Metabolismo dos Ácidos Nucleicos I

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Metabolismo dos Ácidos Nucleicos I
Prof. Msc. Andriu Catena - Biomédico
Relembrando:
O que são ácidos nucleicos?
Polímeros
Monômeros de
 nucleotídeos
Ligação 
fofosdiéster
Base Nitrogenada
Pentose
Nucleosídeo
Grupo Fosfato
Nucleotídeo
Purinas
Pirimidinas
Qual a origem dos Ácidos Nucleicos?
Exógeno
Endógeno:
 Síntese “de novo”;
 Vias de recuperação.
Funções dos nucleotídeos
1- Metabolismo energético: 
Gradiente de íons
Doador de fosfato
2- Unidade monomérica de ácidos nucleicos:
3- Mediadores fisiológicos:
4- Função de precursor:
5- Componente de coenzimas:
NAD, FAD, coenzima A...
Patologias associadas:
HW Bunbury (1785)
Gota
“Nas últimas semanas, senti fortes dores no dedão do pé direito, em uma crise que durava três dias. As dores sempre começavam no meio da madrugada.  Na noite retrasada, acordei com uma dor forte no joelho direito, e a primeira coisa que pensei foi que tinha dormido de mal jeito [...]. Acordei novamente nesta madrugada, e a dor estava ainda mais forte [...].”
A gota é uma das doenças mais antigas registradas na história da Medicina. Trata-se de uma doença crônica, não contagiosa, mas que passa pelas gerações de uma mesma família. Estima-se hoje que 2% da população mundial sofre de gota e que entre os doentes, há uma mulher para cada oito homens. A doença que aparece geralmente após os 35 anos de idade, ocorre devido a um acúmulo de ácido úrico no sangue e isto pode acontecer tanto pela produção excessiva quanto pela eliminação deficiente da substância. 
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d
Síndrome de Lesch-Nyhan
Deficiência: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase
Relato médico: Uma mulher chegou na sala de emergência pediátrica, carregando seu filho de quatro anos e meio. Ele era espástico, e não podia andar ou sentar-se. Ainda bebê, ele tinha sido diagnosticado como tendo paralisia cerebral e retardo de desenvolvimento. Ele tinha a urina de cor estranha, em tom de laranja profundo, com areia em sua fralda [...] Recebo telefonemas no meio da noite com os pais dizendo: 'Meu filho está se mastigando em pedaços, o que eu faço?’.
Deficiência de ADA
Adenosina desaminase
Deficiência de APRTase
Adenina fosforribosil transferase
“Eu não tinha quaisquer sintomas, até que com a idade de 41 desenvolvi pedra nos rins. Dois anos depois, meu rim direito foi retirado porque tinha parado de funcionar . Nos anos seguintes, eu tinha infecções repetidas do trato urinário, que levaram o outro rim a parar de trabalhar. Naquele momento eu tinha que ser tratado com diálise".
Deficiência de APRT (rarerenal.org)
This is a rare autosomal recessive disorder that results in the inability to salvage adenine for purine synthesis. Accumulated adenine is oxidized to 2,8-dihyroxyadenine, which precipitates in the urinary tract, causing problems similar to those of uric acid nephropathy (eg, renal colic, frequent infections, and, if diagnosed late, renal failure). Onset can occur at any age. Diagnosis is by detecting elevated levels of 2,8-dihyroxyadenine, 8-hyroxyadenine, and adenine in urine and confirmed by enzyme assay; serum uric acid is normal.Treatment is with dietary purine restriction, high fluid intake, and avoidance of urine alkalinization. Allopurinol can prevent oxidation of adenine; renal transplantation may be needed for end-stage renal disease.
At present approximately 50 genetic mutations are known to affect the APRT gene and lead to APRT deficiency.
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Deficiência de xantina oxidase
“Paciente de 8 anos apresentava febre alta e urina escura, que evoluiu para nefrolitíase recorrente, para insuficiência renal crônica com perda total da função renal e, finalmente, para a necessidade de transplante renal".
Acidúria orótica hereditária
Digestão dos ácidos nucleicos exógenos
Absorção, transporte e uso de nucleotídeos exógenos
Resistência pH ácido
Início da degradação – hidrólise parcial
Nucleases pancreáticas
DNA e RNA  oligonucleotídeos
Fosfodiesterases (exonucleases) pancreáticas
desoxi e ribonucleases pancreáticas
Monodesoxirribonucleotídeos
Monorribonucleotídeos
Mononucleotidases (fosfatases) intestinais
Ribonucleosídeos
Desoxirribonucleosídeos
Duodeno: Maior capacidade absortiva
Nucleosídeo + H2O base + ribose
Nucleosídeo + Pi base + ribose-1-P
nucleosidase
nucleosídeo-
-fosforilase
(PRPP)
PRPP: fosforribosil pirofosfato
Principais produtos:
 Ácido úrico
 β-alanina
 β-aminoisobutirato
Amônia, CO2 e acetil-CoA
Síntese de 
ácidos graxos
IMP 
desidrogenase
GMP
sintase
Catabolismo das Purinas
Alopurinol
Alopurinol
Catabolismo das Pirimidinas
Catabolismo das Pirimidinas
Catabolismo das Pirimidinas
Β-Ureidopropionato
Β-Ureidoisobutirato
Catabolismo das Pirimidinas
Β-Ureidopropionato
Β-Ureidoisobutirato
CoA + NAD+
NADH + H+
CoA + NAD+
NADH + H+
Os metabólitos gerados podem ser processados e utilizados em outras vias metabólicas.
Rota de salvação das purinas: overview
AMP desaminase
Adenosina
desaminase
IMP desidrogenase
Xantina 
oxidase
Xantina 
oxidase
Guanina 
desaminase
adenosina
kinase
inosina
kinase
guanosina
kinase
APRT 
(PRPP)
HGPRT
(PRPP)
HGPRT
(PRPP)
Rota de salvação das purinas
Rota de salvação das purinas
Rota de salvação das pirimidinas
Cytidine deaminase
Uridine phosphorylase
Uridine phosphotransferase 
UPRT
CTP synthetase
Cytidine hydrolase
CPRT
+
 In human body DNA is synthesized following one of the two possible pathways. There are both de novo synthesis (from simple precursors) and “salvage pathway”, for example, by recycling thymine which can be reincorporated into DNA. The intensity of “salvage pathway” is regulated by the activity of two enzymes — thymidine phosphorylase (TP; E C 2.4.2.4.) and thymidine kinase (TK; E C 2.1.2.1.) (Fig. 1). TK and TP also play an important role in thymidine homeostasis and thus in the synthesis of dTMP (a precursor of dTTP in DNA synthesis). TK has a key function in the synthesis of DNA and, thereby, in cell division as it is part of the unique reaction chain to introduce deoxythymidine into DNA. TK reflects proliferative activity. It is used as a proliferation marker in the diagnosis, a control of treatment and follow-up of malignant disease
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