
1 2 3 4 5 6 
Relação estrutura-atividade 
R2 = grupo ácido que mimetize o 
fenol da tirosina ou o grupo 
carboxilato da asparagina 
Mimetiza cadeia alquílica da 
Ile. Pode ser substituído 
por éter ou n-propil 
Orto -COOH 
Imidazol ou bioisóstero - 
mimetiza a histidina da cadeia 
lateral da angiotensina II 
Variabilidade = 
substituintes diferentes 
são possíveis para interação 
iônica ou dipolo-dipolo. 
Ex.: -COOH, -CH2OH, -C=O tetrazol fenil 
+ estável, 
biodisponibilidade carboxilatol 
fenol 
5 ANGIOTENSINA II 
1 2 3 4 5 6 
Propriedades físico-químicas 
São fármacos ácidos 
losartan 
pKa  6 – aproximadamente 
90% ionizado em pH 
fisiológico 
valsartan 
pKa  3-4 – 
também ionizado 
em pH 
fisiológico • Solubilidade lipídica 
adequada, mas não 
excelente. 
• Anel tetrazol mais lipossolúvel que 
ácido carboxílico, devido a 
“distribuição da carga” e melhor 
biodisponibilidade 
5 ANGIOTENSINA II 
1 2 3 4 5 6 
Metabolismo 
• Aproximadamente 14% é 
oxidado a EXP-3174 
• Demais compostos não são convertidos em metabólitos ativos. 
Excretados 80% não carregados. 20% do valsartan é metabolizado a 
composto inativo via CYP450 
• EXP-3174: antagonista de AT1 
não competitivo 10 a 40X mais 
potente (pró-fármaco?) 
• Efeitos cardiovasculares = EXP-3174 + losartan 
5 ANGIOTENSINA II 
1 2 3 4 5 6 
Definição 
Fármacos que aumentam a taxa de formação da urina. 
Aumento da excreção de eletrólitos (Na+ e Cl-) e água, sem 
afetar a reabsorção de aminoácidos, vitaminas e glicose 
Condições que causam edema. Ex.:insuficiência cardíaca ou 
ou síndrome nefrótica; Ou hipertensão; hipercalemia, 
hiperaldosteronismo 
Tratamento 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
Classificação 
tiazídicos 
hidroclorotiazida 
clortalidona 
diuréticos de alça 
furosemida 
bumetanida 
poupadores de 
potássio 
espirinolactona 
amilorida 
Inibidores da 
anidrase carbônica 
acetazolamida 
osmóticos 
manitol 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
Fisiologia 
Figura: http://fisiorenal.blogspot.com.br/ 
2009/06/nefron.html 
Mecanismo de 
contracorrente. 
Glicose, bicarbonato, 
aminoácidos, 2/3 
Na+, água. 
Reabsorção 
de água Impermeável 
a água 
Transportador 
Na+/K+/2Cl- 
25 a 30% do 
NaCl retornam 
para interstício 
Impermeável a água. 
10% do NaCl retornam 
para interstício 
Ação da 
aldosterona e 
do HAD 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
Local de ação 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
6.1 Osmóticos 
Mecanismo: filtrados pela cápsula de Bowman para os 
túbulos renais e não são reabsorvidos 
Química: Fármacos com  PM e muito solúveis em água. 
OH
HO
OH
OH
OH
OH
manitol sorbitol 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
6.2 Inibidores da anidrase carbônica 
anidrase carbônica anidrase carbônica 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
sulfanilamida 
Após introdução na terapêutica 
observou-se que produzia diurese 
(antibacteriano) por inibição da AC. 
N
S
N
NHH2NO2S C
O
CH3
N
S
N
NHH2NO2S
CH3
C
O
CH3
Acetazolamida 
Metazolamida 
H2NO2S
NH2
6.2 Inibidores da anidrase carbônica 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
N
S
N
NHH2NO2S C
O
CH3
acetazolamida REA 
N
S
N
NHH2NO2S
CH3
C
O
CH3
metazolamida 
Grupo sulfamoil: essencial para a 
atividade biológica. Deve estar ligado a 
anel aromático; “N” não pode ser 
substituído 
Substituição de CH3 
no “N” do anel: 
metazolamida (-CH3) 
6.2 Inibidores da anidrase carbônica 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
6.3 Tiazídicos 
• Atuam na porção ascendente 
da alça de Henle e no túbulo 
distal 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
6.3 Tiazídicos 
S
NH
H
NCl
H2NO2S
O O
S
NH
NCl
H2NO2S
O O
Chlorothiazide
Hydrochlorothiazide
clorotiazida 
C6: necessário grupo retirador de elétrons. Se 
“H” =  atividade / “CF3” =  lipofilicidade e 
duração que “Cl”/ Grupos doadores: -CH3, -
OCH2CH3  atividade 
1 2 
3 
4 5 
6 
7 
8 
Sulfonamida em 07: remoção  atividade clorotiazida 
Saturação C3-C4:  atividade. 
Ex.: hidroclorotiazida 
C3: substituintes lipofílicos 
 atividade. 
N2: substituintes  polaridade 
e  duração. 
hidroclorotiazida 
benztiazida 
6 DIURÉTICOS 
1 2 3 4 5 6 
Muito obrigada!!