Contratilidade Uterina

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20 Contratilidade Uterina Christiane Simioni Edward Araujo Júnior Marcos Nakamura-Pereira Principais procedimentos Antonio Braga tocométricos, 164 Análise da pressão Jorge Rezende Filho intrauterina, 164 Evolução da contratilidade uterina no ciclo gestatório, 165 Propagação da onda contrátil no A contratilidade uterina é fenômeno mais importante do trabalho de parto, indispensável útero gravídico, 167 para fazer dilatar colo e expulsar o concepto. Seu registro em gráfico (tocometria) serve Funções da contratilidade ao diagnóstico e ao tratamento dos desvios dinâmicos da matriz, assim como à interpreta- uterina, 169 ção dos padrões de frequência cardíaca fetal no parto. Pode-se afirmar, sem medo de errar, que todos os fundamentos da fisiologia da contrati- Correlações clínicas, 171 lidade uterina foram assentados pela escola uruguaia de Alvarez & Caldeyro-Barcia, obste- Estrutura da proteína tra e fisiologista, respectivamente, irmanados no Centro Latino-americano de Perinatologia contrátil, 172 (CLAP) de Montevidéu. Determinismo do parto, 176 Principais procedimentos tocométricos Os procedimentos mais precisos para avaliar a atividade do útero gravídico humano são os que registram as pressões intrauterinas: amniótica, intramiometrial, placentária e puerperal. Registro da pressão A pressão amniótica informa sobre a contratili- dade do útero como um todo, sem fornecer dados específicos de cada segmento funcional da matriz (Figura 20.1). Registro da pressão intramiometrial. A pressão intramiometrial é obtida pelo uso de microbalões (0,02 ml) inseridos na espessura da parede uterina, em três ou quatro regiões funcionalmente distintas (Figura 20.1). Registro da pressão placentária. A dinâmica do útero no secundamento é co- nhecida pela aferição da pressão sanguínea na veia umbilical, chamada pressão placentária (Figura 20.2). A técnica serve, igualmente, para registrar a pressão intrauterina logo após parto do primeiro concepto de gravidez múltipla. Registro da pressão intrauterina puerperal. Os traçados de pressão intraute- rina no pós-parto são obtidos ao introduzir-se, pela vagina, dentro do útero, balão com 100 ml de água conectado a manômetro registrador (Figura 20.3). Com objetivo de simplificar a tocometria e ampliar sua aplicação clínica, sistema habi- tualmente hidráulico pode ser substituído pelo de transmissão pneumática (Rodrigues-Lima e Montenegro 1971) (Figura 20.4). Análise da pressão intrauterina Alvarez e Caldeyro-Barcia (1948) medem a pressão amniótica a partir do nível da pressão intra-abdominal, considerada "zero" na escala de pressões. tônus uterino representa menor valor registrado entre duas contrações (Figura 20.5). A intensidade de cada contra- ção é estabelecida pela elevação que ela determina na pressão amniótica, acima do tônus; a frequência compreende número de contrações em 10 minutos. Conceitua-se, ainda, a atividade uterina como produto da intensidade das contrações por sua frequência,1 2 CAPÍTULO 20 3 4 Cateter Microbalão Contratilidade Uterina Figura 20.1 Método para registrar a pressão amniótica (via transabdomi- nal) e a pressão intramiometrial. A pressão amniótica é obtida por cateter introduzido na cavidade amniótica e conectado ao eletromanômetro 3.A pressão intramiometrial é registrada simultaneamente no fundo uterino, na Figura 20.4 Método para registrar a pressão amniótica com balão, pela via porção média do corpo e no segmento inferior, por meio de três microba- transcervical. balão é colocado pela face anterior do útero, de preferência lões introduzidos no miométrio, cada um ligado aos eletromanômetros res- no espaço extraovular, profundamente, de modo a ultrapassar a apresen- tantes, 1, 2 e 4. Abaixo e à esquerda, é mostrado, em detalhe, um micro- tação fetal. balão inserido no miométrio. (Adaptada de Caldeyro-Barcia e Alvarez, 1952.) Registro da pressão amniótica 50 mmHg 40 Intensidade 30 20 10 Tônus 0 0 5 10 minutos Atividade Frequência Intensidade uterina = contr. 40 mmHg 3 120 Unidades 10 min Montevidéu Figura 20.5 Análise quantitativa da pressão amniótica de acordo com a escola de Montevidéu. O esquema mostra como se medem o tônus uterino, a inten- sidade e a frequência das contrações e a atividade uterina. nível "zero" cor- Figura 20.2 Método para registrar a pressão intrauterina no secundamento. responde à pressão abdominal. (Adaptada de Sica-Blanco e Sala, 1961.) (Adaptada de Caldeyro-Barcia, 1962.) expressando resultado em mmHg/10 minutos ou Unidades Montevidéu (UM); e trabalho uterino para realizar certa função, como, por exemplo, dilatar colo de 2 para 10 cm, corresponde à soma das intensidades de todas as contrações responsáveis por essa tarefa (mmHg). A intensidade da pressão intracavitária nem sempre reflete a di- nâmica uterina global, pois não informa se pequena ou grande por- ção da matriz foi excitada, nem a direção de propagação da onda contrátil. Estudos elétricos e mecânicos possibilitaram estabelecer que somente pelos métodos invasivos intramiometrais se podem ajuizar a extensão da propagação e a sincronia da atividade uterina. Evolução da contratilidade uterina no ciclo gestatório Gravidez Figura 20.3 Registro da pressão intrauterina puerperal com balão de água Até 30 semanas de gestação, a atividade uterina é muito peque- de 100 me. na, inferior a 20 UM (Figura 20.6 A). Os registros de pressão 165Nascimento Secundamento PARTE 3 250 mmHg 60 G 50 Período expulsivo 40 30 F 20 10 0 10 20 0 10 200 mmHg 50 40 6 h depois do parto Ciclo Gestatório Normal Atividade uterina (Unidades Montevidéu) 60 Parto Fim da dilatação 30 20 10 E 0 H 0 10 150 0 10 20 mmHg 50 40 30 D 20 Início da dilatação 10 12 h depois do parto 0 100 0 10 I mmHg Pré-parto 40 30 0 10 20 20 10 0 50 0 10 Gravidez mmHg 24 h depois do parto 30 mmHg 20 20 10 10 A J 0 0 0 10 0 10 20 minutos 0 10 minutos 0 15 20 25 30 35 40 1 2 Semanas de gravidez Puerpério Figura 20.6 Evolução da contratilidade uterina no ciclo gestatório. A área em vermelho indica a atividade uterina espontânea, normal (valores médios em Unidades Montevidéu). Registros típicos e esquemáticos da pressão amniótica ilustram a contratilidade nas diversas fases; a atividade uterina, corres- pondente a cada traçado, está indicada na curva por um círculo. A atividade uterina aumenta progressivamente após 30 semanas, especialmente ao se aproximar o termo; durante o parto, o acréscimo é acelerado e atinge o máximo no período expulsivo. No secundamento e no puerpério, são expressivas as quedas da atividade uterina. (Adaptada de Caldeyro-Barcia e Poseiro, 1959.) amniótica evidenciam contrações reduzidas, frequentes, cerca de cervical chega a 2 cm, com a atividade uterina compreendida entre uma por minuto, que permanecem restritas a diminutas áreas 80 e 120 UM (em média 100 UM). Não há demarcação nítida do útero. De vez em quando, surgem contrações de Braxton- entre pré-parto e parto, mas, sim, transição gradual, insensível, Hicks (Figura 20.7). Elas têm frequência muito baixa, até duas que torna difícil caracterizar a atividade do começo da contrações/hora, em torno de 28 a 32 semanas. tônus uterino As pequenas contrações localizadas tendem a desaparecer, estão permanece entre 3 e 8 mmHg. As contrações de Braxton-Hicks ausentes nos partos normais, em que registros exibem apenas resultam mais da soma de metrossístoles assincrônicas, parcial- metrossístoles fortes e regulares. Na dilatação, as contrações têm mente propagadas, do que de atividade bem coordenada. Pré-parto Após 30 semanas, a atividade uterina aumenta vagarosa e pro- gressivamente (ver Figura 20.6 e C). Nas últimas 4 semanas mmHg 11 (pré-parto), a atividade é acentuada, e observa-se, em geral, con- 10 trações de Braxton-Hicks mais intensas e frequentes, de melhor 9 coordenação, que se difundem a áreas cada vez maiores da ma- 8 triz (até três contrações/hora). As pequenas contrações, embora 7 diminuídas em número, permanecem nos traçados obtidos nessa 6 época. tônus aproxima-se de 8 mmHg. Em menor quantida- 5 de de casos, a transformação da atividade uterina no pré-parto 4 ocorre pelo aumento progressivo da intensidade das pequenas 3 contrações, que se tornam mais expansivas, enquanto sua fre- 2 quência diminui gradativamente. 1 0 Parto minutos Figura 20.7 Contratilidade uterina em gestação de 30 semanas. registro da Clinicamente, parto está associado ao desenvolvimento de con- pressão amniótica mostra as pequenas contrações na gravidez (intensidade trações dolorosas e rítmicas, que condicionam dilatação do colo média de 2 mmHg e frequência de uma contração/minuto). No traçado, uterino. considera-se início quando a dilatação apenas se vê uma grande contração, de Braxton-Hicks. tônus uterino oscila suavemente. (Adaptada de Caldeyro-Barcia e Alvarez, 1953.) 166intensidade de 30 mmHg e frequência de duas a três/10 minutos mmHg (ver Figura 20.6 D), para alcançar, no final desse período, valores 110 Esforços expulsivos respectivos de 40 mmHg e quatro/10 minutos (ver Figura 20.6 E). A postura assumida pela paciente tem importância expressiva 100 na contratilidade uterina. decúbito lateral, em 90% dos casos, 90 Contrações dos músculos CAPÍTULO 20 aumenta a intensidade e diminui a frequência (Figura 20.8). A ati- 80 abdominais vidade contrátil exibida na posição lateral sugere maior eficiência 70 para a progressão do parto, embora não haja provas concretas nesse sentido. 60 No período expulsivo, a frequência atinge cinco contrações em 50 10 minutos e a intensidade 50 mmHg (ver Figura 20.6 F). São pró- 40 prias dessa fase as contrações da musculatura abdominal com a glo- Contrações uterinas te fechada, esforços respiratórios verdadeiros, chamados puxos. Eles 30 Contratilidade Uterina causam acréscimos súbitos e de curta duração à pressão abdominal, 20 os quais se sobrepõem às elevações determinadas pelas metrossís- 10 toles (Figura 20.9). Os puxos têm intensidade média de 50 mmHg, de tal modo que, somados à pressão intrauterina, nesse caso tam- bém de 50 mmHg, condicionam pressão amniótica de 100 mmHg. Minutos Em partos normais, a atividade uterina varia de 100 a 250 UM. Figura 20.9 Registro da pressão amniótica no período expulsivo. Estão representadas, esquematicamente, duas contrações uterinas com esforços Secundamento expulsivos sobrepostos. A maior velocidade do traçado (cinco vezes), no registro da contração da direita, evidencia melhor as elevações súbitas da pressão, causadas pelas contrações dos músculos abdominais. (Adaptada Após nascimento do concepto, útero continua a produzir de Caldeyro-Barcia, 1962.) contrações rítmicas (ver Figura 20.6 G). As duas ou três primei- ras, em geral, descolam a placenta de sua inserção uterina e a impelem para canal do parto. As contrações, agora indolores, ampliação na pressão amniótica (Figura 20.10). Ocasionalmente, proporcionam alívio imediato às pacientes, por isso foram res- contrações de Braxton-Hicks mais intensas e menos frequentes ponsáveis pelo chamado período de repouso fisiológico, que hoje se espalham para áreas maiores do órgão. se sabe não existir, em termos de dinâmica uterina. No parto normal, a onda contrátil tem sua origem em dois marca-passos, direito e esquerdo, situados perto das implanta- Puerpério ções das tubas. marca-passo direito seria predominante; em algumas mulheres, esquerdo, principal. Ainda se admite fun- Os gráficos mostram contrações cuja frequência vai diminuin- cionamento alternado: certas ondas nascem do direito, e outras, do, até atingir uma em cada 10 minutos, decorridas 12 horas de do esquerdo, sem que haja, todavia, interferência entre eles. puerpério (ver Figura 20.6 H e I). Nos dias que se seguem, a in- Do marca-passo, a onda propaga-se ao resto do útero na ve- tensidade e número das contrações estão mais reduzidos (ver locidade de 2 cm/s e percorre todo órgão em 15 segundos. sentido de sua propagação é predominantemente descendente; Figura 20.6 J). Quando recém-nascido suga a papila das mamas, apenas em um pequeno trajeto, que se dirige ao fundo, é ascen- pode aumento nítido na atividade uterina, que desaparece dente. ao final da mamada, descrito como reflexo de Fergunson. A intensidade das contrações diminui das partes altas do úte- As contrações do secundamento e do puerpério, apesar de ro para as baixas. No colo, somente a zona próxima ao orifício mais intensas do que as do parto, não exprimem aumento real na interno tem tecido muscular liso e pode contrair-se, não obstan- força muscular, como foi mencionado. te com força menor que a do segmento e muito inferior à do corpo; tecido que circunda orifício externo é desprovido de Propagação da onda músculo, e é, portanto, incontrátil. Diz-se, então, que a onda de contração do parto normal tem contrátil no útero gravídico triplo gradiente descendente: as metrossístoles começam primei- ro, são mais intensas e têm maior duração nas partes altas da ma- Na gravidez, quase a totalidade das metrossístoles permanece cir- triz do que nas baixas (Figura 20.11). Essa coordenação do útero cunscrita a pequenas áreas do útero, e causa elevação de pouca parturiente normal determina a soma de efeitos, com elevação Decúbito dorsal Decúbito lateral 100 CU mmHg 0 -2:40 -2:20 Horas Figura 20.8 Influência do decúbito na contratilidade do parto. Quando a parturiente troca o decúbito dorsal pelo lateral, aumenta a intensidade e diminui a frequência das contrações uterinas (CU). 167Contração Contrações generalizada localizadas PARTE 3 mmHg 25 439 20 15 10 5 0 Pressão amniótica Ciclo Gestatório Normal mmHg 10 Pressão intramuscular Fundo uterino mmHg 10 Pressão intramuscular Porção inferior do corpo minutos Figura 20.10 Contratilidade uterina em gestação de 36 semanas. Registro da pressão amniótica e, simultaneamente, da pressão intramiometrial no fundo uterino e na parte interior do corpo. As pequenas oscilações da pressão amniótica provêm de contrações localizadas, enquanto as grandes elevações decor- rem de contrações generalizadas que se difundem por grande parte do útero (contrações de Braxton-Hicks). (Adaptada de Alvarez e Caldeyro-Barcia, 1953.) Pressão intramuscular mmHg 50 40 Intensidade das contrações 30 Pressão 20 amniótica 10 Tônus Pressão 0 abdominal minutos Figura 20.11 Representação esquemática da onda contrátil do parto normal, com o triplo gradiente descendente. No útero grande, à esquerda, estão assi- nalados os pontos em que a pressão intramiometrial foi registrada com microbalões. Os quatro traçados correspondentes estão cronologicamente relacio- nados entre si, com o registro da pressão amniótica e com a propagação da onda contrátil, indicada pelo pontilhado nos úteros pequenos (acima). Os traços grossos nos registros representam a fase de contração, e os finos, a de relaxamento. Pelo triplo gradiente descendente, as contrações começam primeiro, são mais intensas e têm maior duração nas partes altas do útero do que nas baixas. (Adaptada de Caldeyro-Barcia et al., 1955.) 168regular intensa, de pico único, da pressão amniótica. Como to- Dilatação do istmo e do colo uterino das as regiões do órgão se relaxam ao mesmo tempo, a pressão amniótica pode descer ao tônus normal entre as contrações. No pré-parto, a contração encurta o corpo uterino e exerce tra- No útero puerperal, a velocidade de propagação diminui mui- ção longitudinal no segmento inferior, que se expande, e no colo, to (0,2 a 0,5 cm/s), a onda contrátil gasta minuto para percorrer que progressivamente se apaga e dilata (amadurecimento). A tra- CAPÍTULO 20 trajeto que vai do marca-passo até segmento Como ção pode ser transmitida com eficiência ao colo porque o segmen- consequência, as diferentes partes do útero alcançam, de modo to também se contrai, embora com força menor que corpo. sucessivo, e não simultaneamente, como no parto, máximo de Ao termo da gravidez, orifício externo cervical atinge, em contração, e dão características peristálticas às metrossístoles média, 1,8 cm nas nulíparas e 2,2 cm nas multíparas; colo apaga- aqui encontradas (Figura 20.12). se, respectivamente, cerca de 70 e 60%. No parto, essas altera- ções se intensificam; depois de cada metrossístole, corpo fica Funções da mais curto e mais espesso (braquiestase ou retração), e colo uterino fica mais dilatado. istmo é tracionado para cima, des- Contratilidade Uterina contratilidade uterina lizando sobre polo inferior do feto, experimentando dilatação no sentido circular; apenas no período expulsivo se produz certo Manutenção da gravidez estiramento longitudinal do segmento. A pressão exercida pela apresentação fetal ou pela bolsa das Durante a gestação, útero não está inativo. Sua atividade, entre- águas, atuando em forma de cunha, constitui segundo fator tanto, é bastante reduzida, irregular, localizada e sem significado responsável pela dilatação das porções baixas do útero (Figu- funcional expulsivo. ra 20.13). progresso da dilatação cervical depende da contra- A gravidez provavelmente se mantém pelo chamado bloqueio tilidade uterina propagada, coordenada e com tríplice gradiente descendente, embora a resistência oposta pelo colo desempenhe progesterônico. A progesterona tem a propriedade de diminuir a sensibilidade da célula miometrial ao estímulo contrátil, por hi- papel relevante. perpolarização da membrana, e bloqueia a condução da atividade A duração do parto normal é muito variável. Completa-se a dilatação, nas primíparas, após 10 a 12 horas, e, nas multíparas, elétrica de uma célula muscular à outra. Grande parte da pro- decorridas 6 a 8 horas. gesterona placentária alcança miométrio antes de ser carrea- da pela circulação sistêmica. Esse componente local determina gradiente de concentração progesterônica no útero, função da Descida e expulsão do feto distância à placenta. bloqueio progesterônico efetivo impede descolamento da placenta não só durante a gravidez como As metrossístoles, ao encurtarem corpo uterino, empurram também no ambiente hostil da parturição. feto através da pelve e expulsam para o exterior; a parte Figura 20.12 Onda peristáltica no puerpério. esquemática da propagação da onda contrátil no puerpério de 20 horas. Em virtude do desloca- mento vagaroso e da curta duração da onda, quando o máximo de contração alcança o segmento inferior, o fundo uterino já está relaxando. (Adaptada de Caldeyro-Barcia e Alvarez, 1953.) A C D Figura 20.13 Mecanismo da dilatação do colo no parto normal. Os quatro úteros esquematizados correspondem a estágios sucessivos que vão do início ao ápice da contração. pontilhado indica a zona contraída, e a densidade representa a intensidade da contração. As setas externas mostram como a tração longitudinal é exercida pelas partes em contração. As setas na cabeça do feto representam a pressão exercida pela apresentação, ou pela bolsa das águas, no segmento inferior e no colo. A e B.O segmento inferior, ainda relaxado, transmite mal ao colo a tração exercida pelo corpo. Ce D. Somente após a onda contrátil ter atingido o segmento é que a tração se comunica eficientemente com o colo. (Adaptada de Alvarez e Caldeyro-Barcia, 1954.) 169inferior do útero está presa à pelve, principalmente pelos liga- A contribuição mais expressiva, todavia, é feita pelos puxos mentos uterossacros (Figura 20.14). Embora a parte mais impor- maternos. desejo de esforçar-se é desenvolvido pela distensão PARTE 3 tante se desenvolva no período expulsivo, são as contrações do da vagina e do períneo, produzida pelo polo inferior do feto, pré-parto que começam a adaptar e a insinuar a apresentação impulsionado pela contração uterina. É por esse motivo que fetal na bacia. No segundo período do parto, o segmento inferior puxos ocorrem durante a metrossístole, o que é conveniente é estirado no sentido longitudinal, em cada contração do corpo, para se obter a eficiente soma de pressão desenvolvida pelos com o consequente adelgaçamento de suas paredes. músculos abdominais e pelo miométrio (Figura 20.15). As contrações dos ligamentos redondos, sincrônicas com as Ciclo Gestatório Normal do útero, tracionam fundo para frente e colocam eixo lon- gitudinal da matriz na direção do eixo da escavação pélvica, o Descolamento da placenta que facilita a progressão do feto. Os ligamentos redondos, ao se Com a expulsão do feto, o corpo do útero, ao se adaptar à grande encurtarem nas contrações, tendem a aproximar fundo uterino redução volumétrica, retrai-se muito. O acentuado encurtamen- da pelve, somando-se à força que, no mesmo sentido, exercem as to é responsável pela desinserção placentária; basta geralmente contrações do corpo (Figura 20.14). duas a três contrações para descolá-la do corpo para canal do parto (segmento inferior, colo e vagina). Esses 6 a 10 primeiros Ligamento minutos do secundamento constituem tempo corporal, porque redondo Ligamento a placenta permanece dentro do corpo uterino (Figura 20.16). redondo Uma vez no canal do parto, a pequena contratilidade exercida Ligamento pelo segmento inferior é incapaz de expulsar a placenta para uterossacro exterior, o que só ocorrerá após esforços expulsivos da paciente ou com a intervenção do obstetra. Hemóstase puerperal A atividade do útero no pós-parto é indispensável para coibir a hemorragia no sítio placentário, quando a hemóstase depende fundamentalmente do tônus uterino, das contrações e da retra- Figura 20.14 Mecanismo pelo qual as contrações uterinas determinam a ção das fibras musculares. Mais tarde, modo de propagação pe- descida e a expulsão do feto. útero está preso à pelve, principalmente ristáltica, que caracteriza útero puerperal, é eficaz para eliminar pelos ligamentos uterossacros, e, ao se contrair, suas paredes se encurtam os coágulos e lóquios do interior da matriz. e impulsionam o feto. As contrações dos ligamentos redondos tracionam fundo uterino para frente, colocando o eixo longitudinal da matriz no No período expulsivo, no secundamento e no puerpério, em- eixo da escavação pélvica, e para baixo, aproximando o fundo da pelve. bora ocorram acentuadas e progressivas reduções volumétricas, (Adaptada de Caldeyro-Barcia, 1962.) miométrio tem grande capacidade para encurtar-se e, portanto, Período de expulsão Pré-parto Período de dilatação Músculos mmHg 100 mmHg 80 80 60 60 Esforços expulsivos 40 40 20 20 0 0 0 5 0 5 0 minutos 5 Figura 20.15 Funções da contratilidade uterina no pré-parto e no parto. Acima, os esquemas mostram a anatomia funcional do útero, a posição e a altura do feto no pré-parto durante o período de dilatação e de expulsão. Abaixo, estão indicados os registros respectivos da pressão amniótica. No pré-parto, as contrações expandem o istmo e encurtam a cérvice. No período de dilatação, as duas estruturas dilatam-se circularmente. No período expulsivo, o corpo encurta-se muito, distendendo o segmento inferior longitudinalmente, e o feto é empurrado para a pelve, ajudado pela contração dos músculos abdomi- nais puxos. (Adaptada de Caldeyro-Barcia, 1958.) 170Placenta no Placenta no Placenta colocada ao nível corpo uterino canal do parto da pressão abdominal CAPÍTULO 20 mmHg 60 50 Parto Compressão manual Contratilidade Uterina 40 30 20 Expulsão para o exterior 10 0 minutos Tempo corporal Figura 20.16 Funções de contratilidade uterina no secundamento. Com a placenta no corpo da matriz (tempo corporal), bastam duas a três contrações para desprendê-la e expulsá-la para o canal do parto. Uma vez neste local, a placenta não mais sofre a ação da contratilidade do corpo e só pode ser expulsa para o exterior pela expressão manual, ficando posicionada no plano horizontal que passa pela parede anterior do abdome e corresponde ao nível da pressão abdominal; o traçado registra uma linha "zero" da escala de pressões. (Adaptada de Alvarez et al., 1954.) adaptar-se às enormes e rápidas diminuições do conteúdo uteri- alfa-adrenérgicas atuam como estímulos, enquanto as fibras be- no, mantendo tônus. ta-adrenérgicas atuam como inibidor da liberação de ocitocina (Dewey, 2001). A estimulação pode ser alcançada de várias ma- neiras, como massagem nos seios, rolar os mamilos e utilizar uma Correlações clínicas bomba de mama. Embora no pequeno corpo da literatura não As contrações só são percebidas à palpação abdominal, depois exista uma definição padrão de termos ou técnica de estimulação que sua intensidade ultrapassa 10 mmHg. Como início e fim da onda contrátil não podem ser palpados, a duração clínica da Duração clínica metrossístole é mais curta (70 segundos) que a real, obtida pelo 70s registro da pressão amniótica (200 segundos) (Figura 20.17). A 50 palpação das contrações torna-se muito difícil quando tônus uterino está acima de 30 mmHg, e além de 40 mmHg não mais se consegue deprimir a parede uterina. As contrações são habitualmente indolores até que sua inten- Perceptível Dor à palpação sidade ultrapasse 15 mmHg (valor médio para parturientes sem abdominal analgesia) (Figura 20.17). Essa é a pressão mínima para distender segmento inferior e colo, na fase de dilatação, ou a vagina e períneo, na fase expulsiva. A duração da dor (60 segundos) é ligeiramente menor que a permanência da onda contrátil, tal 20 qual é percebida pela palpação. A metrossístole normal é indolor quando não produz distensão do conduto genital contrações 10 mmHg da gravidez, do secundamento e do puerpério (Figura 20.18). 10 Nas puérperas, as contrações uterinas durante as mamadas 50 50 100 20 mmHg em decorrência da sucção mamilar provocam dor (tipo cólicas) e 200s Pressão podem ser reconhecidas pela paciente. 0 abdominal A sucção e a estimulação do mamilo causam a liberação de minutos 0 1 2 3 4 5 ocitocina endógena da glândula pituitária posterior e têm sido usadas historicamente para aumentar e induzir parto. nível Figura 20.17 Correlação entre os dados clínicos e o registro da pressão de ocitocina aumenta durante a estimulação do mamilo, que amniótica. A contração é inicialmente indolor e não percebida ao palpar. Sua duração clínica à palpação é de 70 segundos, mais curta que a duração pode resultar em uma pequena explosão de ocitocina durante real (200 segundos) e mais longa que a permanência da dor (60 segundos). as contrações (Christensson et al., 1989). As fibras colinérgicas e (Adaptada de Caldeyro-Barcia, 1958.) 171Gravidez Pré-parto PARTE 3 mês 7º mês 1ª forma forma mmHg Indolores Indolores 20 10 0 Ciclo Gestatório Normal Pequenas Grandes Pequenas Grandes Pequenas Tônus 5 5 5 7 7 7 mmHg Intensidade 3 15 3 20 3 15 mmHg Frequência 12 0,2 10 1,8 8 7 contr./10 min. Dilatação Expulsão Secundamento Após secundamento Dolorosas Dolorosas Indolores Indolores mmHg Puxos 70 60 50 40 30 20 10 7 0 Tônus 10 11 8 7 mmHg Intensidade 40 45 50 60 mmHg Frequência 3 4 3,3 1,2 contr./10 min. Figura 20.18 Contratilidade uterina no ciclo gestatório e o sintoma dor. As contrações do secundamento e do puerpério, embora muito intensas, são indo- lores, porque não distendem o canal do parto. (Adaptada de Caldeyro-Barcia, 1962.) do mamilo, todas as formas de estimulação produziram melhores processo de formação das junções comunicantes é visto como resultados que os controles (Hatjis, 1989). característica essencial do determinismo do parto. A estimulação do mamilo no trabalho de parto tem sido re- A questão da atividade de marca-passo no miométrio não latada na literatura médica desde o século XVIII, mas nos últimos está definida no momento presente; nenhum local específico foi 20 anos caiu em desuso em decorrência dos medicamentos sin- ainda identificado no útero humano. téticos emergentes para controlar a hemorragia pós-parto. Estrutura fina do músculo liso Estrutura da citoplasma perinuclear das células musculares lisas, espe- proteína contrátil cialmente na região adjacente aos polos dos núcleos, contém Músculo liso As células da musculatura lisa (miócitos) são fusiformes, alonga- das e têm apenas um núcleo (Figura 20.19). O citoplasma exibe corpos densos aderentes ao aspecto citoplasmático da membra- na celular e estriações longitudinais evidentes no sarcoplasma, representando associações de miofilamentos, mas, ao contrário da musculatura estriada, não têm estrias transversais. As células musculares comunicam-se umas com as outras pe- las conexões denominadas junções comunicantes ou contatos célula-célula. Acredita-se que estes facilitem a sincronização da função miometrial na condução dos estímulos eletrofisiológicos. Embora existam poucas junções comunicantes no miométrio de mulheres não grávidas e em gestantes no início da gravidez, essas estruturas se tornam maiores e aumentam de quantidade com a proximidade do termo, quando a frequência das contrações de Braxton-Hicks cresce até culminar com parto. aumento dos estrogênios é a causa do acréscimo das junções comunicantes. Figura 20.19 Músculo liso. 172grande quantidade de mitocôndrias, aparelho de Golgi, retícu- Filamento intermediário e corpo denso lo endoplasmático liso e rugoso e inclusões tais como glicogê- nio. Adicionalmente, extensa rede de filamentos finos (7 nm) e As forças contráteis são reforçadas, intracelularmente, por sis- grossos (15 nm) está presente. Os filamentos finos são com- tema adicional de filamentos intermediários (denina) que, junta- postos de actina (com sua associada tropomiosina, mas com a mente com os filamentos finos, inserem-se nos corpos densos, CAPÍTULO 20 ausência notável da troponina, apenas encontrada no músculo formados por actinina-a e outras proteínas associadas ao disco estriado), enquanto filamentos grossos são compostos de Z dos músculos estriados. Os corpos densos, localizados no ci- miosina. toplasma subjacente ao sarcolema, funcionam à semelhança dos discos Z na musculatura estriada. A força da contração, mediante associação dos miofilamentos, dos corpos densos e dos filamen- Filamento grosso tos intermediários, age encurtando e torcendo a célula ao longo Cada filamento grosso é composto por 200 a 300 moléculas de de seu eixo longitudinal (Figura 20.21). Ressalta-se no miócito a miosina. Cada molécula de miosina é composta por duas cadeias existência do retículo sarcoplasmático, cuja função é armazenar e Contratilidade Uterina pesadas idênticas e dois pares de cadeias leves (Figura 20.20). As liberar cálcio intracelular. cadeias pesadas são constituídas pelas cabeças globulares e pelas caudas helicoidais, enroladas. A cauda helicoidal integra o arca- bouço do miofilamento e transmite a força produzida na cabeça Bioquímica molecular de da molécula. contração do músculo liso A cabeça globular contém: Embora a regulação da contração do músculo liso dependa sítio ATPase, ao qual ATP se liga e sofre hidrólise, liberando do cálcio, mecanismo de controle difere do encontrado no energia química músculo estriado, porque a actina do músculo liso não tem tro- sítio actina-combinante ponina. Além disso, a molécula de miosina assume configuração Um par de miosina de cadeia leve (MLC) que, quando fosforilada, diferente, já que seu local de ligação à actina (cabeça globular) permite a interação actina-miosina. está encoberto pela cauda da miosina. Assim, para cada cadeia pesada existem duas cadeias leves, e Outra diferença entre músculo liso e estriado é que o a molécula de miosina é composta de duas cadeias pesadas e de liso contém miosina de cadeia leve (MLC) diversa. Na verda- quatro cadeias leves. de, em cada cabeça existem duas MLC: essencial e regulatória. A MLC regulatória é fosforilada por outra proteína dependente da cálcio-calmodulina (Ca-CaM), a miosina de cadeia leve quinase Filamento fino (MLCK), uma atividade ATPase. A elevação da concentração do complexo Ca-CaM, motivada pela entrada de cálcio na célula, componente principal de cada filamento fino é a actina-F fibri- induz a atividade da MLCK, que hidrolisa ATP e fosforiliza a lar, um polímero de unidades da actina-G globular (Figura 20.20). MLC regulatória. Cada molécula de actina-G contém um local ativo que se liga A fosforilação da MLC equivale à incorporação de fosfato à cabeça da miosina. Duas cadeias de actina-F estão enroladas inorgânico (Pi) e de energia. A fosforilação produz alteração con- uma na outra, formando uma hélice apertada. formacional na cabeça da miosina e expande sítio actina-com- Ao longo da hélice da molécula da actina-F duplamente en- binante. A fosforilação também libera a cauda da miosina de sua rolada há duas depressões pouco profundas ocupadas pelas mo- ligação com a cabeça (Figura 20.22), e propicia, assim, que as léculas de tropomiosina. A ligação da tropomiosina encobre os moléculas de miosina assumam aspecto de filamento bipolar, à locais ativos da molécula de actina. semelhança do ocorrido no músculo estriado. Outra proteína de ligação do complexo Ca-CaM, conhecida como caldesmon (Cald), está envolvida na regulação do movi- mento da tropomiosina habitualmente localizada na ranhura he- Miofilamentos licoidal da actina-F, e obstrui sítios de ligação à miosina. Com Actina Tropomiosina a elevação da concentração do complexo Ca-CaM, ele liga-se à Caid, removendo-a de seus locais na actina. Concomitantemente, observa-se alteração na localização da tropomiosina, expõem- se nesse momento, no filamento da actina, sítios de ligação à miosina, propiciando a formação da actomiosina. Em essência, a Miosina Cald substitui a troponina do músculo estriado como reguladora cálcio-dependente da tropomiosina no filamento da actina. Tanto a fosforilação da MLC quanto a remoção da Cald na actina são indispensáveis para a contração do músculo liso. Moléculas de miosina Cadeia leve Em resumo, a contração do músculo liso se processa como se segue (Tabelas 20.1 e 20.2): Aumento do cálcio intracelular proveniente do exterior ou do Cadeia pesada Cauda retículo sarcoplasmático Quatro íons de cálcio (Ca++) ligam-se à calmodulina (CaM), Cabeça globular proteína reguladora universal nos organismos vivos, e alteram as- Figura 20.20 Moléculas da actina e da miosina no músculo estriado. No sim sua conformação. complexo Ca-CaM então desdobra e músculo liso, as moléculas são similares, apenas não há troponina. ativa a MLCK. 173Corpo denso PARTE 3 Estado relaxado Ligação à parede celular Ciclo Gestatório Normal Estado contraído Figura 20.21 que representa a célula muscular lisa relaxada e contraída. Estado inativo (cadeias leves não fosforiladas) Miosinas de cadeia leve Miosinas de cadeia pesada ATP Miosina de cadeia leve cinase (MLCK) ADP Estado ativo (cadeias leves fosforiladas) P Local de ligação à actina P Cauda da miosina liberada Figura 20.22 Esquema da ativação da molécula de miosina no músculo liso. A fosforilação da MLC pela MLCK é etapa crítica para a con- É importante salientar que, precedendo a interação entre a actina tração do músculo liso, uma vez que: e a miosina, há mudança conformacional da tropomiosina, pela Libera a cauda da miosina de sua ligação com a cabeça, que passa ação da Cald-Ca-CaM, a expor os locais ativos da actina por ela a assumir formato de taco de golfe (ver Figura 20.22), e possi- bloqueados bilita assim que a molécula de miosina se disponha em filamentos Há formação das pontes cruzadas, na verdade extensões da cabe- bipolares ça das moléculas de miosina que se projetam em ângulo reto do Determina alteração estrutural na cabeça da miosina, e expõe filamento grosso e se ligam à actina (ver Figura 20.20) sítio actina-combinante O modelo de contração molecular de deslizamento ocorre Possibilita a formação de pontes cruzadas entre a cabeça da mio- quando a molécula de miosina (cabeça) se liga à actina e produz sina e a actina (actomiosina) movimento do filamento fino em relação ao grosso (power Estimula a atividade ATPase stroke) 174Tabela 20.1 Principais etapas da contração uterina. ATP causa mudança na cabeça da miosina, que possibilita 1 Liberação do cálcio armazenado no retículo sarcoplasmático liberá-la da actina. Ocorre hidrólise do ATP, mas ADP e Pi ain- 2 Ligação do cálcio à calmodulina (CaM) com formação do da permanecem ligados. A energia liberada pela hidrólise do ATP complexo Ca-CaM é usada para transformar a miosina de estado de baixa energia 3 Ativação da miosina de cadeia leve quinase (MLCK) pelo para de alta energia. CAPÍTULO 20 complexo Ca-CaM Quando cálcio citosólico aumenta, os locais de ligação à 4 A MLCK em presença do ATP fosforiliza uma das miosinas de miosina na actina tornam-se disponíveis pelo afastamento da tro- cadeia leve (MLC), que é ativada pomiosina. A cabeça da miosina liga-se a novo local no filamento 5 Liberação da cauda da miosina e mudança conformacional da de actina e libera o Pi. cabeça expondo o sítio actina-combinante A ligação da actina produzindo complexo actomiosina 6 Ligação do complexo Ca-CaM à caldesmon (Cald) que movimenta (ponte cruzada), seguida da dissociação do Pi, determina power a tropomiosina, liberando os locais de ligação à miosina 7 Ligação da cabeça globular da miosina à actina (ponte cruzada) Contratilidade Uterina 8 Movimento da cabeça da miosina promovendo o deslizamento Repouso da actina sobre a miosina (power stroke) 9 Encurtamento do sarcômero Actina 10 Contração Cabeça da miosina 11 Quando cai o nível de cálcio citosólico, a MLC é defosforilada pela miosina de cadeia leve fosfatase (MLCP) Miosina 12 A MLC fica inativa e o músculo relaxa. ATP Ligação do ATP à cabeça da 1 miosina e sua liberação da actina Tabela 20.2 Palavras-chave. Ponte cruzada: ligação da cabeça da miosina à actina formando a actomiosina ATP Posição energizada da cabeça da miosina Power stroke: movimento da cabeça da miosina translocando o filamento de actina Hidrólise do ATP e posição Atividade ATPase: hidrólise do ATP catalisada por enzima 2 energizada da cabeça da miosina (adenilatociclase), que é transformado em ADP e fosfato inorgânico (Pi) com liberação de energia. ADP Pi A força da contração por meio da associação de miofilamentos. filamentos intermediários e corpos densos age encurtando e tor- cendo a célula ao longo de seu eixo longitudinal (ver Figura 20.21) A subsequente desfosforilação da MLC pela miosina de cadeia 3 Formação da ponte cruzada leve fosfatase (MLCP) transforma a miosina de modo a encobrir (actomiosina) e liberação do novamente o local de ligação à actina, que causa relaxamento do músculo A exportação do cálcio para fora da célula pela bomba de cálcio ADP (Ca-ATPase de membrana) retorna cálcio citosólico ao nível de repouso, desativa a MLCK Do mesmo modo, a via adenilatociclase pode ser iniciada pela ligação de hormônio ou agonista em seu receptor. receptor ati- ADP Liberação do ADP, vado transforma ATP em AMP cíclica (cAMP), segundo men- 4 determinando o power stroke sageiro. A cAMP ativa a proteinoquinase A (PKA), que fosforiliza a MLCK. A MLCK fosforilada tem pouca afinidade pelo complexo Ca-CaM, e assim é fisiologicamente inativa. A fosforilação da MLC é bloqueada, e ocorre relaxamento. Ciclo contrátil entendimento dos eventos moleculares que levam à contra- Figura 20.23 Mecanismo do ciclo contrátil. 1. ATP liga-se à cabeça da mio- ção muscular está embasado no modelo de deslizamento do fila- sina e promove sua liberação da actina. 2. ATP é hidrolisado e determina mento. Esse modelo é aplicável tanto ao músculo liso quanto ao mudança conformacional da cabeça da miosina, que assume posição ener- esquelético ou ao cardíaco. gizada. ADP e fosfato inorgânico (Pi) permanecem associados à cabeça da Um ciclo contrátil inicia-se uma vez que a cabeça globular da miosina. 3. A cabeça da miosina liga-se ao filamento de actina (ponte cru- miosina está firmemente ligada ao filamento da actina, em configura- zada) e o Pi é dissociado. 4. A dissociação do Pi aciona o power stroke, uma mudança conformacional na cabeça da miosina que ocasiona o movimento ção de rigidez (rigor). Esse estado é rapidamente terminado quando do filamento de actina, fazendo-o deslizar sobre o da miosina, encurtando a uma molécula de ATP se liga à cabeça da miosina (Figura 20.23). fibra muscular e determinando a contração. o ADP é liberado no processo. 175stroke. Este consiste na translocação do filamento fino pela cabeça na elaboração de prostaglandinas (PG) pelas membranas (âmnio) da miosina, na verdade, deslizamento da actina sobre a miosina, fetais (PGE2) e pelo próprio miométrio (PGF2a). Assim, CRH pode estimular a esteroidogênese, ao prover PARTE 3 que ocasiona encurtamento do sarcômero e, consequente- mente, a contração e a liberação do ADP, determinando o power substrato (DHEA) para a produção de estrogênios pela placen- stroke. A dissociação sequencial do Pi e do ADP converte a mio- ta, que favorece a formação de junções comunicantes entre as sina em estado conformacional de baixa energia. células miometriais e possibilita assim melhor condução elétrica A energia para a realização do power stroke foi derivada do e, por conseguinte, contrações uterinas regulares (ver adiante a ATP. ciclo da contração está terminado e a cabeça da miosina formação das junções comunicantes). está, embora em outro local, firmemente ligada à actina em con- Ciclo Gestatório Normal figuração de rigidez (rigor). Ativação do miométrio a termo Determinismo do Proteínas que aumentam a excitabilidade do miométrio A parturição no ser humano é um evento único, distinto, a di- ficultar ilações da investigação no modelo animal, inclusive dos Os miócitos mantêm gradiente de potencial eletroquímico por primatas mais próximos. meio da membrana plasmática, com interior negativo em re- lação ao exterior, na dependência da ação da bomba de sódio- potássio. Um componente desse processo é canal de potássio, Hormônio liberador de que pode ser cálcio ou voltagem-regulado, e que possibilita corticotrofina e "relógio" placentário efluxo de potássio, a aumentar consequentemente a diferença de potencial através da membrana celular, e torna-a assim mais A época do parto está associada ao desenvolvimento da placen- refratária à despolarização (Figura 20.25). Ao tempo do parto, ta, mais especificamente, à expressão do gene que regula a pro- mudanças na distribuição e na função desses canais reduzem a dução do hormônio liberador da corticotrofina (CRH), também intensidade do estímulo necessário para despolarizar miócitos denominado fator liberador da corticotrofina (CRF), sintetizado e produzir o associado influxo de cálcio para causar as contra- pelo trofoblasto. ções. Receptores simpaticomiméticos que aumentam a aber- tura dos canais de potássio, e reduzem assim a excitabilidade da célula, também declinam no parto. Corticotrofina na mãe CRH placentário circula no plasma materno, no qual se eleva Proteínas que promovem a condutibilidade exponencialmente à medida que a gestação avança, e atinge seu máximo no momento do parto. Em mulheres com parto pré-ter- intercelular Junções comunicantes mo, aumento exponencial é rápido, já naquelas cuja parturição Aspecto fundamental na atividade miometrial é desenvolvi- ocorre após a data estimada a elevação é lenta. Esses achados mento da sincronia. A atividade sincrônica das células miometriais corroboram a teoria do "relógio" placentário. provoca contrações fortes, necessárias para expulsar concepto. Os corticoides aceleram a expressão do gene CRH e, con- Igualmente importante é período de relaxamento que possi- sequentemente, a produção do hormônio pela placenta. Por sua bilita fluxo de sangue ao feto e assim sua oxigenação, bastante vez, CRH estimula a hipófise a secretar hormônio adrenocor- prejudicada durante a contração. Não há no útero marca-passo ticotrófico (ACTH), ou corticotrofina, que age no córtex suprar- clássico que regule as contrações, embora células especializadas renal liberando o cortisol. assemelhadas tenham sido identificadas. De qualquer modo, à Os níveis elevados de CRH e de ACTH agindo nas glândulas medida que a parturição progride, aumenta a sincronização da suprarrenais maternas promovem a produção não somente de atividade elétrica no útero. cortisol como também de deidroepiandrosterona (DHEA), subs- No nível molecular, os miócitos são conectados por canais ou trato para a síntese dos estrogênios placentários. junções comunicantes (junções gap). No miométrio, as junções comunicantes são formadas por membros da família das cone- Corticotrofina no feto xinas (a conexina 43 [CX-43] é a mais importante), através das quais atravessam íons e certos metabólitos celulares. Essas jun- CRH é secretado pela placenta predominantemente no sangue ções comunicantes entre os miócitos aumentam em quantidade materno, mas alcança também a circulação fetal (Figura 20.24). com a proximidade do parto, provavelmente por estímulo estro- estímulo da hipófise fetal pelo CRH eleva a produção de ACTH gênico e pelo estiramento uterino (Figura 20.26). Essa extrema e, consequentemente, a síntese de cortisol pela suprarrenal e conectividade física e bioquímica possibilita que a despolarização amadurecimento do pulmão. aumento dos miócitos individuais atinja as células vizinhas, e assim formam do cortisol promove a produção do CRH placentário, em meca- extensas ondas de despolarização e de contração, as quais alcan- nismo de feedback positivo. O amadurecimento do pulmão fetal çam grandes áreas do útero. Isso determina elevação da pressão como resultado de elevação da concentração de cortisol está intrauterina, progressiva dilatação do colo e expulsão do feto. associado à produção acrescida da proteína surfactante A e de Estrutura molecular. A junção comunicante é uma cone- fosfolipídios, ambos responsáveis por ações pró-inflamatórias que xão intracelular especializada que liga duas células, composta de podem determinar a contração miometrial, por meio do aumento duas conexonas (hemicanais), uma para cada célula, que se co- municam através do espaço intercelular de 4 hm. Cada conexona é formada por seis subunidades proteicas, chamadas conexinas e ilustrações fundamentalmente apoiados na revisão de Smith, (Figura 20.27), formando hemicanal homoexâmero, localiza- 2007. do na membrana da célula. Uma conexina tem quatro domínios 176 transmembranais, duas alças extracelulares (EL-I e EL-2) e duasCordão umbilical Feto Âmnio Suprarrenal Miométrio CAPÍTULO 20 Placenta Pulmão Placenta Cortisol CRH Citotrofoblasto ACTH Contratilidade Uterina Proteína Miométrio surfactante A Hipófise Sinciciotrofoblasto CRH Cortisol Estrato esponjoso Vilosidade Vasos Espaço fetais interviloso Septo Vasos uterinos placentário Líquido Âmnio Cório Decídua Miométrio amniótico COX-2 COX-2 PGE PGF Epitélio Tecido amniótico conjuntivo Figura 20.24 Hormônio liberador da corticotrofina (CRH) e"relógio" placentário. No espaço interviloso, o sinciciotrofoblasto libera CRH, progesterona e estro- gênios no sangue materno e no sangue fetal. cortisol circula pela artéria materna e alcança o espaço interviloso, onde promove a produção de CRH pelo sinciciotrofoblasto. A veia umbilical carreia CRH para a circulação fetal, e assim estimula a hipófise a sintetizar o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que age na suprarrenal promovendo a secreção de cortisol e de deidroepiandrosterona (DHEA). cortisol ativa o pulmão fetal a produzir a proteína surfactante A, que se desloca do líquido amniótico para âmnio, onde atua na síntese de ciclo-oxigenase-2 (COX-2) e de prostaglandina E2 (PGE2). A PGE2 e a COX-2 atravessam o cório e a decídua e direcionam as células miometriais a sintetizarem COX-2 adicional e PGF2a. (Adaptada de Smith, 2007.) terminações citoplasmáticas intracelulares (C e N) (Figura 20.28). Via da ativação miometrial Destarte, seis conexinas formam uma conexona (hemicanal), e duas conexonas juntas constituem a junção comunicante. Participação fetal Durante a gravidez, crescimento do útero sob ação dos estro- Proteínas que promovem a contração do miócito gênios fornece espaço para desenvolvimento do feto. Porém, A interação entre a actina e a miosina determina a contração no final da gestação, quando cessa crescimento do útero, do miócito. Para que ocorra essa interação, a actina deve alterar aumento da tensão nas paredes uterinas sinaliza para início do sua conformação original globular em fibrilar. A actina também parto. Por essa razão, parto inicia-se antes na gravidez gemelar, deve ligar-se ao citoesqueleto pelos corpos densos (actinina-a), na macrossomia fetal e no polidrâmnio, conduz à prematuridade. situados na membrana celular, possibilitando desenvolvimento Esses eventos estão relacionados provavelmente à sobredisten- da tensão durante a contração. A miosina, parceira da actina, é são do miométrio, que ocorre na multiplicidade ou na macros- ativada quando fosforilada pela MLCK. A CaM e a elevação do somia fetal, e no excesso de líquido amniótico. Na maioria das cálcio intracelular ativam essa enzima (Figura 20.25). estruturas musculares lisas, estiramento determina a contração. 177PARTE 3 Canal de Ca++ fechado Hiperpolarizado- Ca++ Retículo refratório sarcoplasmático Canal de K+ aberto Bomba de Ciclo Gestatório Normal Núcleo Ativação da Na+/K+ Ca++ 3 Na+ maquinaria contrátil 3 Na+ Alta eletronegatividade Canal de Ca++ celular voltagem-regulado Despolarização 2 Canal de Ca++ Ca++ ligante-regulado Concentração K+ Membrana intercelular de Ca Núcleo Despolarizado- Ca elevada celular excitatório Filamentos Simpaticomiméticos ß₂ intermediários Canais de K+, hiperpolarização Prostaglandina e de actina e da célula Ca e ocitocina miosina Retículo A sarcoplasmático Relaxamento Relaxamento CRH, Miosina LC20 simpaticomimético prostaglandina + Fosfatase Miosina Fosfomiosina cAMP LC20 Actina R-PKA globular ATP Miosina Contração Miosina de leve cinase Actina Fosto- Contração miosina LC20 Ocitocina, Complexo calmodulina Actina prostaglandina Calmodulina Miosina Ga PLC Corpo denso PIP₃ B Figura 20.25 Antes do parto, o miócito mantém sua eletronegatividade interior, e reduz assim a possibilidade de despolarização e contração (hiperpolari- zado-refratário). potencial de repouso da membrana é criado pela bomba de sódio-potássio ATPase-regulada, a qual expulsa três íons de sódio para cada dois íons de potássio que são transportados para a célula. Os canais de potássio abertos, mantidos pelos simpaticomiméticos permitem que o potássio deixe a célula e siga o gradiente de concentração, o que aumenta ainda mais a eletronegatividade intracelular. No momento do parto, a despolarização do miócito ocorre quando a e a ocitocina se ligam a seus receptores de membrana, o que provoca a abertura dos canais de cálcio ligante-regulados (des- polarizado-excitatório). A ativação desses receptores também determina a liberação de íons de cálcio armazenados no retículo sarcoplasmático. À medida que o cálcio entra na célula, promove a abertura de muitos canais de cálcio voltagem-regulados, e produzem elevada concentração de cálcio intracelular e consequente despolarização. Antes do parto, os miócitos são mantidos relaxados por muitos fatores (p. ex., simpaticomiméticos PGF,) que aumentam a concentração da AMP cíclica (cAMP) (relaxamento). aumento da cAMP ativa a proteinoquinase A que promove a atividade fosfodiesterase e a defosforilação da miosina de cadeia leve (a fosforilação da miosina de cadeia leve é crítica para a contração do miócito). relaxamento do miócito também é conduzido pelo processo que mantém a actina em sua forma globular, a impedir a geração da actina fibrilar requerida para a contração. Ao tempo do parto, esses processos são revertidos (contração). A actina assume a forma globular. o cálcio entra na célula despolarizada e se combina com a calmodulina para formar o complexo cálcio-calmodulina, que ativa a miosina de cadeia leve quinase, a qual, por sua vez, fosforiliza a miosina de cadeia leve. A fosforila- ção da miosina de cadeia leve motiva a produção da atividade ATPase, que promove o deslizamento dos filamentos de actina sobre os da miosina, e esse movimento constitui a contração. R-PKA, inativa; inositol trifosfato; fosfatidilinositol trifosfato; PLC, fosfolipase C; DAG, diacilglicerol; miosina LC20, miosina de cadeia leve. 178Baixa condutividade CAPÍTULO 20 Célula muscular Conexina 43 lisa Contratilidade Uterina A Alta condutividade Célula muscular lisa Conexina 43 COX-2 Prostaglandina Ca++ elevado Figura 20.26 Formação das junções comunicantes. Durante o parto, o miométrio converte-se de tecido com relativa baixa condutividade entre os miócitos (A) em estrutura com extensa rede de conexões (B). As conexões físicas ocorrem por meio das junções comunicantes, que são formadas por multímeros da conexina 43. As conexões entre os miócitos durante o parto são criadas pela liberação parácrina de e de cálcio (Ca++). Fechado Aberto Conexona Monômero de conexina Membrana plasmática Espaço 2-4 intercelular Canal hidrofílico Figura 20.27 Estrutura molecular da junção comunicante. 179Fechado Aberto Junção comunicante ou junção gap PARTE 3 Conexona (célula A) Citoplasma Ciclo Gestatório Normal Membrana plasmática Extracelular E1 E2 Membrana M1 M2 M3 M4 plasmática Citoplasma CL N-Terminal Conexona Conexina (NH₂) (célula B) C-Terminal (COOH) Estrutura da conexina Figura 20.28 Estrutura molecular pormenorizada da junção comunicante. À medida que termo se aproxima, há elevação da concen- de a síndrome do desconforto respiratório em razão tração do CRH placentário, estímulo para a produção de ACTH da deficiência de surfactante. A dipalmitoilfosfatidicolin (DPPC) pela hipófise fetal e de estrogênios pela suprarrenal. DHEA é principal surfactante glicerofosfolípido e componente mais elaborado em quantidades crescentes pela zona fetal da suprar- ativo da Aproximadamente 10% da composição do sur- renal é rapidamente metabolizado na placenta em estrogênios. A factante é composta pelas proteínas SP-A, SP-B e SP-C. concentração elevada de cortisol induz a maturação dos pulmões e eleva a produção da proteína surfactante A e dos fosfolipídios que são críticos para a função No líquido amniótico, Ativação da membrana (âmnio) fetal a proteína surfactante A pode promover uma ação inflamató- âmnio está em contato direto com líquido amniótico, possibi- ria, que é observada em membranas fetais, colo e miométrio. litando que os constituintes do líquido amniótico tenham acesso Há considerável evidência de que esse processo inflamatório irrestrito a ele (ver Figura 20.24). A produção de proteína surfac- (COX-2, interleucina-8) seja um dos elementos que conduzem tante A, fosfolipídios e citocinas inflamatórias no líquido amnió- ao início do parto. tico eleva a atividade da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) e a produção papel dos componentes do surfactante no início do parto da no âmnio e de no miométrio. As prostaglandinas foi sugerido a primeira vez pela descoberta de que surfactan- medeiam a liberação de metaloproteinases da matriz (MMP), que te isolado do líquido amniótico humano estimulava a síntese de enfraquecem as membranas fetais e facilitam sua ruptura. prostaglandinas em discos de âmnion. Foi proposto que os fosfoli- pídios do surfactante do líquido amniótico forneçam uma fonte de Amadurecimento cervical ácido araquidônico como substrato para a síntese de prostaglan- dinas contráteis. Outros sugeriram que uma substância no líquido processo de amadurecimento cervical precede início das amniótico humano, secretada na urina pelo rim fetal, aumentava contrações uterinas de várias semanas. Isso envolve alterações a produção de PGE, pelas células dos embriões humanos; no morfológicas no colo, que se transforma de barreira rígida, a qual entanto, essa "substância" do líquido amniótico é provavelmente isola o ambiente intrauterino da infecção ascendente, em órgão derivada do pulmão fetal. Consequentemente, Toyoshima et al. su- amolecido, distensível, que dá passagem ao feto durante a par- geriram que fator de ativação de plaquetas (PAF), um potente turição. fosfolipídio pró-inflamatório secretado no líquido amniótico com A concentração de colágeno no colo diminui durante seu surfactante pulmonar fetal a curto prazo, pode aumentar a contra- amadurecimento, e as glicosaminoglicanas hidrofóbicas dentro do tilidade miometrial e levar ao trabalho de parto. tecido conjuntivo são substituídas pelo ácido hialurônico hidrófilo. Propõe-se uma produção aumentada de componentes de sur- A concentração total de água no colo cresce, e a de colágeno factante pulmonar pelo pulmão fetal em maturação para sinalizar diminui. início do parto. surfactante pulmonar é uma lipoproteína tenso- amadurecimento do colo é processo inflamatório conduzi- ativa rica em glicerofosfolipídios, produzida especificamente pelas do por macrófagos e neutrófilos que infiltram a cérvice nas pro- células do tipo II dos alvéolos pulmonares, que atua para reduzir a ximidades do influxo de neutrófilos é conduzido pela tensão superficial na interface ar-líquido alveolar após nascimen- interleucina-8 Além de produzirem citocinas, macrófagos to. A síntese de surfactante pelo pulmão em desenvolvimento é e neutrófilos elaboram metaloproteinases da matriz (MMP) que iniciada após aproximadamente 85% da gestação. Consequente- digerem as proteínas da matriz extracelular, que é necessário mente, prematuros nascidos antes desse período correm risco para o amadurecimento cervical. 180Fosfolipídios de membrana Fosfolipase CAPÍTULO 20 Ácido (AA) Ciclo-oxigenase (COX) Prostaglandina endoperóxidos Contratilidade Uterina PGE₂ PGF PGI, Figura 20.29 Síntese das principais prostaglandinas (PG) naturais cascata do ácido araquidônico. Papel das prostaglandinas A expressão dos receptores de PG varia de acordo com As PG são produzidas pelo miométrio e pelas membranas fetais, estágio da gravidez, e nível ou tipo de receptor dita grau de especialmente âmnio. Elas são cadeias de ácidos graxos com 20 quiescência ou de contratilidade uterina. átomos de carbono. A liberação do ácido araquidônico (AA) dos fosfolipídios Retirada da progesterona constituintes de todas as membranas celulares é a fase inicial na A progesterona desempenha papel fundamental no desenvolvi- síntese das PG. Isso é assegurado pela ação direta da fosfolipase mento do endométrio por possibilitar a implantação e, posterior- A2 (PLA2) ou indireta da fosfolipase (PLC) (Figura 20.29). mente, por manter miométrio quiescente bloqueio miome- segundo estágio é a oxigenação e a redução do AA pela trial ação da enzima ciclo-oxigenase (COX). Existem dois tipos de Em muitos mamíferos, a queda da progesterona circulante COX: COX-I e COX-2. A produzida constantemente precipita parto. Uma característica da gravidez humana é que durante toda a gravidez, é encontrada na maioria dos tecidos, por nível da progesterona circulante não cai com início do parto. isso chamada "constitutiva". Por outro lado, a COX-2 aumenta A procura do mecanismo que explicasse a retirada funcional da sua concentração durante toda a gestação, principalmente com progesterona identificou diversos tipos de receptores da pro- parto, em resposta à ação de citocinas e fatores do crescimento, gesterona (A, B e C). O receptor B é mais comum e medeia por isso é denominada A COX-2 é a responsável pela as ações da progesterona; os receptores variantes A e funcio- liberação de PG das membranas fetais. terceiro período enzimático na síntese das PG é a conver- nam como repressores da função do receptor B da progesterona. são da PGH, em uma PG das biologicamente ativas: Com início do parto, a proporção dos receptores A, e e altera-se, de modo a constituir mecanismo de retirada da proges- As PG produzidas nas membranas fetais interagem com os re- terona. Outros mecanismos têm sido aventados para explicar a ceptores locais ou, por difusão, alcançam miométrio. Nas mem- "queda local" de progesterona no ambiente miometrial. branas, as PG ativam e promovem a degeneração do colágeno, favorecendo a ruptura. Papel da ocitocina As PG atuam em receptores específicos, e existe um para cada (FP), (IP), (TP) e quatro para a PGE, De A ocitocina não tem papel atuante no determinismo do parto. modo geral, os receptores das PG podem ser divididos em dois Sua participação é importante no período expulsivo e no secun- grupos: estimulantes (EP, FP e TP) e relaxantes e damento, quando estímulo da dilatação cervical ocasiona sua secreção em pulsos pela neuro-hipófise materna. IP) da contração. A estimula a contração uterina pela produção de Sabe-se que a concentração de ocitocina não aumenta com a e a conseguinte liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático proximidade do parto; em vez disso, receptores de ocitocina (ver Figura 20.25). A ação da PGE₂ no miométrio é complexa, em nas células miometriais sofrem acréscimo notável no termo, virtude da existência de quatro receptores: dois estimulantes (EP, que se relaciona muito provavelmente à ação dos estrogênios. Os e e dois relaxantes e sinalização da PGE, por estrógenos induzem a migração de células imunes para útero e estimula a liberação de cálcio via enquanto e ati- e antagonizam as ações anti-inflamatórias de P4/PR (9, 46). Além vam a adenilatociclase (ver Figura 20.25). A ativação da adenosina disso, a ativação do ERα aprimora a transcrição dos genes CAP, monofosfato cíclica (cAMP) pela adenilatociclase é uma das vias OXTR (47), CX43 (48) e COX-2 (9) e a síntese resultante de principais de relaxamento do músculo liso. prostaglandinas que aumentam a contratilidade miometrial. 181Hipófise Glândula Glândula Hipófise materna suprarrenal materna Placenta suprarrenal fetal fetal PARTE 3 Cortisol ACTH ACTH Cortisol CRH 100 Pré-termo 75 50 Termo Ciclo Gestatório Normal CRH 25 Pós-termo 0 15 20 25 30 Crescimento Gestação (semanas) Maturação fetal do pulmão Estiramento da parede Ativação Proteína uterina miometrial surfactante A COX-2, e fosfolipídios interleucina-8 e retirada da Ativação da Líquido progesterona membrana fetal amniótico funcional Prostaglandina prostaglandina COX-2 e metaloproteinases Remodelação cervical, infiltrado inflamatório e metaloproteinases Figura 20.30 Visão panorâmica do mecanismo do parto. aumento na síntese do hormônio liberador da corticotrofina (CRH) condiciona a produção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e de cortisol na mãe e no feto. aumento do cortisol estimula a produção de CRH, e gera assim feedback positivo e consequente aumento exponencial na síntese do CRH. aumento no cortisoi fetal leva à maturação pulmonar e elevação da proteína surfactante A e dos fosfolipídios. cortisol e a proteína surfactante A ativam vias inflamatórias no âmnio, determinando o amadurecimento cervical e a excitação miometrial. A estimulação miometrial envolve a retirada progesterônica e a elevação na produção da ciclo-oxigenase-2 (COX-2), que sintetiza prostaglandinas (PG) e promove a contração. crescimento fetal e o consequente estiramento do miométrio, combinados com a retirada da progesterona, promovem a contra- tilidade uterina. A ação da ocitocina no miócito é mediada pela ativação do levando ao parto. Enquanto a infecção intra-amniótica associa- receptor de ocitocina (OTR) proteína-G acoplado. A ligação da da à corioamnionite pode fornecer estímulo para a resposta ocitocina ao OTR na membrana plasmática dissocia subunidades inflamatória que leva ao trabalho de parto prematuro, os sinais da proteína-G, que acaba por liberar então mobi- da mãe e do feto fornecem estímulos inflamatórios críticos que liza cálcio armazenado no retículo sarcoplasmático (ver Figu- levam ao trabalho de parto a termo. ra 20.25). Papel das membranas fetais Processo inflamatório e início do parto papel das membranas fetais (amniocório) como sinalizador aumento nos fatores inflamatórios, tais como COX-2 e inter- do determinismo do parto tem sido pouco investigado (Menon, leucina-8, se constituem em eventos iniciais para a progressão do 2016). A senescência, particularmente do âmnio, é acelerada no parto ativo (Figura 20.30). termo da gravidez, por causa do estresse oxidativo e do crescente parto a termo e prematuro é iniciado por uma respos- estiramento. envelhecimento das células das membranas fetais ta inflamatória aumentada, níveis aumentados de citocinas pró- está relacionado com fenótipo secretor associado à senescência -inflamatórias no líquido amniótico e a invasão das membranas (SASP), mas também à liberação pró-inflamatória do padrão mo- fetais, colo do útero e miométrio por neutrófilos e macrófagos lecular associado à lesão (DAMP), nomeadamente a proteína do A secreção de citocinas e quimiocinas pelas células imunes grupo de caixa de alta mobilidade (HMGBI) e fragmentos do invasoras causa a ativação de e outros fatores de trans- telômero das células fetais livres (cfDNA). incremento da carga crição associados à inflamação (p. ex., AP-1). Esses fatores de inflamatória das membranas degrada balanço homeostático de transcrição ativados promovem expressão aumentada de fatores transição dos tecidos maternos quiescentes e leva a um fenótipo pró-inflamatórios miometriais [por exemplo, interleucina (IL) do parto. Assim, ao longo de outros bem descritos sinalizadores IL-8] e contrátil/CAP [conexina-43 receptor de que provocam parto, a senescência das membranas fetais tam- ocitocina (OXTR) e ciclo-oxigenase 2 (COX- 2/PTGS2)] genes, bém contribui para a parturição humana (Figura 20.31). 182ESTRESSE OXIDATIVO A TERMO 1 ROS ÂMNIO 2 CAPÍTULO 20 Membrana basal Via mediada pela p38 telômero-dependente 3 Células Contratilidade Uterina senescentes DESENVOLVIMENTO ENVELHECIMENTO SASP 4 CRESCIMENTO Progressão da senescência Quimiotaxia 5 6 HMGB1, HSP70, H3, IL-33, fragmentos de telômero, SASP cfDNA, ácido úrico & DAMP 7 Inflamação estéril 8 Miométrio Colo Propagação de sinais Figura 20.31 Modelo que exibe diferentes estágios da transformação do fenótipo normal do âmnio no termo para o senescente, em resposta às espécies reativas de oxigênio (ROS), a gerarem sinais que podem iniciar as alterações associadas ao parto. As membranas no termo sofrem uma senescência induzida pela proteinoquinase mitose-ativada (p38 MAPK) telômero-dependente e demonstram um declínio nas habilidades funcionais e morfológicas, ao mostra- rem sinais de envelhecimento. Os marcadores inflamatórios estéreis acabam por se propagar a outros tecidos maternofetais (cório, decídua, miométrio e colo) e por determinar assim as alterações associadas ao parto e principalmente aumentando a carga inflamatória, desbalanceando o estado quiescente em uma forma ativa. Essas alterações podem incluir: (a) ativação imune decidual, quimiotaxia, ativação de leucócitos e de células NK; (b) retirada funcional da progesterona miometrial; e (c) amadurecimento cervical pela ativação inflamatória. aumento da inflamação em cada compartimento determina as alterações associadas ao parto. HMGB1, proteína do grupo de caixa 1 de alta mobilidade; HSP70, proteína do choque térmico 70; histona 3; IL-33, inter- leucina-33; cfDNA, DNA fetal livre. (Adaptada de Menon 2016.) Bygdeman M. Pharmacokinetics of prostaglandins. Best Pract Res Clin Bibliografia Obstet Gynaecol. 2003;17:707-16. Caldeyro-Barcia R. 12th Congr. Inter. Ginec Obst Montreal: 1958. Alvarez H, Caldeyro-Barcia R. Primeiro Congresso Mundial de Fertiliza- Caldeyro-Barcia R. In: Rezende J. Obstetrícia. (Vol. Rio de Janeiro: ção e Esterilização. Nova York; 1953. Guanabara Koogan; 1962. Alvarez H, Caldeyro-Barcia R. Contractility of the human uterus record- Caldeyro-Barcia R, Alvarez H. New findings on physiology, physiopa- ed by new methods. Surg Gynecol thology, and pharmacology of the human uterus. An Fac Med Montev. Alvarez H, Caldeyro-Barcia R. Fisiopatologia de la contracción uterina y 1953;38:383-400. sus aplicaciones en la clinica obstetrica. Matern Inf. Caldeyro-Barcia R, Alvarez Abnormal uterine action in labour. Obs- Alvarez H, Caldeyro-Barcia R. The normal and abnormal contractile tet Gynaecol Br Emp. 1952;59:646. waves of the uterus during labour. 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