Mecanismos de lesão celular

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SUPER MATERIAL MECANISMOS DE LESÃO CELULARSUMÁRIO 1. Introdução 3 2. Resposta Celular ao Estresse a aos Estímulos Nocivos 5 3. Mecanismos de Lesão Celular 8 4. Acúmulos Intracelulares 17 Referências Bibliográficas 26MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 3 1. INTRODUÇÃO As causas exógenas são represen- tadas por agentes físicos como for- Lesões e doenças são provocadas ça mecânica, radiação, variação de por agressões muito diversas e re- temperatura e alteração da pressão sultam quase sempre da interação atmosférica; agentes químicos como do agente agressor com mecanis- agrotóxicos, poluentes ambien- mos de defesa do organismo. A lesão tais, medicamentos e drogas ilícitas; celular ocorre quando as células são agentes biológicos como vírus, bac- estressadas tão excessivamente que térias, protozoários, etc; e pelos dis- não são mais capazes de se adaptar, túrbios da nutrição que envolvem podendo ser reversível até um certo tanto a deficiência como O excesso ponto, mas se estímulo persistir ou de nutrientes. Já as causas endóge- for intenso suficiente desde início, nas estão relacionadas com a heran- a célula sofre lesão irreversível. ça genética, sistema imunológico e As causas de lesões e doenças são os fatores emocionais, estes influen- divididas inicialmente em dois gran- ciados também pelo ambiente social. des grupos: exógenas e endógenas, As agressões atuam por mecanismos porém nem todas as causas são muito diversos, sendo mais conhe- nhecidas e, nesses casos, recebem a cidos e importantes: redução na dis- denominação de causa criptogenéti- ponibilidade de às células; radi- ca, idiopática ou essencial. cais livres; anormalidades em ácidos nucleicos e proteínas; resposta imuni- tária; distúrbios metabólicos.MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 4 CAUSAS DE LESÃO CELULAR Exógenas Agente físicos Agentes químicos Pressão Poluentes Temperatura Força mecânica Radiação Medicamentos atmosférica ambientais Drogas ilícitas Endógenas Idiopáticas Agentes biológicos Distúrbios Herança genéticas Sistema Fatores emocionais da Nutrição imunológico Vírus Bactérias ProtozoáriosMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 5 2. RESPOSTA CELULAR persistir ou for intenso suficiente AO ESTRESSE A AOS desde 0 início, a célula sofre lesão ir- ESTÍMULOS NOCIVOS reversível, levando-a a morte celular, que é resultado final da lesão celular A célula normal está limitada, em progressiva, sendo um dos principais suas funções, a uma faixa de variação eventos na evolução de uma doença bastante estreita devido à sua estru- em qualquer tecido ou órgão. Porém, tura, por restrições pelas células vizi- ela constitui também um processo nhas e pela disponibilidade de subs- normal e essencial na embriogênese, tratos metabólicos. No entanto, ela é no desenvolvimento dos órgãos e na capaz de suprir as demandas fisioló- manutenção da homeostase. gicas, mantendo um estado de equi- líbrio chamado homeostase. Quan- Nos estágios iniciais ou nas formas do ocorrem alterações fisiológicas leves de lesão, as alterações morfo- no organismo, ou até mesmo alguns lógicas e funcionais são reversíveis, estímulos patológicos, as células são se O estímulo nocivo for removido. Os capazes de passar por adaptações principais marcos da lesão reversível estruturais e funcionais reversíveis, são a redução da fosforilação oxida- durante as quais um novo estado de tiva, com consequente depleção do equilíbrio é alcançado, permitindo sua armazenamento de ATP e tumefa- sobrevivência e manutenção da ativi- ção celular causada por alterações dade funcional. Quando O estímulo é da concentração de íons e influxo de eliminado, a célula pode retornar ao água. Além disso, várias organelas seu estado original sem ter sofrido intracelulares, tais como as mitocôn- qualquer consequência danosa. drias e citoesqueleto, podem apre- sentar alterações. No entanto, se limites das respos- tas adaptativas forem excedidos ou Com a persistência do dano, a lesão se as células forem expostas a agen- torna-se irreversível e, com 0 tempo, a tes ou estímulos nocivos, privadas célula não pode se recuperar e morre. de nutrientes essenciais, ou ficarem Existem dois tipos de morte celular, comprometidas por mutações que a necrose e a apoptose, que diferem afetem constituintes celulares essen- em sua morfologia, mecanismos e ciais, ocorre uma sequência de even- funções na homeostase e na doença. tos denominada lesão celular. Quando a lesão das membranas é A lesão celular pode ser reversível grave, as enzimas lisossômicas en- até certo ponto, mas se estímulo tram no citoplasma e digerem aMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 6 célula, dando origem a um conjunto restos celulares. Como conteúdo de alterações morfológicas descri- celular não é perdido, ao contrário da tas como necrose. A necrose é con- necrose, não existe reação inflamató- siderada uma forma desregulada de ria. Em termos de mecanismo, a apop- morte celular resultante de danos às tose é conhecida por ser um processo membranas celulares e perda da ho- altamente regulado, dirigido por uma meostase dos íons. Conteúdos celu- série de vias genéticas. É, por isso, às lares também são perdidos, através vezes, também chamada de "morte da membrana plasmática lesada, celular programada". para O espaço extracelular, onde cau- sam inflamação. ! SE LIGA! Enquanto a necrose é sempre Já a apoptose é uma forma de mor- um processo patológico, a apoptose au- te celular caracterizada pela dissolu- xilia muitos processos fisiológicos e não é, necessariamente, associada à lesão ção nuclear, fragmentação da célula celular. sem perda completa da integridade da membrana, e rápida remoção dosMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 7 MENTAL: RESPOSTA CELULAR ESTRESSE E ESTÍMULOS NOCIVOS Redução da fosforilação oxidativa Célula Normal Lesão Depleção do armazenamento de ATP (homeostase) Reversível Tumefação celular Alterações estruturais em Estresse Estímulo lesivo organelas citoplasmáticas Leve, transitória Adaptação Lesão celular Incapacidade de se adaptar Intensa, progressiva Lesão Irreversível Morte celular Dissolução nuclear Forma desregulada Fragmentação da célula sem perda completa da integridade Perda de conteúdo celular Necrose Apoptose da MP para espaço extracelular Rápida remoção dos Presença de inflamação restos celulares Não existe reação inflamatóriaMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 8 3. MECANISMOS DE A lesão celular é resultante de LESÃO CELULAR diferentes mecanismos bioquí- micos que agem em vários com- Os mecanismos de lesão celular são ponentes celulares essenciais. complexos, porém, alguns princípios Os componentes celulares que estão presentes na maioria das for- mais frequentemente são lesados mas de lesão celular. São eles: por estímulos nocivos incluem as A resposta celular ao estímu- mitocôndrias, as membranas ce- lo nocivo depende do tipo de lulares, a maquinaria de síntese e agressão, sua duração e sua in- empacotamento de proteínas e tensidade. Pequenas doses de DNA. Qualquer estímulo agressivo uma substância química tóxica pode, simultaneamente, acionar ou breves períodos de isquemia múltiplos mecanismos interconec- induzem lesão celular reversível, tados que lesam as células. enquanto altas doses do mesmo tóxico ou uma isquemia mais pro- Abaixo, serão descritos mecanis- longada resultam em morte celu- lar instantânea ou em lesão celular mos bioquímicos que podem ser ati- irreversível arrastada, evoluindo, vados por diferentes estímulos agres- com tempo, para a morte celular. sivos e que contribuem para a lesão celular e a necrose. As consequências da lesão celu- lar dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula agredi- Depleção de ATP da: O estado nutricional e hormonal A redução dos níveis de ATP é a cau- celular e suas necessidades me- sa fundamental da morte celular por tabólicas são importantes na sua necrose, e tem origem principalmente resposta à agressão. A exposição na redução do fornecimento de oxi- de dois indivíduos a concentrações gênio e nutrientes (isquemia), danos idênticas de uma substância tóxica mitocondriais e a ação de algumas pode ser inofensiva em um e pro- substâncias tóxicas. duzir morte celular no outro. Isto pode ser devido aos polimorfis- mos em genes que codificam en- Esta molécula é requerida para todos zimas hepáticas que metabolizam processos sintéticos e degradati- as substâncias. vos dentro da célula, os quais incluem 0 transporte na membrana, síntese deMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 9 proteína, lipogênese e reações fosfo- desprendimento dos ribossomos lipídicas. A depleção de 5% a 10% do retículo endoplasmático rugoso dos níveis normais de ATP produz e dissociação dos polissomos, com extensos efeitos em muitos sistemas a consequente redução da síntese celulares críticos (Fig. 1): proteica. Nas células privadas de oxigênio A atividade da bomba de sódio-potás- ou glicose, as proteínas se tornam sio-ATPase é reduzida, levando à en- anormalmente dobradas e acú- trada e acúmulo de sódio dentro das mulo dessas proteínas no RE pode células e difusão do potássio para fora. culminar em lesão e morte celular. O ganho final de soluto é acompanha- Finalmente, há dano irreversível do por um ganho isosmótico de água, às mitocôndrias e às membra- causando tumefação celular e dilata- nas lisossômicas, e a célula sofre ção do retículo endoplasmático (RE). necrose. O metabolismo energético celular é alterado devido ao aumento da taxa de glicólise anaeróbica, com O propósito de manter as fontes de energia da célula gerando ATP através do metabolismo da glicose derivada do glicogênio. Em con- sequência, as reservas de glico- gênio são rapidamente exauridas. A glicólise anaeróbica resulta em acúmulo de ácido lático e fosfatos inorgânicos, diminuindo pH in- tracelular, afetando a atividade de muitas enzimas celulares. A falência da bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+, com efeitos danosos em vários componentes celulares. A depleção prolongada ou cres- cente de ATP causa rompimen- to estrutural do aparelho de sín- tese proteica, manifestado comoMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 10 Isquemia Mitocôndria Fosforilação oxidativa ATP Bomba de Glicólise anaeróbica Destacamento de ribossomos Influxo de Ca²⁺, e Glicogênio Ácido pH Síntese de lático proteínas Efluxo de K+ Tumefação do RE Condensação da Tumefação celular cromatina Perda de nuclear microvilosidades Bolhas Figura 1. Consequências funcionais e morfológicas da diminuição intracelular de ATP durante a lesão Fonte: Robbins, 2016. Danos Mitocondriais de oxigênio, e assim elas são sen- As mitocôndrias são elementos crí- síveis a praticamente todos tipos de estímulos nocivos, incluindo hi- ticos na lesão e na morte celular em póxia e agentes tóxicos. Além disso, todas as suas formas, uma vez que mutações de genes mitocondriais fornecem a energia que sustenta a vida através da produção de ATP. A são a causa de algumas doenças hereditárias. mitocôndria pode ser danificada por aumentos de Ca2+ citosólico, espé- Há três principais consequências dos cies reativas de oxigênio, privação danos mitocondriais (Fig. 2):MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 11 O dano mitocondrial frequente- espécies reativas de oxigênio, as mente resulta na formação de quais têm muitos efeitos deletérios. um canal de alta condutância na As mitocôndrias abrigam entre membrana mitocondrial, chamado suas membranas interna e externa de poro de transição de permea- várias proteínas capazes de ativar bilidade mitocondrial. A abertura as vias apoptóticas, incluindo ci- desse canal de condutância leva à tocromo C e proteínas que ativam perda do potencial de membrana indiretamente enzimas indutoras mitocondrial, resultando em falha da apoptose, chamadas caspases. na fosforilação oxidativa e na de- O aumento da permeabilidade da pleção progressiva do ATP, culmi- membrana mitocondrial externa nando na necrose da célula. pode resultar na liberação dessas A fosforilação oxidativa anormal proteínas para O citosol e em mor- também conduz à formação de te por apoptose. Fornecimento de Sinais de sobrevivência Tóxicos Danos a proteínas e Radiação DNA Proteínas pró-apoptóticas Proteínas antiapoptóticas Dano ou disfunção mitocondrial Geração de Produção ATP de ERO Liberação de proteínas mitocondriais Múltiplas anormalidades celulares NECROSE APOPTOSE Figura 2.0 papel da mitocôndria na lesão e morte celular. Fonte: Robbins, 2016.MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 12 Influxo e Perda da Homeostase do O acúmulo de Ca2+ nas mitocôn- Cálcio drias leva à abertura dos poros de Os cálcio são importantes me- transição de permeabilidade mito- diadores de lesão celular. A diminui- condrial e à falência na geração de ATP. ção do cálcio protege as células de le- sões induzidas por uma variedade de O aumento do cálcio citosólico ati- estímulos nocivos. A isquemia e cer- va diversas enzimas, como as fos- tas substâncias tóxicas causam um folipases, proteases, ATPases e as aumento da concentração do cálcio endonucleases, que causam efei- citosólico, inicialmente pela liberação tos potencialmente deletérios so- do Ca2+ dos estoques intracelulares bre a célula. e, posteriormente, pelo aumento do O aumento dos níveis de Ca2+ in- influxo através da membrana plas- tracelular resultam, também, na in- mática (Fig. 3). O aumento do Ca2+ dução da apoptose, pela ativação intracelular causa lesão celular por direta das caspases e pelo aumen- vários mecanismos: to da permeabilidade mitocondrial. extracelular Agente lesivo Mitocôndria RE liso Aumento de citosólico Ativação de Enzimas 7 Celulares Fosfolipases Protease Endo- ATPase Permeabilidade nuclease mitocondrial Fosfoli- Destruição de pídios proteínas da membrana e do citoesqueleto DANO À DANO ATP Figura 3. papel do aumento do cálcio MEMBRANA NUCLEAR citosólico na lesão celular. Fonte: Rob- bins, 2016.MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 13 Acúmulo de Radicais Livres macrófagos, durante a reação inflama- Derivados de Oxigênio (Estresse tória, auxiliando na destruição de mi- Oxidativo) crorganismos, remoção de células mor- tas e outras substâncias indesejáveis. A lesão celular induzida por radicais livres, particularmente as espécies Os efeitos das ERO e de outros radi- reativas de oxigênio, é um importante cais livres são bastante amplos, mecanismo de dano celular em mui- rém três reações são particularmente tas condições patológicas, como a le- relevantes na lesão celular: são química e por radiação, lesão de Peroxidação lipídica nas membra- isquemia-reperfusão, envelhecimen- nas: Na presença de os radi- to celular e morte de micro-organis- cais livres causam peroxidação dos mos pelos fagócitos. lipídios, gerando peróxidos instá- As espécies reativas de oxigênio veis e reativos que podem causar (ERO) são um tipo de radical livre deri- lesões extensas das membranas. vado do oxigênio, cujo papel na lesão Modificação oxidativa de proteínas: celular está bem estabelecido. Nor- Os radicais livres promovem a oxi- malmente, ERO são produzidas nas dação das cadeias laterais de ami- células durante a respiração mitocon- noácidos, formação de ligações drial e geração de energia, mas são valentes proteína-proteína cruzadas degradadas e removidas pelos siste- e oxidação da estrutura da proteína. mas de defesa celulares. Portanto, as A modificação oxidativa de prote- células são capazes de manter um es- ínas pode danificar OS sítios ativos tado estável no qual radicais livres das enzimas, romper a conformação estão presentes transitoriamente, em de proteínas estruturais e intensifi- baixas concentrações, mas sem cau- car a degradação, pelos proteosso- sar danos. O aumento da produção ou mas, de proteínas não dobradas ou a diminuição da eliminação das ERO mal dobradas, provocando uma de- provoca um excesso desses radicais vastação por toda a célula. livres, ocasionando estresse oxi- dativo, responsável por uma grande Lesões no DNA: Os radicais livres variedade de processos patológicos, são capazes de causar quebra das incluindo lesão celular, câncer, enve- cadeias simples e duplas do DNA, e algumas doenças dege- ligações cruzadas das cadeias do nerativas, como doença de Alzheimer. DNA e a formação de complexos As ERO são produzidas também em de adição. O dano oxidativo do DNA tem sido relacionado ao en- grandes quantidades por leucócitos velhecimento celular e à transfor- ativados, particularmente neutrófilos e mação neoplásica das células.MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 14 ! de fosfolipídios está reduzida em SE LIGA! conceito tradicional sobre consequência de uma função mi- radicais livres era de que eles causam tocondrial defeituosa ou pela hipó- lesão e morte celular por necrose e, de xia, ambas diminuindo a produção fato, a produção de ERO é um frequen- te prelúdio à necrose. No entanto, está de ATP e afetando as vias biossin- claro hoje que radicais livres também téticas dependentes de energia. A podem desencadear a apoptose. redução de síntese de fosfolipídios afeta todas as membranas celula- Defeitos na Permeabilidade da res, incluindo as próprias membra- nas mitocondriais. Membrana A perda precoce da permeabilidade Aumento na quebra dos fosfolipí- seletiva da membrana, evoluindo no dios: Lesões celulares graves estão final para um dano evidente da mem- associadas ao aumento da degra- brana, é uma característica constante dação de fosfolipídios da mem- na maioria das formas de lesão celu- brana, provavelmente devido à lar, exceto na apoptose. ativação de fosfolipases cálcio-de- pendentes pelos níveis elevados de Ca2+ citosólico e mitocondrial. Mecanismos de Lesão da A quebra dos fosfolipídios leva ao Membrana: acúmulo de produtos de degrada- ção dos lipídios, que incluem áci- Nas células isquêmicas, defeitos de dos graxos livres não esterificados, membrana são resultado da depleção acilcarnitina e lisofosfolipídios, que de ATP e da ativação de fosfolipases têm um efeito detergente sobre as mediada pelo cálcio. A membrana plas- membranas. Eles também se inse- mática pode também ser danificada rem na bicamada lipídica da mem- diretamente por várias toxinas micro- brana ou substituem fosfolipídios bianas, proteínas virais, componentes da membrana, potencialmente cau- líticos do complemento e numerosos sando modificações na permeabili- agentes químicos e físicos. Vários me- dade e alterações eletrofisiológicas. canismos bioquímicos contribuem para danos à membrana (Fig. 4): Anormalidades citoesqueléticas: Os filamentos do citoesqueleto Espécies reativas de oxigênio: Os funcionam como âncoras que radicais livres do oxigênio causam nectam a membrana plasmática lesão às membranas celulares ao interior da célula. A ativação de através da peroxidação lipídica. proteases pelo aumento do cálcio Diminuição da síntese de fosfo- citosólico causa dano aos elemen- lipídios: Nas células, a produção tos do citoesqueleto.MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 15 Consequências do Dano à As células podem, também, perder Membrana: metabólitos que são vitais para a Os locais mais importantes de danos reconstituição do ATP, com subse- à membrana durante a lesão celular quente esgotamento dos estoques de energia. são as membranas mitocondriais, a membrana plasmática e as membra- Lesão às membranas dos lisosso- nas dos lisossomos. mos: resulta em liberação de suas Dano à membrana mitocondrial: enzimas para citoplasma e ativa- ção das hidrolases ácidas no pH resulta na abertura dos poros de ácido do interior da célula lesiona- transição de permeabilidade mito- da. Os lisossomos contêm RNa- condrial, levando à diminuição de ATP e liberação de proteínas que ses, DNases, proteases, fosfatases e glicosidases. A ativação dessas induzem a morte por apoptose. enzimas promove a digestão enzi- Dano à membrana plasmática: mática das proteínas, RNA, DNA leva à perda do equilíbrio osmóti- e glicogênio, e a célula morre por CO e influxo de líquidos e íons, bem necrose. como à perda do conteúdo celular. Ca²⁺ citosólico Espécies reativas de Ativação de Ativação de oxigênio fosfolipase protease Peroxidação Reacilação/ Degradação Danos ao lipídica síntese de de fosfolipídios citoesqueleto fosfolipídios Perda de Produtos da fosfolipídios quebra de lipídios Figura 4. Mecanismos de dano à membrana na lesão celular. Fonte: DANO À MEMBRANA Robbins, 2016.MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 16 Danos ao DNA e às Proteínas as fitas; 5) pareamento errado duran- O DNA celular está constantemente te a replicação. Tais modificações são reconhecidas por proteínas especiali- sujeito a modificações na sua estru- zadas, que geram uma resposta que tura, causadas por diferentes agres- leva ao reparo da lesão. Porém, se sões, como radiações ionizantes e não dano é muito grave para ser corrigido, ionizantes, radicais livres e substân- a célula inicia um programa de suicí- cias alquilantes, além de pareamento errado de bases nucleotídicas duran- dio que resulta em morte por apopto- se. Uma reação semelhante é iniciada te sua replicação. Muitas são as for- por proteínas incorretamente dobra- mas de lesão no DNA: 1) alterações das, as quais podem ser resultados de nas bases nitrogenadas; 2) mudança de nucleotídeos; 3) formação de dí- mutações hereditárias ou por causas adquiridas, como OS radicais livres. meros; 4) quebra em uma ou ambas MENTAL: MECANISMOS DE LESÃO CELULAR Danos mitocondriais Defeitos na permeabilidade Depleção de da membrana Mecanismos de Lesão Danos ao DNA Celular Influxo e perda da e às proteínas homeostase do cálcio Estresse oxidativoMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 17 4. ACÚMULOS Acúmulo de uma substância endó- INTRACELULARES gena anormal como resultado de defeitos genéticos ou adquiridos Uma das manifestações de alterações em seu dobramento, acondiciona- metabólicas nas células é O acúmulo mento, transporte ou secreção. intracelular de quantidades anormais de diversas substâncias que são ino- Falha em degradar um metabólito fensivas ou estão associadas com devido a deficiências enzimáticas graus variados de lesão. A substância hereditárias. Os distúrbios resul- pode estar localizada no citoplasma, tantes são chamados de doenças dentro das organelas ou no núcleo, de depósito. e é sintetizada pelas próprias células Depósito ou acúmulo de uma subs- afetadas, ou pode ter sido produzida tância exógena anormal quando a em outros locais. Quando este acú- célula não possui maquinaria enzi- mulo ocasiona lesão reversível das mática para degradar a substância células, denominamos quadro de ou não tem capacidade de trans- degeneração. portá-la para outros locais. Existem quatro mecanismos princi- pais que geram acúmulos intracelula- res anormais (Fig. 5): Em muitos casos, se a sobrecarga for controlada ou interrompida, 0 acúmu- Remoção inadequada de uma lo é reversível. Nas doenças de depó- substância normal secundária a sito genéticas, 0 acúmulo é progressi- defeitos nos mecanismos de acon- e a sobrecarga causa lesão celular, dicionamento e transporte, como levando, em alguns casos, à morte do na degeneração gordurosa (estea- tecido e do paciente. tose) no fígado.MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 18 1. Meta- bolismo anormal Célula normal Fígado gorduroso 2. Defeito no Mutação de proteína dobramento e transporte de proteína X Acúmulo de proteínas anormais 3. Ausência da enzima Substrato Produtos Substrato complexo solúveis Enzima complexo Doença de depósito lisossômico: acúmulo de materiais endógenos 4. Ingestão de materiais não digeríveis Acúmulo de materiais exógenos Figura 5. Mecanismos de acúmulos intracelulares. Fonte: Robbins, 2016.MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 19 Lipídeos substâncias tóxicas, desnutrição proteica, diabetes mellitus, obesi- Todas as classes principais de lipí- dade e anóxia. dios podem se acumular nas células; triglicerídeos, colesterol/ésteres de colesterol e fosfolipídios. Além disso, complexos anormais de lipídios e car- boidratos se acumulam nas doenças de depósito lisossômico. Esteatose / Degeneração Gordu- rosa: é acúmulo anormal de tri- glicerídeos no interior das células parenquimatosas. Com frequência, a degeneração gordurosa é vista no fígado porque este é princi- pal órgão envolvido no metabolis- Figura 6. Esteatose hepática. Na maioria das células, 0 núcleo bem preservado é deslocado para a periferia mo lipídico (Fig. 6), mas também junto com citoplasma, ao redor do vacúolo de gordura. ocorre no coração, músculos e rins. Fonte: Robbins, 2016. As causas de esteatose incluem SAIBA MAIS! Nos países desenvolvidos as causas mais comuns de degeneração gordurosa hepática sig- nificativa são abuso do álcool e a esteato-hepatite não alcoólica, e frequentemente está associada com diabetes e obesidade. Colesterol Aterosclerose: doença caracteri- metabolismo celular do colesterol zada por depósitos de colesterol, ésteres do colesterol e, em me- é finamente regulado de modo que nor quantidade, de fosfolipídeos a maioria das células 0 utiliza para a síntese das membranas celulares e glicerídeos, na túnica íntima de sem acúmulo intracelular. Os acúmu- artérias de médio e grande cali- bres. A doença é multifatorial, com los, manifestados histologicamen- participação de fatores genéticos te por vacúolos intracelulares, são e ambientais. Dislipidemia, com observados em diversos processos patológicos. aumento de triglicerídeos e coles- terol no plasma, é principal fa- tor de risco; hipertensão arterial,MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 20 tabagismo, diabetes mellitus, es- é característico dos estados hi- tresse e sedentarismo são outros perlipidêmicos hereditários ou ad- fatores envolvidos. Nas placas quiridos. Aglomerados de células ateroscleróticas, as células muscu- espumosas são encontrados no lares lisas e macrófagos dentro tecido conjuntivo subepitelial da da túnica íntima das artérias estão pele e tendões, produzindo mas- repletos de vacúolos lipídicos. Tais sas tumorais conhecidas como células exibem uma aparência es- xantomas. pumosa, e agregados dessas célu- las produzem ateromas amare- Proteínas los. Algumas dessas células cheias de gordura se rompem, liberando Os acúmulos intracelulares de pro- lipídios no espaço extracelular, teínas geralmente aparecem como quais podem se cristalizar na for- gotículas, vacúolos, ou agregados ar- ma de agulhas (Fig. 7). redondados e eosinófilos no citoplas- ma. À microscopia eletrônica, podem LÍPIDES DISSOLVIDOS CRISTAIS DE ter aparência amorfa, fibrilar ou cris- COLESTEROL talina. Em alguns distúrbios, como em certas formas de amiloidose, proteí- nas anormais se depositam principal- mente nos espaços extracelulares. Os excessos de proteína dentro das células, suficientes para causar acú- mulo morfologicamente visível têm ÍNTIMA PLACA DE diversas causas: ESPESSADA ATEROMA Gotículas de reabsorção nos tú- Figura 7. Placa de ateroma. Fonte: Anatomia Patoló- bulos renais proximais são ob- gica UNICAMP. Disponível em: anatpat.unicamp.br/ lamdc7a.html servadas em doenças renais as- sociadas à perda de proteína na urina. O processo é reversível; se Xantomas: são lesões encontra- a proteinúria diminuir, as gotículas das na pele sob a forma de nódu- de proteína são metabolizadas e los ou placas. Microscopicamente, desaparecem. são formados por aglomerados de macrófagos carregados de coles- As proteínas que se acumulam terol, com aspecto espumoso. O podem ser proteínas normais se- acúmulo intracelular de colesterol cretadas que são produzidas em dentro dos macrófagos também quantidade excessiva, como ocorreMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 21 em certos plasmócitos envolvidos Glicogênio na síntese ativa de imunoglobuli- O glicogênio é uma reserva de ener- nas. O RE torna-se imensamente gia prontamente disponível arma- distendido, produzindo grandes zenada no citoplasma de células inclusões eosinófilas homogêne- saudáveis. Depósitos intracelulares as chamadas de corpúsculos de excessivos de glicogênio são encon- Russell. trados em pacientes com uma anor- Defeito intracelular no transporte e malidade no metabolismo da glicose secreção de proteínas fundamen- ou do glicogênio. tais. Na deficiência de 1-antitrip- Independentemente do contexto clí- sina, mutações em que há dobra- nico, 0 acúmulo do glicogênio apa- mento significativamente lento de rece como vacúolos claros dentro do proteínas resultam no acúmulo de citoplasma. O diabetes mellitus é O intermediários parcialmente do- principal exemplo de distúrbio do me- brados, que se agregam no RE do tabolismo da glicose. Nessa doença, fígado e não são secretados. glicogênio é encontrado nas célu- Acúmulo de proteínas do citoes- las epiteliais dos túbulos renais, bem queleto. Existem vários tipos de como dentro dos hepatócitos, células proteínas do citoesqueleto, incluin- das ilhotas de Langerhans e células do os microtúbulos, filamentos fi- musculares cardíacas. nos de actina, filamentos grossos Este acúmulo de glicogênio pode de miosina e filamentos interme- ocasionar várias doenças, as quais diários. Os acúmulos de certo tipo são agrupadas em um grupo de dis- de filamentos intermediários estão túrbios genéticos relacionados, cole- associados com a lesão celular. tivamente denominados de doenças Agregação de proteínas anormais. de depósito do glicogênio ou glico- As proteínas anormais ou mal do- genoses. Nessas doenças, defeitos bradas podem se depositar nos te- enzimáticos na síntese ou degrada- cidos e interferir com suas funções ção do glicogênio resultam em acú- normais. Os depósitos podem ser mulo maciço, causando lesão e morte intra ou extracelulares, ou ambos, celular. e podem causar, direta ou indire- tamente, alterações patológicas. Pigmentos Certas formas de amiloidose se enquadram nessa categoria de Pigmentos são substâncias coloridas, doenças. algumas das quais são constituintes normais das células (p. ex., melanina),MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 22 enquanto outros são anormais e acu- pigmento confere cor negra ao tecido mulam-se nas células somente sob pulmonar (antracose) e aos linfono- circunstâncias especiais. Podem ser dos envolvidos (Fig. 8). exógenos, provenientes de fora do corpo, ou endógenos, sintetizados dentro do próprio corpo. ANTRACOSE Pigmentos Exógenos O pigmento exógeno mais comum é O carbono, um poluente do ar ubí- quo em áreas urbanas. Quando ina- lado, é assimilado pelos macrófagos ALVÉOLOS dentro dos alvéolos e, então, trans- PULMONARES portado através dos vasos linfáticos Figura 8. Antracose em alvéolos pulmonares. Fonte: para linfonodos regionais na região Anatomia Patológica UNICAMP. Disponível em: ana- tpat.unicamp.br/lamdegn15.html traqueobrônquica. O acúmulo desse SAIBA MAIS! Nos mineiros de carvão, os agregados de poeira de carvão podem induzir uma reação fibro- blástica, ou até mesmo enfisema, causando, assim, uma doença pulmonar grave conhecida como pneumoconiose dos trabalhadores do carvão. A tatuagem é uma forma de pigmen- é composta de polímeros de lipídios tação exógena localizada na pele. Os e fosfolipídios formando complexos pigmentos inoculados são fagocita- com proteínas. Não é nociva à célula dos pelos macrófagos da derme, nos ou às suas funções, e sua importân- quais residem pelo resto da vida das cia reside no fato de ela ser um sinal pessoas adornadas. Os pigmentos denunciador de lesão por radicais li- geralmente não despertam nenhuma vres e peroxidação lipídica. O termo resposta inflamatória. é derivado do latim (fuscus, marrom), significando lipídio marrom. Pigmentos Endógenos Nos cortes histológicos, ela aparece como um pigmento castanho-amare- A lipofuscina é um pigmento inso- lado finamente granular citoplasmáti- lúvel, também conhecido como li- CO, frequentemente perinuclear (Fig. pocromo ou pigmento de desgaste,MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 23 9). É observada em células que so- proteína, a apoferritina, para formar frem alterações regressivas lentas e micelas de ferritina. A ferritina é um é particularmente proeminente no fí- componente da maioria dos tipos gado e coração de pessoas idosas ou celulares. em pacientes com desnutrição grave O pigmento hemossiderina represen- e caquexia do câncer. ta agregados de micelas de ferritina. Sob condições normais, pequenas quantidades de hemossiderina dem ser observadas em fagócitos mo- nonucleares da medula óssea, baço e fígado, que estão ativamente envolvi- dos na degradação das hemácias. Quando há sobrecarga sistêmica de ferro, a hemossiderina é depositada em muitos órgãos e tecidos, uma con- dição denominada hemossiderose. Figura 9. Grânulos de lipofuscina em miócitos cardía- As principais causas de hemosside- à microscopia óptica. Fonte: Robbins, 2016. rose são: 1) aumento da absorção do ferro da dieta, devido a um erro inato A melanina é um pigmento endóge- do metabolismo chamado hemocro- no com cor que varia do castanho ao matose; 2) anemias hemolíticas, em negro, formado quando a enzima tiro- que a lise prematura das hemácias sinase catalisa a oxidação da tirosina conduz à liberação de quantidades em di-hidroxifenilalanina nos mela- anormais de ferro; e 3) transfusões nócitos. Aqui, O pigmento é deposita- de sangue repetidas, porque as he- do na pele, tecido conjuntivo e carti- mácias transferidas constituem uma lagem, e a pigmentação é conhecida carga exógena de ferro. como ocronose. Já quando se trata de hemossidero- A hemossiderina é um pigmento se localizada, temos como exemplo granular ou cristalino, amarelo-ouro a equimose comum. No local da le- a marrom, derivado da hemoglobina, são, as hemácias extravasadas são sendo uma das principais formas de fagocitadas durante vários dias pelos armazenamento do ferro. O ferro é macrófagos, que degradam a hemo- normalmente carreado por uma pro- globina e recuperam O ferro. Após a teína de transporte específica cha- remoção do ferro, a porção heme é mada transferrina. Nas células, é ar- convertida primeiramente em bili- mazenado em associação com uma verdina e, depois, em bilirrubina. EmMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 24 paralelo, ferro liberado do heme é reabsorção, que tipicamente muda de incorporado na ferritina e, finalmen- vermelho-arroxeada para azul-es- te, na hemossiderina. Essas conver- verdeada e para amarelo-ouro, até sões são responsáveis pela mudança desaparecer. de cores vista em uma equimose em MENTAL: ACÚMULOS INTRACELULARES Glicogênio Proteínas Acúmulos Lipídeos Colesterol Intracelulares Esteatose / Aterosclerose Degeneração gordurosa Xantomas Pigmentos Endógenos Exógenos Lipofuscina Carbono Melanina Hemossiderina TatuagemMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 25 MENTAL: LESÃO CELULAR Exógenas Endógenas Idiopáticas CAUSAS Defeitos na permeabilidade da membrana LESÃO Danos mitocondriais MECANISMOS LESÃO REVERSÍVEL CELULAR Depleção de LESÃO IRREVERSÍVEL ACÚMULOS (MORTE CELULAR) Estresse oxidativo INTRACELULARES Danos ao DNA Lipídeos Apoptose e às proteínas Glicogênio Necrose Influxo e perda da homeostase do cálcio Pigmentos Proteínas ColesterolMECANISMOS DE LESÃO CELULAR 26 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Brasileiro Filho, Geraldo. Bogliolo, patologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins, bases patológicas das doenças. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.sanarflix.com.br Copyright © SanarFlix. Todos direitos reservados. Sanar Rua Alceu Amoroso Lima, 172 - 3° Andar, Salvador, BA, 41820770