Cap 7 Neurulacao

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CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 253
* K. E. von Baer descobriu a notocorda, o ovo de mamífero e o ovo humano, além de contribuir
para o progresso conceitual aqui descrito. Seu trabalho será mais discutido no Capítulo 23.
E
253
Início do desenvolvimento vertebrado:
Neurulação e ectoderma 7
Porque a verdadeira maravilha, se você qui-
ser se maravilhar, é este processo. Você ini-
cia como uma única célula derivada da união
entre um espermatozóide e um óvulo; essa
se divide em duas, depois quatro, depois oito
e assim por diante e, em um certo estágio
aparece uma única célula, cuja descendên-
cia total é o cérebro humano. A mera exis-
tência de tal célula deveria ser uma das coi-
sas assombrosas da Terra. As pessoas deve-
riam vagar o dia inteiro, enquanto acorda-
das, chamando umas às outras, maravilha-
das, falando de nada exceto da célula.
LEWIS THOMAS (1979)
Ainda mais atraente do que a mata vir-
gem, era a floresta que se estendia a mi-
nha frente naquele momento: o sistema
nervoso central.
RITA LEVI-MONTALCINI (1988)
M 1828 KARL ERNST VON BAER, o mais eminente embriologista de sua
época*, anunciou: Eu tenho dois pequenos embriões preservados em álco-
ol, que esqueci de identificar. No momento, não consigo determinar o gêne-
ro ao qual pertencem. Eles podem ser lagartos, pequenas aves ou mesmo mamífe-
ros”. A Figura 7.1 permite-nos apreciar seu dilema e ilustra as quatro leis gerais da
embriologia propostas por von Baer. De seu estudo detalhado sobre o desenvolvi-
mento da galinha e da comparação de tais embriões com embriões de outros
vetebrados, von Baer estabeleceu quatro generalizações, ilustradas aqui com al-
guns exemplos de vertebrados.
1. As características gerais de um grande grupo de animais aparecem no em-
brião mais cedo do que os aspectos especializados. Todos os vertebrados em
desenvolvimento (peixes, répteis, anfíbios, aves e mamíferos) são muito seme-
lhantes logo após a gastrulação. Somente mais tarde no desenvolvimento que
as características especiais da classe, ordem e, finalmente, espécie aparecem
(veja Figura 7.1). Todos os embriões de vertebrados têm arcos de guelras,
notocordas, medulas espinhais e rins pronéfricos.
2. Caracteres menos gerais são desenvolvidos a partir dos mais gerais, até
finalmente aparecerem os caracteres mais especializados. Inicialmente todos
os vertebrados têm o mesmo tipo de pele. Somente mais tarde se desenvolvem
as escamas de peixes, as escamas de répteis, as penas das aves, ou o pêlo,
garras e unhas dos mamíferos. Da mesma maneira, o desenvolvimento precoce
de membros é essencialmente o mesmo em todos os vertebrados. Somente
mais tarde é que diferenças entre pernas, asas e braços se tornam evidentes.
3. Cada embrião de uma dada espécie, em lugar de passar através de todos os
estágios adultos de outros animais, se afasta mais e mais deles. As fendas
viscerais em embriões de aves e mamíferos não se parecem em detalhe às
fendas das guelras de peixes adultos. Ao contrário, elas se parecem às fendas
viscerais de peixes embrionários e outros vertebrados embrionários. Enquan-
to peixes preservam e elaboram essas fendas tornando-as verdadeiras guelras,
os mamíferos as convertem em estruturas tais como os tubos de Eustáquio
(entre o ouvido e a boca).
4. Assim, o embrião precoce de um animal superior nunca é como um animal infe-
rior, mas somente como seu embrião precoce. Von Baer verificou que diferentes
254 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
I
II
III
Peixe Salamandra Tartaruga Galinha Porco Boi Coelho Homem
grupos de animais compartilham aspectos comuns durante o desenvolvimento
embrionário precoce e que esses aspectos se tornam mais e mais característi-
cos da espécie à medida que progride o desenvolvimento. Embriões humanos
nunca passam por estágios equivalentes a um peixe ou uma ave adultos; real-
mente, embriões humanos inicialmente compartilham características comuns
com embriões de peixes e aves. Mais tarde, os embriões de mamíferos e outros
divergem, nenhum deles passando pelos estágios dos outros.
Von Baer também reconheceu que existe um modelo comum para todo o desenvol-
vimento de vertebrados: as três camadas germinativas originam diferentes órgãos, e
essa derivação dos órgãos é constante se o organismo é um peixe, uma rã ou uma
galinha. O ectoderma forma a pele e os nervos; o endoderma forma os sistemas respi-
ratórios e digestivos; e o mesoderma forma o tecido conjuntivo, as células do sangue,
o coração, o sistema urogenital e partes da maioria dos órgãos internos. Neste capítu-
lo acompanharemos o desenvolvimento precoce do ectoderma; este, e o capítulo
seguinte enfocam a formação do sistema nervoso nos vertebrados. O Capítulo 9 acom-
panhará o desenvolvimento precoce dos órgãos endodérmicos e mesodérmicos.
QFORMAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Neurulação: aspectos gerais
“Talvez a mais intrigante de todas as perguntas é se o cérebro é suficientemente pode-
roso para resolver o problema da sua própria criação.” Assim Gregor Eichele (1992)
terminou, recentemente, uma revisão de pesquisa sobre desenvolvimento do cérebro de
mamíferos. A construção de um órgão que reconhece, pensa, ama, odeia, lembra, troca,
engana a si mesmo, e coordena nossos processos corporais conscientes ou inconscien-
tes é indubitavelmente o mais desafiante dos enigmas do desenvolvimento. Uma combi-
nação de abordagens genéticas, celulares e orgânicas está fornecendo uma compreen-
são preliminar de como a anatomia básica do cérebro se torna ordenada.
Figura 7.1Figura 7.1Figura 7.1Figura 7.1Figura 7.1
Ilustração das leis de von Baer. Embriões pre-
coces de vertebrados mostram aspectos co-
muns ao subfilo inteiro. Com o progresso do
desenvolvimento, os embriões se tornam re-
conhecíveis como membros de sua classe, sua
ordem, sua família e, finalmente, sua espécie.
(de acordo com Romanes, 1901).
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 255
Tubo neural
(B)
(C)
(A)
Placa neural Prega neural
Crista neural
Epiderme
O processo pelo qual o embrião forma o tubo neural, o rudimento do sistema
nervoso central, é chamado neurulação, e um embrião sofrendo essas transformações
é chamado nêurula. Existem dois caminhos principais para a formação do tubo neural.
Em neurulação primária, o cordomesoderma estimula o ectoderma, que o recobre, a
se proliferar, invaginar e a se destacar da superfície formando um tubo oco. Na
neurulação secundária, o tubo neural se origina de um sólido cordão de células que
se embebe no embrião e subseqüentemente se torna oco (forma uma cavidade) para
formar o tubo neural (veja Schoenwolf, 1991b). O quanto essas formas de construção
são usadas depende da classe de vertebrados. A neurulação em peixes é exclusiva-
mente secundária. Em aves, as porções anteriores do tubo neural são construídas por
neurulação primária, ao passo que o tubo neural, caudal ao par somito 27 (isto é, tudo
posterior aos membros posteriores), é construído por neurulação secundária (Pasteels,
1937; Catala et al., 1996). Em anfíbios, como o Xenopus, a maior parte do tubo neural do
girino é produzida por neurulação primária, mas o tubo neural caudal é derivado de
neurulação secundária (Gont et al., 1993). Em camundongo (provavelmente no ho-
mem, também), a neurulação secundária começa aproximadamente ao nível do somito
35 (Schoenwolf, 1984; Nievelstein et al., 1993).
Neurulação primária
Em vertebrados, a gastrulação cria um embrião com uma camada endodérmica interna,
uma camada mesodérmica intermediária e um ectoderma externo. A interação entre o
mesoderma dorsal e o ectoderma que a ele se sobrepõem é uma das interações mais
importantes em todo o desenvolvimento de tetrápodes, porque ela inicia a
organogênese, a criação de tecidos e órgãos específicos. Nessa interação, o cordo-
mesoderma estimula o ectoderma acima dele a formar o tubo neural oco, que se dife-
renciará em cérebro e medulaespinhal. Os eventos da neurulação primária estão no
Figura 7.2Figura 7.2Figura 7.2Figura 7.2Figura 7.2
Neurulação em anfíbios e amniotas. (A) Diagrama representativo da formação do tubo neural.
As células ectodérmicas estão representadas como precursoras da crista neural (preto) ou como
precursoras da epiderme (cor). O ectoderma se dobra no ponto mais dorsal, formando a epiderme
externa e um tubo neural interno conectados pelas células da crista neural. (B) Fotomicrografias
de neurulação em um embrião de galinha de 2 dias. (C) Formação do tubo neural vista em seções
transversais do embrião de galinha na região do futuro mesencéfalo (setas em B). Cada fotografia
em C corresponde à outra acima dela. (HF, prega cefálica; HP, processo cefálico; HN, nódulo de
Hensen; M, mesencéfalo; NP, placa neural.) (Fotomicrografias, cortesia de R. Nagele.)
256 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
(D)
SIMULAÇÃO
COMPUTADORIZADA
DA DEFORMAÇÃO
DA LÂMINA DE
ECTODERMA (LINHA C)
(A)
SEÇÃO
TRANSVERSAL
Placa
neural
Placa neural Tubo neural
Prega neural Notocorda Mesoderma Notocorda
Notocorda
Cavidade
do intestino
Arquêntero Cavidade do intestino
Mesoderma
Endoderma Endoderma
Epiderme
Mesoderma
Epiderme
Endoderma Epiderme
(B)
SEÇÃO
SAGITAL
Notocorda Notocorda
Tubo neural
Prega neural
Placa neural
Prega neural Placa neural
Prega neural
Epiderme Blastóporo Blastóporo
Arquêntero
Mesoderma
Cavidade do
intestino
Mesoderma
Cavidade do
intestino
Mesoderma
Resto da
blastocele
Endoderma
Endoderma Endoderma
Epiderme
Epiderme
Divertículo
do fígado
(C)
VISTA DA
SUPERFÍCIE
DORSAL
Placa neural Prega neural Placa neural Prega neural
Tubo neural
Pregas
neurais
fundidas
Blastóporo Blastóporo
diagrama da Figura 7.2. Durante a neurulação primária, o ectoderma original é dividido
em três conjuntos de células: (1) o tubo neural posicionado internamente, que formará
o cérebro e a medula espinhal, (2) a epiderme da pele posicionada externamente, e (3)
as células da crista neural, as quais migram da região de conexão entre o tubo neural e
a epiderme, e irão gerar os neurônios periféricos e a glia, as células pigmentadas da
pele e vários outros tipos de células. O fenômeno de indução embrionária, que inicia a
neurulação na região dorsal do embrião, será detalhada no Capítulo 15. Neste capítulo
estamos considerando a resposta dos variados tecidos ectodérmicos.
Figura 7.3Figura 7.3Figura 7.3Figura 7.3Figura 7.3
Quatro vistas da neurulação em um embrião
de anfíbio, mostrando em cada caso nêurulas
precoce (esquerda), média (centro) e tardia
(direita). (A) Seção transversal no centro do
embrião. (B) A mesma seqüência olhando a
superfície dorsal do embrião inteiro, de cima
para baixo. (C) Seção sagital pelo plano medi-
ano do embrião. (D) Simulação computadori-
zada em três dimensões da constrição, exten-
são e levantamento da placa neural. (A-C de
acordo com Balinsky, 1975; D de acordo com
Jacobson e Gordon, 1976.)
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 257
(A) Formação das pregas neurais
Epiderme
presuntiva Notocorda
Placa neural
presuntiva
Zona de
transição
Placa neural
Epiderme
(B) Elevação das pregas neurais (C)
Notocorda
Ancoragem
Formação
de sulco
Formação
de cunha
O processo de neurulação primária em embriões de rã está descrito na Figura 7.3 e
parece ser similar em anfíbios, répteis, aves e mamíferos (Galera, 1971). A primeira
indicação que uma região do ectoderma está destinada a se tornar tecido neural é uma
mudança na forma celular (Figura 7.4). As células ectodérmicas da linha média tornam-
se alongadas, enquanto as células destinadas a formar a epiderme se tornam mais
achatadas. O alongamento das células ectodérmicas dorsais causa a elevação dessas
regiões neurais presuntivas acima do ectoderma circundante, criando assim, a placa
neural. Até 50% do ectoderma está incluído nessa placa. Logo após, as bordas da
placa neural se engrossam e se movem para cima formando as pregas neurais, en-
quanto um sulco neural, em forma de -U- aparece no centro da placa, dividindo os
futuros lados direito e esquerdo do embrião (veja Figuras 7.3 e 7.4). As pregas neurais
migram em direção à linha média do embrião, finalmente se fundindo para formar o
tubo neural abaixo do ectoderma sobreposto. As células da porção mais dorsal do
tubo neural se tornam as células da crista neural.
A mecânica da neurulação primáriaA mecânica da neurulação primáriaA mecânica da neurulação primáriaA mecânica da neurulação primáriaA mecânica da neurulação primária
A neurulação ocorre com algumas variações em diferentes regiões do corpo. A cabeça,
o tronco e a cauda formam, cada um, sua região do tubo neural de maneira a refletir a
relação da notocorda com o ectoderma que a ela se sobrepõe. Tanto as regiões da
cabeça como as do tronco, sofrem variantes da neurulação primária, e esse processo
pode ser dividido em cinco estágios distintos, mas espacialmente e temporalmente se
superpondo estágios (Schoenwolf, 1991a; Catala et al., 1996): (1) a formação da placa
neural, (2) a formação do assoalho da placa neural, (3) a modelagem da placa neural, (4)
o dobramento da placa neural para formar o sulco neural, e (5) o fechamento do sulco
neural para formar o tubo neural.
A formação da placa neuralA formação da placa neuralA formação da placa neuralA formação da placa neuralA formação da placa neural
A formação da placa neural como uma região distinta de outras células ectodérmicas
será discutida em detalhe nos Capítulos 8 e 15. Em geral, considera-se que o mesoder-
ma dorsal subjacente (em colaboração com outras regiões do embrião) sinaliza às
células ectodérmicas acima dela para se desenvolverem em células colunares da placa
neural (Smith e Schoenwolf, 1989; Keller et al., 1992; discussão posterior neste capítu-
lo). Como resultado dessa indução neural, as células da placa neural presuntiva se
distinguem do ectoderma circundante, a qual se transformará em epiderme. As células
da placa neural e as células da epiderme possuem seus próprios movimentos intrínse-
cos (Moury and Schoenwolf, 1995). Se a epiderme ao redor da placa neural é isolada,
Figura 7.4Figura 7.4Figura 7.4Figura 7.4Figura 7.4
Representação esquemática do dobramento do
epitélio durante a neurulação na galinha. (A)
Formação das pregas neurais ocorre quando as
células epidérmicas presuntivas se movem para
dentro, na direção da linha média do embrião.
Essa epiderme presuntiva empurra a placa
neural abaixo dela, enquanto se move. (B) En-
quanto as células da linha média da placa neural
(células da placa do assoalho) são ancoradas à
notocorda, as pregas neurais são elevadas. Es-
ses movimentos parecem continuar enquanto
a epiderme, se movendo para o meio, puxa
com ela a placa neural, resultando na justapo-
sição das pregas neurais. (C) Nas três regiões
de articulação (no ponto de articulação media-
no MHP e nos dois pontos de articulação
dorsolateral a -DLHP), as células da placa
neural mudam seu comprimento e sofrem uma
constrição nos seus ápices. (De acordo com
Moury e Schoenwolf, 1995.)
258 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
Figura 7.5Figura 7.5Figura 7.5Figura 7.5Figura 7.5
Uma quimera galinha-codorna. (A) Duas quimeras galinha-codorna
e uma galinha controle 4 dias após a eclosão. Nas quimeras, o tubo
neural dorsal anterior da codorna substituiu uma região equivalente
da galinha no embrião de 12-somitos. Melanócitos de codorna,
originários da crista neural, migram para as penas da cabeça, ao
nível do enxerto. (B) Uma região do embrião contendo tanto células
de codorna (com sua cromatina altamente condensada) como célu-
las de galinha (com sua cromatina mais difusa). (de Le Douarin et
al., 1996; fotografias, cortesia de N. M. Le Douarin.)
(A)
(B)
Célula de
galinha
Célula
de codorna
as células se movem emdireção ao centro (ou seja, em direção à área onde estava a
placa neural). Se a placa neural é isolada, suas células convergem e se estendem para
formar uma placa mais delgada, mas não se fundem para formar um tubo neural. Esses
movimentos da placa neural e da epiderme originam as pregas neurais. Inicialmente, o
ectoderma é “torcido” e logo a epiderme presuntiva começa a recobrir a placa neural.
(Realmente, se a “região de transição” contendo os dois tecidos é isolada, ela formará
pequenas pregas neurais em cultura). Esses movimentos coordenados finalmente
causarão a elevação e o dobramento do tubo neural (veja Figura 7.4; Jacobson e
Moury, 1995; Moury e Schoenwolf, 1995).
Formação do assoalho da placa neuralFormação do assoalho da placa neuralFormação do assoalho da placa neuralFormação do assoalho da placa neuralFormação do assoalho da placa neural
Anteriormente, considerava-se que somente as células da linha média da placa neural
formavam a placa do assoalho do tubo neural. Ou seja, no fechamento da placa para
formar o tubo neural, suas células mais centrais se localizariam no fundo do tubo. As
partes mais periféricas, as pregas neurais, se tornariam as porções mais dorsais do tubo
neural. Provavelmente é assim que se forma a região da cabeça. Evidência recente,
entretanto, sugere que o assoalho do tubo neural do tronco tem uma outra origem - que
se origina em parte do nódulo de Hensen e é “inserido” no centro da placa neural.
Esse modelo foi proposto por Catala e colaboradores (1995) baseado nos seus
dados e em estudos anteriores de vários laboratórios. Para acompanhar as células
embrionárias individuais do nódulo eles usaram o sistema de quimera galinha-co-
dorna. Embriões de galinha e codorna se desenvolvem de maneira muito semelhante
(especialmente no desenvolvimento precoce), e quando porções do embrião de
codorna são enxertadas em uma região equivalente do embrião de galinha, as célu-
las se integram no embrião e participam da construção dos órgãos adequados. O
enxerto pode ser feito enquanto o embrião ainda está dentro do ovo, e o pinto que
eclode é uma “quimera”, tendo uma porção do seu corpo composta de células de
codorna (Figura 7.5; Le Douarin, 1969; Le Douarin e Teillet, 1973). As células de
galinha e codorna, entretanto, têm duas diferenças críticas. Primeiro, na codorna a
heterocromatina do núcleo está concentrada ao redor dos nucléolos. Isso cria uma
grande massa que se cora intensamente e é facilmente distinta da heterocromatina
difusa da galinha. Segundo, existem alguns antígenos que são específicos para a
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 259
Endoderma
dorsal
(A) (B)Somito 6
Nódulo
de
Hensen
Codorna Galinha
Tubo
neural
Somito
codorna e não são encontrados em células da galinha. Os dois fenômenos permitem
distinguir células individuais de codorna, mesmo quando a população celular é, na
sua maioria, de galinha.
Esses pesquisadores removeram o nódulo de Hensen e o término caudal da notocor-
da em alongação de embriões de galinha com 6-somitos (1.5 dias) e os substituiram com
seus equivalentes de codorna. Daquele nível até a cauda, tanto a notocorda como a
placa do assoalho foram compostas de células de codorna. As paredes do tubo neural
foram produzidas da placa neural da galinha (Figura 7.6). É interessante notar que (como
previsto pela regressão do nódulo, discutida no Capítulo 6) a placa do assoalho e as
células da notocorda, associadas com a placa neural, se localizavam mais em direção à
cauda do que o próprio nódulo. Portanto, o nódulo de Hensen contém as células neces-
sárias para a formação da placa do assoalho caudal e da notocorda.
As células da placa do assoalho se inserem na parte central do ectoderma dorsal e
somente mais tarde é que a notocorda se separa da placa do assoalho pela formação
de uma membrana basal entre elas (Figura 7.7).* O tubo neural tem duas fontes distin-
tas - uma ectodérmica e uma do nódulo de Hensen.
A modelagem e dobramento da placa neuralA modelagem e dobramento da placa neuralA modelagem e dobramento da placa neuralA modelagem e dobramento da placa neuralA modelagem e dobramento da placa neural
Forças intrínsecas à placa neural estão envolvidas na sua modelagem. Ao se tornarem
mais colunares, as células provocam um estreitamento da placa neural, mas a modela-
gem mais importante da placa é produzida pelas suas células da linha mediana que se
situam diretamente acima da notocorda. Em aves e mamíferos, essas células da linha
mediana da placa neural são chamadas células do ponto de articulação mediano (MHP)
e são derivadas da placa neural imediatamente anterior ao nódulo de Hensen e da sua
linha média anterior (do nódulo de Hensen) (Schoenwolf, 1991a,b; Catala et al., 1996).
Tanto em anfíbios como amniotas, as células da placa neural sofrem uma extensão
convergente pela intercalação de várias camadas de células no meio de poucas cama-
das (Jacobson e Sater, 1988; Schoenwolf e Alvarez, 1989). Dessa maneira, elas alon-
gam e estreitam a placa neural (veja Figura 7.3c).
O dobramento da placa neural é conseqüência de forças intrínsecas e extrínsecas
às suas células. Na galinha, a placa neural começa a dobrar-se mesmo quando ainda
está sendo modelada. As células MHP ficam ancoradas à notocorda, abaixo delas,
* A idéia de que a notocorda e a placa do assoalho são derivadas da mesma população de células é
de apreciação recente, mas esse fenômeno já havia sido documentado em um famoso livro de
embriologia. O livro Indução embrionária e desenvolvimento de Hans Spemann em 1938 tem uma
ilustração do famoso experimento de enxerto de Spemann e Mangold. Nas páginas 144 e 146 daquele
livro (e reproduzido aqui na Figura 15.12), o enxerto do lábio dorsal do blastóporo é mostrado como
dando origem ao mesoderma dorsal (notocorda e somitos) e à placa do assoalho do tubo neural.
Figura 7.6Figura 7.6Figura 7.6Figura 7.6Figura 7.6
A placa do assoalho do tubo neural do tronco
da galinha é derivado do nódulo de Hensen.
(A) Esquema da operação pela qual o nódulo
de um embrião de galinha de 6-somitos é subs-
tituído pelo seu correspondente de codorna.
(B) Análise do eixo quimérico (marcado com
antígeno específico para a codorna) mostran-
do células de codorna na notocorda (flecha) e
placa do assoalho (cabeças de flecha). (B de
Catala et al., 1996; fotografia, cortesia de N.
M. Le Douarin.)
260 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
Articulação cordoneural
Placa neural
Poço do nódulo de
Hensen
originando uma articulação em forma de sulco na linha média dorsal. Essas células são
induzidas pela notocorda a diminuir sua altura e adquirir a forma de cunha (van Straaten
et al., 1988; Smith e Schoenwolf, 1989). As células laterais à MHP não sofrem essas
mudanças (Figuras 7.4 e 7.8). Logo após, duas outras regiões de articulações formam
sulcos próximos à conexão da placa neural ao restante do ectoderma. Essas regiões
são chamadas pontos de articulação dorsolateral (DLHPs), e estão ancoradas ao
ectoderma da superfície da prega neural. Essas células aumentam sua altura e adqui-
rem a forma de cunha. Essa transformação (modelagem como cunha) está intimamente
ligada às modificações da forma celular. Nos pontos de articulação dorsolateral, tanto
microtúbulos como microfilamentos estão envolvidos nessas transformações. A
colchicina, um inibidor de polimerização de microtúbulos, inibe o alongamento dessas
células, enquanto citocalasina B, um inibidor da formação de microfilamentos, impede
a constrição apical dessas células impedindo, assim, a formação de cunha (Burnside,
1971, 1973; Karfunkel, 1972; Nagele e Lee, 1980, 1987). Depois da formação inicial de
sulcos, a placa neural se dobra ao redor dessas regiões com articulações. Cada uma
delas age como um eixo que dirige a rotação das células ao seu redor (Smith e
Schoenwolf, 1991).
Enquanto isso, forças extrínsecas também estão em ação. O ectoderma superfícial
doembrião de galinha empurra na direção central do embrião, fornecendo mais uma
força motora para o dobramento da placa neural (veja Figura 7.4 B,C; Alvarez e
Schoenwolf, 1992). Esse movimento da epiderme presuntiva e a ancoragem da placa
neural ao mesoderma subjacente deve ser também importante para assegurar que o
tubo neural se dobre para dentro do embrião e não para fora. Se pequenos pedaços da
placa neural são isolados do resto do embrião (incluindo o mesoderma) eles tendem a
se enrolar para fora (Schoenwolf, 1991a).
Fechamento do tubo neuralFechamento do tubo neuralFechamento do tubo neuralFechamento do tubo neuralFechamento do tubo neural
O tubo neural se fecha ao se aproximarem os pares de dobras neurais na linha média
dorsal; as dobras aderem umas às outras e as células das duas partes se reúnem. Em
algumas espécies, as células nessa junção formam as células da crista neural. Mas em
aves, as células da crista neural não migram da região dorsal até que o tubo neural
tenha sido fechado naquele local. Em mamíferos, entretanto, as células da crista neural
cranial (que formam as estruturas da face e do pescoço) migram enquanto as dobras
neurais estão se elevando (ou seja, antes do fechamento do tubo), enquanto que na
região da medula espinhal, as células da crista esperam até que o fechamento ocorra
(Nichols, 1981; Erickson e Weston, 1983).
Figura 7.7Figura 7.7Figura 7.7Figura 7.7Figura 7.7
O nódulo de Hensen contribui tanto para a notocorda como para a placa do assoalho neural.
Seção através do nódulo de Hensen no estágio do somito-6, mostrando que esse contribui
para a camada superior das células embrionárias. (de Catala et al., 1996; fotografia, cortesia
de N. M. Le Douarin.)
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 261
(A)
(B)
(C)
A formação do tubo neural não ocorre simultaneamente ao longo do ectoderma.
Isso pode ser melhor observado naqueles vertebrados (como aves e mamíferos) cujo
eixo corporal se alonga antes da neurulação. A Figura 7.9 detalha a neurulação em um
embrião de galinha com 24 horas. A neurulação na região cefálica (cabeça) está bas-
tante adiantada, enquanto a região caudal (rabo) do embrião está ainda gastrulando. A
regionalização do tubo neural também ocorre como resultado de mudanças na forma
Figura 7.8Figura 7.8Figura 7.8Figura 7.8Figura 7.8
Micrografia eletrônica de varredura da formação do tubo neural no embrião de galinha. (A) Sulco
neural rodeado por células mesenquimatosas. (B) Células neuroepiteliais alongadas formam um
tubo, enquanto as células epidérmicas achatadas são trazidas à linha média do embrião. As
células MHP formam uma articulação no fundo do tubo, enquanto as células da placa neural,
ligadas à área basal do ectoderma da superfície formam as regiões de articulações dorsolaterais.
Essas três articulações podem ser vistas como sulcos. (C) A formação do tubo neural é comple-
tada. As células que eram a placa neural estão agora dentro do embrião. A epiderme presuntiva
se localiza acima do tubo, e o tubo neural é ladeado pelos somitos mesodérmicos e no fundo
limitado pela notocorda. (Fotografias, cortesia de K. W. Tosney.)
262 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
Posterior
AnteriorEctoderma da cabeça Ectoderma do blastoderma
Mesênquima
Prega neural
Notocorda
Sulco neuralEspaço
subcefálico Intestino
Celoma extra-
embrionário
Mesoderma extra-
embrionário
Prega lateral
do corpo Prega neural
Região
pericárdica
do celoma
Placa neural
Vitelo
aderente ao
endoderma
Endoderma
Porta
intestinal
anterior
Sulco
neural
Somito
Prega
neural
Mesoderma
intermediário
Placa
neural
Mesoderma
somático
Endoderma do
intestino médio
Celoma
Mesoderma
esplâncnico
Somito
Divergência
das pregas
neurais
Nó de Hensen
Ilhota
sagüínea
Poço
primitivo
Mesoderma
Linha
primitiva
Sulco
primitivo
Margem
primitiva
Vitelo
do tubo. Na ponta cefálica (onde se formará o cérebro) a parede do tubo é larga e
grossa. Aqui, uma série de inchaços e constrições definirão os vários compartimentos
do cérebro. Na parte caudal à região da cabeça, entretanto, o tubo neural permanece
um simples tubo que se afina em direção à cauda. As duas pontas abertas do tubo
neural são chamadas neuróporo anterior e neuróporo posterior.
O fechamento do tubo neural nos mamíferos, diversamente da galinha, se inicia
em vários locais ao longo do eixo ântero-posterior (Golden e Chernoff, 1993; Van
Allen et al., 1993). Vários defeitos no tubo neural são causados pelo não fechamento
em alguns segmentos (Figura 7.10). Falha no fechamento na região posterior do
tubo neural humano aos 27 dias (ou a ruptura subseqüente do neuróporo posterior
logo em seguida) resulta na condição denominada espinha bífida, cuja severidade
depende de quanto da medula espinhal permanece aberta. Falha no fechamento do
Figura 7.9Figura 7.9Figura 7.9Figura 7.9Figura 7.9
Estereograma de um embrião de galinha de 24
horas. As porções cefálicas estão terminando
a neurulação enquanto as porções caudais es-
tão ainda gastrulando. (de Patten, 1971; de
acordo com Huettner, 1949.)
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 263
Intumescência
pericardíaca
(A) (B) (C) (D) (E)
Prega neural
Intumescência
pericardíaca
Ectoderma
da superfície
Crista
neural
Placódio
ótico
Tubo neural
Somitos
Borda
cortada do
âmnio
Somitos
22 dias
Sulco
neural
Neuróporo
anterior
23 dias
Neuróporo
posterior
Normal Anencefalia Espinha bífida
tubo neural anterior resulta em uma condição letal, anencefalia. Aqui, o cérebro
anterior permanece em contato com o líquido amniótico e em seguida degenera. O
desenvolvimento do cérebro anterior fetal cessa, e a abóboda do crânio não se
forma. Essas anormalidades não são raras em humanos, pois estão presentes em
aproximadamente um em cada quinhentos nascimentos viáveis. Defeitos de fecha-
mento do tubo neural podem freqüentemente ser identificados durante a gravidez
por vários testes físicos e químicos.
O fechamento do tubo neural humano envolve uma complexa interação entre fato-
res genéticos e ambientais. Certos genes, Pax3, sonic hedgehog e openbrain, são
essenciais para a formação do tubo neural de mamíferos, mas fatores da dieta como
colesterol e ácido fólico parecem ser críticos.* Foi estimado que aproximadamente
50% dos defeitos do tubo neural poderiam ser evitados se as mulheres grávidas
tomassem suplementos de ácido fólico (vitamina B12), e o Serviço de Saúde Pública
dos Estados Unidos da América recomendam que todas as mulheres em idade fértil
tomem 0.4mg diários de folato para reduzir o risco de defeitos do tubo neural durante
a gravidez (Milunsky et al., 1989; Czeizel e Dudas, 1992; CDC, 1992). [ecto1.html]
O tubo neural finalmente forma um cilindro fechado que se separa do ectoderma da
superfície. Considera-se que essa separação é mediada pela expressão de diferentes
moléculas de adesão celular. As células que se tornarão o tubo neural, originalmente
expressam E-caderina, mas elas param de expressar essa proteína ao se formar o tubo
e, em vez disso, sintetizam N-caderina e N-CAM (veja Figura 3.17). Como resultado,
os dois tecidos não aderem mais um ao outro. Se o ectoderma da superfície passar a
expressar N-caderina (injetando mRNA de N-caderina em uma das células do embrião
de Xenopus de duas cabeças), a separação do tubo neural da epiderme presuntiva é
dramaticamente impedida (Detrick et al., 1990; Fujimori et al., 1990).
*Colesterol parece ser necessário para a autoclivagem da proteína Sonic hedgehog. Mutações da
Sonic hedgehog podem impedir o fechamento do tubo neural em camundongos e no homem (Chiang
et al., 1996; Roessler et al., 1996); a porção ativa da Sonic hedgehog é sua região N-terminal. Essa
região é clivada da molécula precursora em uma reação que requer colesterol como um cofator
(Porter et al., 1996). No homem, certassíndromes envolvendo falhas no fechamento do tubo
neural foram relacionadas às mutações na síntese de colesterol (Kelley et al., 1996).
Figura 7.10Figura 7.10Figura 7.10Figura 7.10Figura 7.10
Neurulação em embriões humanos. (A) Seções dorsal e transversal de um embrião humano de 22
dias, iniciando a neurulação. Ambos neuróporos, anterior e posterior, estão abertos ao líquido
amniótico. (B) Vista dorsal de um embrião humano em neurulação, um dia depois. A região do
neuróporo anterior está se fechando, enquanto o neuróporo posterior permanece aberto. (C)
Regiões de fechamento do tubo neural postulado por evidência genética (superimposta ao corpo
do recém-nascido). (D) Anencefalia devido a falta de fusão da placa neural na região 2. (E)
Espinha bífida devida a falta de fusão na região 5 (ou pela falta de fechamento do neuróporo mais
posterior). (C-E de acordo com Van Allen et al., 1993.)
264 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
(B)
(C)
(D)
(E)
(A) Conjunto secundário de
neurônios motores
Placa do assoalho
ventral doada
por outro embrião
Neurônios
motores
Placa do assoalho ventral
Sinais dorsais
Inibição dos sinais
dorsais por Sonic
hedgehog
Indução de neurônios
motores ventrolaterais
Figura 7.11Figura 7.11Figura 7.11Figura 7.11Figura 7.11
A modelagem dorsoventral do tubo neural.
(A) Diferenciação de neurônios motores é vis-
ta nos neurônios ventrolaterais; se as células
da placa do assoalho ou as células que ex-
pressam o Sonic hedgehog são transferidas
para uma posição lateral, neurônios motores
também serão formados. (B) BMP4 expres-
so na epiderme dorsal presuntiva durante a
formação do tubo neural. (C) Expressão de
BMP7 enquanto o tubo neural se fecha. (E)
Resumo das interações pela quais Sonic hed-
gehog promove o desenvolvimento de neurô-
nios motores e inibe sinais de dorsalização.
(de Yamada et al., 1993; Liem et al., 1995;
fotografias, cortesia de K.Liem.)
A modelagem dorsoventral do sistema nervoso
NQUANTO O TUBO NEURAL
está sendo formado, ele está rece-
bendo sinais de dois outros con-
Sonic hedgehog. O destino dorsal do
tubo neural é determinado pelas proteí-
nas morfogenéticas do osso, provavel-
mente BMP4 e BMP7. Essas proteínas são
expressas na epiderme dorsal presuntiva
(Figura 7.11B,C) e foi demonstrado que
elas contrariam o efeito da Sonic hedgehog
(permitindo a expressão de genes como
msx1 e Pax3 na porção dorsal do tubo
neural), além de promover a expressão de
outros genes dorsalmente específicos (Fi-
gura 7.11D). O papel dessas proteínas foi
confirmado por experiências in vitro nas
quais tubos neurais isolados foram expos-
tos a produtores desses sinais (Yamada et
al., 1993; Liem et al., 1995).
E
juntos de tecidos. Esses sinais são instru-
ções para que o tubo neural tenha uma de-
terminada polaridade dorsoventral. O tubo
neural ventral parece ser modelado pela
proteína Sonic hedgehog originária da no-
tocorda e das células da placa do assoalho
(veja Figura 7.7B; Ericson et al., 1996). Essa
proteína induz certas células do lado
ventrolateral do tubo neural a expressar
genes que as transformam em neurônios
motores (Figura 7.11A; Prancha 32). Sonic
hedgehog também funciona reprimindo a
expressão de genes como dorsalin, Pax3
e msx1 da porção ventral do embrião. Es-
ses genes seriam expressos normalmente
ao longo do tubo neural mas são inibidos
pelo sinal, ventralmente produzido pela
Neurulação secundária
A neurulação secundária envolve a formação do cordão medular e seu subseqüente
esvaziamento interno formando o tubo neural. Na rã e na galinha, esse tipo de neuru-
lação é geralmente identificado na formação das vértebras lombar e da cauda. Em
ambos os casos, a neurulação secundária pode ser vista como continuação da gastru-
lação. Entretanto, as células do lábio dorsal do blastóporo continuam a crescer
Informações adicionais Especulações&
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 265
Medula espinhal
Blastocele
Notocorda
Movimentos
involutivos
Placa neural
presuntiva
Movimentos de
extensão posterior
Ectoderma Lábio dorsal tardio
(articulação cordoneural)
Canal
ependimário
Canal neurentéricoÂnus
Parede
posterior
Articulação
cordoneural
Intestino
Notocorda
Teto Assoalho
(A) (B) (C)
ventralmente, em lugar de involuir para o embrião (Figura 7.12A,B). A região em cres-
cimento, na ponta do lábio, é chamada articulação cordoneural (Pasteels, 1937), e
contém precursores da porção mais posterior da placa neural e a porção posterior da
notocorda. O crescimento dessa região converte a gástrula aproximadamente esférica,
1.2mm de diâmetro, em um girino linear com 9mm de comprimento. A ponta da cauda é
um descendente direto do lábio dorsal do blastóporo, e as células que revestem o
blastóporo formam o canal neurentérico. A parte proximal do canal neurentérico,
funde com o ânus, enquanto que a porção distal se torna o canal ependimário (isto é,
o lúmen do tubo neural) (Figura 7.12C; Gont et al., 1993).
Na galinha, os tecidos localizados posteriomente ao neuróporo recentemente
fechado são chamados de broto da cauda. Como o broto da cauda da rã, essa
estrutura não é uma massa não diferenciada de células. Enxertando pequenas regi-
ões do broto da cauda da codorna no broto da cauda da galinha, Catala e colabora-
dores (1995) mostraram que o broto de cauda precoce, já tem células com um destino
determinado. Exatamente como no Xenopus, existe uma articulação cordoneural, e
essa região contém as células que dividem-se para formar ambas, a notocorda e a
corda medular. Como se dá na rã, essas células se movem posteriomente. O tubo
neural se forma à medida que a corda medular produz pequenas cavidades, que se
fundem umas às outras (Figura 7.13).
Diferenciação do tubo neural
A diferenciação do tubo neural nas várias regiões do sistema nervoso central ocorre
simultaneamente de três maneiras diferentes. Em nível anatômico macro, o tubo neural
e seu lúmen se expandem e se contraem para formar as câmaras do cérebro e a medula
espinhal. A nível de tecido, a população celular da parede do tubo neural se rearranja
para formar as regiões funcionalmente diferentes do cérebro e da medula espinhal.
Finalmente, no nível celular, as próprias células neuroepiteliais se diferenciam em
numerosos tipos de neurônios e células de suporte (gliais) presentes no corpo.
Formação das regiões do cérebroFormação das regiões do cérebroFormação das regiões do cérebroFormação das regiões do cérebroFormação das regiões do cérebro
O desenvolvimento precoce da maioria dos cérebros de vertebrados é parecido, mas
como o cérebro humano é provavelmente a matéria mais organizada do sistema solar e
o órgão mais interessante do reino animal, nos concentraremos no desenvolvimento
daquele que supostamente faz o Homo sábio.
Figura 7.12Figura 7.12Figura 7.12Figura 7.12Figura 7.12
Movimentos celulares durante a neurulação secundária em Xenopus. (A) Involuçào da mesoder-
ma no estágio de gástrula média.(B) Movimentos do lábio dorsal do blastóporo nos estágios de
gástrula tardia/ gástrula precoce. A involução cessou e ambos, o ectoderma e o mesoderma do
lábio tardio do blastóporo se movem posteriormente. (C) Estágio de girino precoce, onde as
células revestindo o blastóporo formam o canal neurentérico, parte do qual se torna o lúmen do
tubo neural secundário. (de Gont et al., 1993.)
266 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
Lobos olfativos - Cheiro
3 vesículas primárias 5 vesículas primárias
Parede Cavidade
Telencéfalo
Cérebro anterior
(Prosencéfalo)
Diencéfalo
Cérebro médio
(Mesencéfalo)
Mesencéfalo
Cérebro posterior
(Rombencéfalo)
Metencéfalo
Mielencéfalo
Medula espinhal
Derivados Adultos
Medula - Centro reflexo de atividades
involuntárias
Ponte - Fibras nervosas entre o cérebro e o
cerebelo (somente mamíferos)
Cerebelo -Coordenação de movimentos
musculares complexos
Cérebro médio - Fibras nervosas entre os cérebro
anterior e posterior,
lobos ópticos e tectum.
Hipotálamo - Temperatura, sono e
regulação respiratória
Tálamo - Centro de retransmissão para neurônios
ópticos e auditivos
Epitálamo - Glândula pineal
Retina - Visão
Cérebro - Associação
Hipocampo - Armazenamento de memória
Notocorda
(A)
(B)
(C)
(D)
O tubo neural precoce de mamíferos é uma estrutura reta. Entretanto, mesmo antes
que a porção posterior do tubo se forme, a porção mais anterior está sofrendo mudan-
ças drásticas. Nessa região anterior, o tubo neural se expande em três vesículas primá-
rias (Figura 7.14): cérebro anterior (prosencéfalo), cérebro médio (mesencéfalo) e cére-
bro posterior (rombencéfalo). Quando se fecha a ponta posterior do tubo neural,
dilatações secundárias -as vesículas ópticas- se estendem lateralmente de cada lado
do cérebro anterior em desenvolvimento.
O cérebro anterior se subdivide no telencéfalo anterior e o diencéfalo mais cau-
dal. O telencéfalo formará os hemisférios cerebrais, e o diencéfalo formará o tálamo
e o hipotálamo e também a região que recebe os impulsos neurais da retina. Na
verdade, a própria retina é uma derivação do diencéfalo. O mesencéfalo não se
subdivide e seu lúmen se tornará o aqueduto cerebral. O rombencéfalo se subdividi-
rá em um mielencéfalo posterior e um metencéfalo mais anterior. O mielencéfalo vai
dar origem à medula oblongata (Bulbo), cujos neurônios dão origem aos nervos que
regulam os movimentos respiratórios, gastrointestinais e cardiovasculares. O
metencéfalo dá origem ao cerebelo, a parte do cérebro responsável pela coordena-
ção dos movimentos, postura e equilíbrio. O cérebro posterior (rombencéfalo) de-
senvolve um modelo segmentado que especifica os lugares de onde se originam
certos nervos. Alargamentos periódicos chamados rombômeros dividem o
Figura 7.13Figura 7.13Figura 7.13Figura 7.13Figura 7.13
Formação do tubo neural secundário no embrião de galinha de 25-somitos. (A) A formação do
cordão medular na ponta mais caudal do broto da cauda da galinha. (B) Cordão medular pouco
mais anterior no broto da cauda. (C) Formação de cavidades do tubo neural e formação da
notocorda. (D) Lumens coalescem para formar o canal central do tubo neural. (de Catala et al.,
1995; fotografias, cortesia de N. M. Le Douarin.)
Figura 7.14Figura 7.14Figura 7.14Figura 7.14Figura 7.14
Desenvolvimento precoce do cérebro humano. As três vesículas cerebrais primárias são subdi-
vididas enquanto o desenvolvimento continua. A direita estão os derivados em adultos, forma-
dos pelas paredes e cavidades do cérebro. (De acordo com Moore e Persaud, 1993.)
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 267
(A) (B) (D)
2
4
6
rombencéfalo em compartimentos menores. Os rombômeros representam “territóri-
os” separados de desenvolvimento onde células de cada rombômero podem se
misturar livremente dentro dele, mas não com células de rombômeros adjacentes
(Guthrie e Lumsden, 1991). Além disso, cada rombômero tem um destino de desen-
volvimento diferente. Isso foi extensivamente estudado na galinha, onde os primei-
ros neurônios aparecem nos rombômeros de número par, r2, r4 e r6 (Figura 7.15;
Lumsden e Keynes, 1989). Neurônios dos gânglios r2 formam o quinto nervo cranial
(trigêmeo); aqueles do r4 formam o sétimo nervo cranial (facial) e o oitavo
(vestibuloacústico); o nono nervo cranial (glossofaríngeo) nasce do r6. [ecto2.html]
A expansão do cérebro embrionário precoce é notável em sua velocidade, exten-
são e no fato de que isso resulta primariamente em um aumento de tamanho de cavida-
de e não de crescimento de tecido. Em embriões de galinha, o volume do cérebro
expande 30 vezes entre os dias 3 e 5 do desenvolvimento. Considera-se que essa
rápida expansão é causada por uma pressão fluida positiva, exercida contra as paredes
do tubo neural pelo fluido no seu interior. Seria de se esperar que essa pressão do
fluido fosse dissipada pela medula espinhal, mas isso parece não acontecer. Na verda-
de, enquanto as pregas neurais vão fechando a região entre o cérebro presuntivo e a
medula espinhal, o tecido dorsal circundante empurra para dentro, produzindo uma
constrição no tubo, na base do cérebro (Figura 7.16; Schoenwolf e Desmond, 1984;
Desmond e Schoenwolf, 1986; Desmond e Field, 1992). Essa oclusão (que também
ocorre no embrião humano) efetivamente separa a região cerebral presuntiva da futura
medula espinhal (Desmond, 1982). Se for removida a pressão do fluido na porção
anterior de um tubo neural assim ocluído, o cérebro da galinha aumenta a uma veloci-
dade muito menor e contém um número menor de células, quando comparado com
embriões controles, normais. A região ocluída do tubo neural abre novamente após a
expansão inicial, rápida, dos ventrículos cerebrais.
Figura 7.15Figura 7.15Figura 7.15Figura 7.15Figura 7.15
O cérebro posterior (Rombencéfalo) de um em-
brião de galinha de 2 dias, aberto para mostrar
as paredes laterais. Neurônios foram visuali-
zados pela marcação com anticorpo para pro-
teínas de neurofilamentos. Rombômeros 2, 4 e
6 podem ser identificados pela alta densidade
de axônios nesse estágio precoce do desenvol-
vimento. (de Lumsden e Keynes, 1989, corte-
sia de A. keynes.)
Figura 7.16Figura 7.16Figura 7.16Figura 7.16Figura 7.16
Oclusão do tubo neural para permitir a expan-
são da futura região do cérebro. (A) Corante
injetado na porção anterior do tubo neural de
galinha de 3 dias, enche a região do cérebro
mas não passa para a região espinhal. (B,C)
Seção do tubo neural da galinha na base do
cérebro (B) antes da oclusão e (C) durante a
oclusão. (D) A reabertura da oclusão, após au-
mento inicial do cérebro, permite a passagem
do corante da região do cérebro para a da me-
dula espinhal. (Cortesia de M. Desmond.)
268 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
Prosencéfalo Mesencéfalo
Mes/Met
limite
Meten-
céfalo
Rombencéfalo
Medula espinhal
En (Engrailed)
Wnt1
Fgf8 (Fator de
crescimento do fibroblasto)
shh (Sonic
hedgehog)
Informações adicionais Especulações&
Determinando as regiões
do cérebro anterior e cérebro médio
pode ser crítica na modelagem da região
do cérebro anterior. Essa interface
corresponde a uma zona limitans e é tam-
bém a fonte de Sonic hedgehog, uma pro-
teína difusível considerada indutora de
modelagem durante a gastrulação e for-
mação de membros (Figura 7.18; Rubens-
tein e Puelles, 1994).
Uma das regiões críticas para o de-
senvolvimento do cérebro médio é a bor-
da entre o metencéfalo/mesencéfalo que
normalmente dará origem aos tecidos do
istmo. Aqui não se verifica uma fronteira
morfológica, mas ela é marcada pela por-
ção mais posterior, onde se expressa o
gene Otx2. Quando tecido da junção
mesencéfalo médio e anterior é transplan-
tado ao diencéfalo ou rombencéfalo, ele
induz as células que o rodeiam a desen-
volver destinos mesencefálicos (no
diencéfalo) ou cerebelares (no rombencé-
falo) (Figura 7.19A; Bally-Cuif e Wassef,
1994; Marin e Puelles, 1994). Se a junção
for girada pode se dar uma “triplicação”,
pois tecidos em ambos os lados do enxer-
to são induzidos (Figura 7.19B).
Essa região indutora mes/met parece
ser controlada pelo fator de crescimento
de fibroblasto 8 (FGF8). Crossley e cole-
gas (1996) verificaram que esse tecido for-
mador de istmo secreta FGF8. Mais ainda,
quando transplantaram partículas conten-
do FGF8 para o diencéfalo ou o romben-
céfalo, eles obtiveram duplicadas as mes-
mas estruturas do cérebro médio. Partícu-
las controle embebidas em salina não
mostraram essa duplicação. As partículas
identidade ântero-posterior de
cada vesícula do cérebro de ma-
míferos é especificada durante aA
gastrulação pelo mesoderma precordal e
pela notocorda. Essa especificação pare-
ce ser estabilizada no estágio de placaneural, por interações a nível do ectoder-
ma. Somente as moléculas principais en-
volvidas na especificação dos cérebros
anterior e médio serão aqui discutidas; os
detalhes da especificação do cérebro pos-
terior e da medula espinhal pelo gene Hox
serão discutidos no Capítulo 16.
As regiões dos cérebros anterior e
médio são definidas pelo mesoderma
subjacente e pela notocorda anterior. Os
genes Lim1 e Otx2 são expressos por
esses tecidos mesodérmicos anteriores.
Se um deles não está presente, o embrião
não forma o cérebro anterior ou o médio.
Na parte caudal, em relação ao rombô-
mero 2, os embriões parecem normais (Fi-
gura 7.17; Acampora et al., 1995; Shawlot
e Behringer, 1995).
Rubenstein e Puelles (1994) propu-
seram que o cérebro anterior é composto
por seis regiões neuroméricas chamadas
prosômeros. Os prosômeros p1-p3 cor-
respondem ao diencéfalo e os prosôme-
ros p4-p6 ao hipotálamo (ventralmente)
e ao telencéfalo (dorsalmente). Os limi-
tes prosoméricos coincidem com os limi-
tes de expressão de vários genes que são
considerados importantes na especifica-
ção neural. Eles também são considera-
dos como limitantes de respostas a cer-
tos estímulos externos. A interface p2/p3
Figura 7.17Figura 7.17Figura 7.17Figura 7.17Figura 7.17
Fenótipo sem cabeça de camundongo defici-
ente em Lim1. Dois camundongos com
“knockout” de Lim1 estão na parte de baixo
da figura; um filhote do tipo selvagem está na
parte de cima. A maioria dos mutantes Lim1
morrem antes do nascimento. As pinas do ou-
vido (flechas) são as estruturas mais anterio-
res nesses mutantes. (de Shawlot e Behringer,
1995; cortesia dos autores.)
Figura 7.18Figura 7.18Figura 7.18Figura 7.18Figura 7.18
Estrutura neuromérica do cérebro com super-
posição dos hipotéticos eventos indutivos. A
área limite mesencéfalo/metencéfalo é positi-
va para a expressão dos genes Fgf8 e Wnt1. A
borda p2/p3 é considerada a fonte da proteína
Sonic hedgehog. (de acordo com Bally-Cuif e
Wassef, 1995.)
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 269
Mesencéfalo
(A)
Cérebro médio e cerebelo
Diencéfalo TectumMes/Met
limite
Telencéfalo Metencéfalo
Região expressando En
Cérebro médio
Rombencéfalo
Cerebelo
En (Engrailed)
Wnt1
Fgf8 (Fator de
crescimento do fibroblasto)
Cérebro posterior
Diencéfalo
(B)
Mesencéfalo
Peça
invertida
ist/cb
istmo/
cerebelo
Rombencéfalo
RombencéfaloRombencéfalo
Eixo longo
Diencéfalo
Diencéfalo
MesencéfaloMesencéfalo
Indução
da estrutura
mesencefálica
Duplicação e polarização
relativa ao tecido cerebelar
En mais próximo
com FGF8 também induziram a expressão
de três genes nos tecidos circundantes -
Wnt1, Engrailed-2 e o próprio Fgf8. Es-
ses três genes são normalmente expres-
sos na região do istmo. Wnt1 e Engrailed
são considerados importantes na forma-
ção do cerebelo. Mesmo que o cerebelo
não expresse genes Wnt1, camundongos
deficientes em Wnt1 não possuem a re-
gião do cérebro médio e nem o cerebelo
(McMahon e Bradley, 1990; Thomas e
Cappecchi, 1990). Wnt1 parece manter a
expressão do gene Engrailed nas células
precursoras cerebelares, permitindo a sua
proliferação (Dickinson et al., 1994;
Danielian e McMahon, 1996). [ecto3.html]
Figura 7.19Figura 7.19Figura 7.19Figura 7.19Figura 7.19
A região da junção mesencéfalo/metencéfalo
(“mes/met”) pode agir como um indutor do
desenvolvimento do cérebro médio e da ex-
pressão “engrailed” quando rodada ou trans-
plantada a outras regiões do cérebro. (A) O
transplante da junção mes/met induz a expres-
são do gene engrailed e das estruturas do cére-
bro médio e cerebelo em posições ectópicas.
(B) Rotação da junção mes/met causa “tripli-
cação” de certas estruturas, como o tectum
óptico. Abreviações: gt, griseum tectale; TS,
torus semicircularis: P1, segmento pre-tectal;
P2, segmento talâmico dorsal; cb, cerebelo; ot,
tectum óptico; ist, istmo; III, terceiro nervo
cranial ou oculomotor; IV, quarto nervo cranial
ou troclear. A polaridade postulada é repre-
sentada por flechas. (B de acordo com Ru-
benstein e Puelles, 1994.)
270 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
Arquitetura de TArquitetura de TArquitetura de TArquitetura de TArquitetura de Tecido no Sistema Nervoso Centralecido no Sistema Nervoso Centralecido no Sistema Nervoso Centralecido no Sistema Nervoso Centralecido no Sistema Nervoso Central
Os neurônios do córtex cerebral estão organizados em camadas, cada uma tendo dife-
rentes funções e conexões. O tubo neural original é composto de um neuroepitélio
embrionário, formado por uma única camada de células. Essa população de células
divide-se rapidamente. Sauer (1935) e outros mostraram que essas células estão presen-
tes na parede do tubo neural continuamente, da borda luminal até a borda externa, mas
como seus núcleos estão em diferentes alturas, tem-se a impressão que a parede do tubo
neural é composta por diversas camadas de células. A síntese de DNA (fase S) ocorre
quando o núcleo está na borda externa do tubo, e o núcleo migra luminalmente enquanto
a mitose continua (Figura 7.20). A mitose ocorre no lado luminal da camada celular.
Durante o desenvolvimento precoce de mamíferos, 100% das células do tubo neural
incorporam timidina radioativa ao DNA (Fujita, 1964). Logo em seguida, certas células
não mais incorporam esses precursores de DNA, indicando que não estão mais partici-
pando da síntese de DNA e da mitose. Essas células neurônicas e da glia podem, agora,
se diferenciar na periferia do tubo neural (Fujita, 1966; Jacobson, 1968).
Se células em divisão são marcadas com timidina radioativa em um único estágio
de seu desenvolvimento e seus descendentes são identificados no córtex externo
do cérebro adulto, isso significa que os neurônios tiveram que migrar para sua
posição cortical a partir do neuroepitélio embrionário. Isso acontece quando a célu-
la se divide “verticalmente” em lugar de “horizontalmente”. Nesses casos, a célula
adjacente ao lúmen fica ligada à superfície ventricular, enquanto a outra célula filha
se afasta (Chenn McConnell, 1995). Essa divisão é a ultima do neurônio e é chamada
de “aniversário” do neurônio. Diferentes neurônios e células gliais têm seus aniver-
sários em tempos diferentes. Marcação em diferentes pontos do desenvolvimento
mostra que células com aniversários mais precoces migram distâncias mais curtas.
Células com aniversários mais tardios, migram através dessas camadas para formar
as regiões superficiais do córtex. A diferenciação que se segue depende da posição
que esses neurônios ocupam uma vez fora da região de células em divisão
(Letourneau, 1977; Jacbson, 1991).
Figura 7.20Figura 7.20Figura 7.20Figura 7.20Figura 7.20
Seção esquemática do tubo neural de um embrião de galinha, mostrando a posição do núcleo de
uma célula neuroepitelial como função do ciclo celular. Células mitóticas são encontradas próxi-
mo ao centro do tubo neural, adjacente ao lúmen. (B) Micrografia eletrônica de varredura de um
tubo neural de galinha, recém-formado, mostrando células em diferentes estágios do ciclo celular.
(A de acordo com Sauer, 1935; B, cortesia de K. Tosney.)
Lúmen do tubo neural
(A) Estágio do ciclo celular
(B)
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 271
Placa cortical (CP) Lâmina dissecans (L)
Zona intermediária (I) Zona marginal (M)
Camada ependimária (E) Camada granular (GL)
Zona ventricular Zona
germinal (V) subventricular (S)
Camada granular Camada das células
externa (EG) de Purkinje (P)
Medula espinhal
Cerebelo
“Camada molecular”
de axônios das
células granulares
Tubo neural
Camada molecular
Córtex cerebral
Neocórtex
Massa branca
Enquanto as células adjacentes ao lúmen continuam a se dividirem, as células
migratórias formam uma segunda camada ao redor do tubo neural original. Essa
camada se torna progressivamente mais espessa à medida que mais células doneuroepitélio embrionário são adicionadas. Essa nova camada é chamada zona do
manto (ou intermediária) e o epitélio embrionário é agora chamado de zona
ventricular (e, mais tarde, epêndima) (Figura 7.21). As células da zona do manto se
diferenciam em neurônios e células gliais. Os neurônios fazem conexões entre si e
emitem axônios se afastando do lúmen, criando portanto uma zona marginal pobre
em células. Células gliais cobrem muitos desses axônios da zona marginal com bai-
nhas de mielina, dando-lhes uma aparência esbranquiçada. Assim, a zona do manto,
contendo os corpos celulares, é freqüentemente referida como massa cinzenta, e a
camada marginal, axonal, como massa branca.
O esquema básico de três camadas: a ependimária, a do manto e a marginal é
mantido durante todo o desenvolvimento, tanto na medula espinhal como no bulbo. A
massa cinzenta (manto) gradualmente adquire uma estrutura com forma de borboleta
rodeada pela massa branca; ambas são envolvidas por tecido conjuntivo. À medida
que o tubo neural amadurece, um sulco longitudinal -sulcus limitans- aparece para
dividi-lo em duas partes, dorsal e ventral. A porção dorsal recebe estímulos dos
Figura 7.21Figura 7.21Figura 7.21Figura 7.21Figura 7.21
Diferenciação das paredes do tubo neural. Se-
ção de um tubo neural humano de 5 semanas,
contendo 3 zonas: ependimária, manto e mar-
ginal. Na medula espinhal e no bulbo (linha
superior), o epêndima é a única fonte de neu-
rônios e células gliais. No cerebelo (linha do
meio) uma segunda camada mitótica, a cama-
da granular externa, se forma na região mais
remota do epêndima. Neuroblastos dessa ca-
mada migram de volta para a zona intermediá-
ria para formar as células do grânulo. No córtex
cerebral (linha inferior), os neuroblastos ou
glioblastos em migração formam uma placa
cortical contendo seis camadas. (De acordo com
Jacobson, 1991.)
272 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
Camada ependimária
(ventricular)
(A) (B) (C) (D)
Região
presuntiva basal
Região
presuntiva alar
Sulcus
limitans
Epiderme
(E)
Neurônio de associação
Gânglio da
raiz dorsal
Raiz dorsal
Nervo
espinhal
Neurônio
sensorial
Neurônio
somático motor
Camada marginal Camada
do manto
Figura 7.22Figura 7.22Figura 7.22Figura 7.22Figura 7.22
Desenvolvimento da medula espinhal huma-
na. (A-D) O tubo neural é funcionalmente di-
vidido nas regiões dorsal (alar, A) e ventral
(basal, B), separadas pelo sulcus limitans.
Enquanto os condroblastos da região escleró-
toma do somito formam as vértebras espinhais,
o tubo neural se diferencia nas zonas ependi-
mária, do manto e marginal, e o teto e o
assoalho se tornam distintos. (E) Um segmen-
to da medula espinhal com suas raízes senso-
riais (alar) e motoras (basal). (De acordo com
Larsen, 1993.)
neurônios sensoriais, enquanto a porção ventral está envolvida na realização de vári-
as funções motoras (Figura 7.22).
Organização do cerebeloOrganização do cerebeloOrganização do cerebeloOrganização do cerebeloOrganização do cerebelo
No encéfalo, a migração celular, o crescimento diferencial e a morte celular seletiva
produzem modificações no modelo de três camadas, especialmente no cerebelo e no
cérebro. Alguns neurônios penetram a massa branca para diferenciarem-se em aglo-
merados de neurônios chamados núcleos. Cada núcleo desempenha o papel de uma
unidade funcional, servindo como uma estação de retransmissão entre as camadas
externas do cerebelo e outras partes do encéfalo. Além disso, as células neurônicas
precursoras, em divisão, neuroblastos, migram para a superfície externa do cerebelo
em desenvolvimento, formando uma nova zona embrionária, camada embrionária
externa, próxima ao limite externo do tubo neural. No limite externo da camada embri-
onária externa (na espessura de uma ou duas células), os neuroblastos proliferam. Na
parte interna da camada estão os neuroblastos pós-mitóticos que são os precursores
dos neurônios mais importantes do córtex do cerebelo, as células granulares. Essas
células neuronais pré-granulares migram de volta para a massa branca do cerebelo em
desenvolvimento para produzir células neurônicas granulares em uma região chamada
camada granular interna. Enquanto isso, a camada ependimária original do cerebelo
origina uma grande variedade de neurônios e células gliais, incluindo os notáveis e
grandes neurônios de Purkinje. Cada um deles tem um enorme aparelho dendrítico,
que se espalha como um leque sobre o corpo celular em forma de bulbo. Uma célula
de Purkinje típica pode formar até 100.000 sinapses com outros neurônios, mais do que
qualquer outro neurônio estudado. Cada neurônio de Purkinje também emite um axônio
delgado que se comunica com outras células nos núcleos cerebelares profundos.
O desenvolvimento de uma organização espacial é crítico para o funcionamento
correto do cerebelo. Todos os impulsos regularão a atividade da células de Purkinje,
que são os únicos neurônios que liberam impulsos para fora do córtex cerebelar. Para
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 273
Processo condutor
do neurônio
Neurônio em
migração
Processo da
célula glial
(C)
(A)
(B)
que isso aconteça, as células adequadas devem se diferenciar no tempo e local ade-
quados. Como isso acontece?
Um mecanismo considerado importante para posicionar neurônios jovens dentro
de encéfalo de mamíferos em desenvolvimento é o direcionamento glial (Rakic, 1972;
Hatten, 1990). Através do córtex, os neurônios parecem caminhar no “monotrilho da
glia” para seu respectivo destino. No cerebelo, os precursores das células granulares
caminham nos longos prolongamentos da glia de Bergmann (Figura 7.23; Rakic e
Sidman, 1973; Rakic, 1975). A interação neuroglial consiste em uma complexa e fasci-
nante série de eventos, envolvendo reconhecimento recíproco entre a glia e o
neuroblasto (Hatten, 1990; Komuro e Rakic, 1992). O neurônio mantém sua adesão à
célula da glia através de várias proteínas, a mais importante sendo uma proteína de
adesão chamada astrotactina. Se a astrotactina na célula nervosa é mascarada pelo
seu respectivo anticorpo, a célula nervosa não adere ao prolongamento da glia
(Edmondson et al., 1988; Fishell e Hatten, 1991).
A análise de mutações neurológicas no camundongo poderá, em breve, fornecer
conhecimentos novos sobre os mecanismos de ordenação espacial. Mais de 30 muta-
ções conhecidas afetam o arranjo de neurônios cerebelares. Muitos dos mutantes
cerebelares foram encontrados porque o fenótipo de tais mutantes - principalmente a
inabilidade de manter o equilíbrio ao andar - pode ser facilmente reconhecido. Por
razões óbvias essas mutações são identificadas na língua inglesa com nomes como
weaver, reeler, staggerer e waltzer. [ecto4.html], [ecto5.html]
Figura 7.23Figura 7.23Figura 7.23Figura 7.23Figura 7.23
Migração neurônica em prolongamentos gliais.
(A) Diagrama com um neurônio cortical mi-
grando em um prolongamento da célula glial.
(B) Micrografia eletrônica da região onde a
soma do neurônio adere ao prolongamento glial.
(C) Fotografias seqüenciais de um neurônio
migrando em um prolongamento de glia
cerebelar. A extremidade anterior do neurônio
apresenta várias extensões filopódicas. Ela
atinge velocidades de 60 µm/hora em sua mi-
gração nos prolongamentos gliais. (A de acor-
do com Rakic, 1975; B de Gregory et al., 1988;
C de Hatten, 1990, cortesia de M. Hatten.)
274 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
Injeções de [3H] - timidina
Camadas
corticais
Massa
branca
Camada
ventricular
Dias de gestação Nascimento
Organização cerebralOrganização cerebralOrganização cerebralOrganização cerebralOrganização cerebral
A disposição em três zonas é também modificada no cérebro, que é organizado de
duas maneiras distintas. Primeiro, de maneira análoga ao cerebelo, a organização ver-
tical é feita em camadas que interagem entre si (veja Figura 7.21).Certos neuroblastos
da zona do manto migram na glia através da massa branca para dar origem a uma
segunda zona de neurônios. Essa nova zona de manto é chamada córtex do neopáleo.
Esse córtex se estratifica em seis camadas de corpos celulares e a forma adulta desses
neurônios do neopáleo só se completa na metade da infância. Cada camada do córtex
cerebral é diferente da outra em relação às suas propriedades funcionais, os seus tipos
de neurônios e os conjuntos de conexões que produzem. Por exemplo, neurônios da
camada 4 recebem seu principal estímulo do tálamo (a região que se forma do
diencéfalo), enquanto os neurônios na camada 6 enviam sua maior produção de volta
para o tálamo. Segundo, horizontalmente o córtex cerebral está organizado em mais de
40 regiões que regulam, anatomica e funcionalmente, processos distintos. Por exem-
plo, neurônios da camada cortical 6 do córtex visual projetam axônios para o núcleo
lateral geniculado do tálamo, enquanto neurônios da camada 6 do córtex auditivo
(localizado mais anteriormente que o córtex visual) projetam axônios ao núcleo médio
geniculado do tálamo.
Nem a organização vertical e nem a horizontal são especificamente clonadas. Na
verdade, existe um grande número de movimentos celulares que misturam a descen-
dência de várias células precursoras. Após sua mitose final, a maioria dos neurônios
recém- gerados migram radialmente, ao longo dos prolongamentos da glia, para fora
da zona ventricular (ependimária) e formam a placa cortical abaixo da pia-mater do
cérebro. Assim como no córtex cerebelar, os neurônios com os “aniversários” mais
cedo formam a camada mais próxima do ventrículo. Os neurônios subseqüentes cami-
nham distâncias maiores para formar as camadas mais superficiais do córtex. Isso
forma um gradiente de desenvolvimento “ao avesso” (ou “invertido”) (Figura 7.24;
Rakic, 1974). Uma única célula germinativa pode produzir neurônios (e células gliais)
Figura 7.24Figura 7.24Figura 7.24Figura 7.24Figura 7.24
“Gradiente invertido” na formação do córtex
cerebral no macaco rhesus. Os “aniversários”
dos neurônios corticais foram determinados
injetando [3H]-timidina endovenosamente nos
animais em determinados tempos de gestação.
Após o nascimento dos animais, verificou-se
que as células mais fortemente marcadas eram
aquelas que estavam na fase S do seu último
ciclo de divisão. Essas células migraram para
várias regiões e foram detectadas por auto-
radiografia de cortes microscópicos. A figura
representa a posição desses neurônios indica-
dos no córtex visual. O tempo de gestação no
macaco rhesus é de 165 dias. Os neurônios
mais jovens estão na periferia do tubo neural
(De acordo com Rakic, 1974.)
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 275
Migração
neural do
hospedeiro
[3H]-timidina no dia embrionário 29(A) (C) (D)
Massa
branca
C
am
ad
as
 c
or
ti
ca
is
[3H]-timidina no dia pós-natal 1
Massa
branca
Camadas corticais
P
or
ce
nt
ag
em
 d
e 
ne
ur
ôn
io
s 
m
ar
ca
do
s 
co
m
 [
3 H
]-
ti
m
id
in
a
Migração neural
do hospedeiro
Camadas corticais
Camada
intermediária
Camada
ventricular Célula glial
Destino independente da
célula quando transplantada
após última fase S.
Destino condicionado ao
hospedeiro quando
transplantado na fase S.
em qualquer das camadas corticais (Walsh e Cepko, 1988). Mas, como é que a célula
reconhece a camada na qual deve entrar? McConnell e Kaznowski (1991) mostraram
que a determinação da identidade laminar (isto é, para qual camada a célula migrará) é
feita durante a divisão celular final. Células transplantadas de cérebros jovens (onde
elas formariam a camada 6) para cérebros mais velhos, cujos neurônios migratórios
estão formando a camada 2 após sua última divisão, mantêm seu destino e migram
somente para a camada 6. Entretanto, se as células são transplantadas antes de sua
divisão final (na metade da fase S), elas não têm destino fixo e podem migrar para a
camada 2 (Figura 7.25). Os destinos de células progenitoras mais velhas são mais
determinados. As células cerebrais corticais progenitoras precoces têm o potencial
para transformarem-se em qualquer neurônio (nas camada 2 ou 6, por exemplo), mas as
células corticais progenitoras tardias dão origem somente a neurônios da camada
superior (camada 2) (Frantz e McConnell, 1996). Ainda não conhecemos a natureza da
informação transmitida à célula ao ser fixado o seu destino.
Nem todos os neurônios migram radialmente. O’Rourke e seus colegas (1992)
marcaram neurônios jovens com corante fluorescente e seguiram sua migração atra-
vés do cérebro. Enquanto mais ou menos 80% dos jovens neurônios migraram radial-
mente em processos gliais, da zona ventricular para a placa cortical, aproximadamente
12% deles migraram lateralmente de uma região funcional do córtex para outra. Essas
observações estão de acordo com aquelas de Walsh e Cepko (1992), que infectaram
células ventriculares com um retrovírus e conseguiram corar essas células e seus
descendentes após o nascimento. Eles descobriram que os descendentes neurais de
Figura 7.25Figura 7.25Figura 7.25Figura 7.25Figura 7.25
Determinação de identidade laminar em cérebro de doninha. (A) Precursores neuronais “pre-
coces” (aniversários no dia embrionário 29) migram para a camada 6. (B) Precursores neuronais
“tardios” (aniversários no dia pós-natal 1) migram mais adiante para as camadas 2 e 3. (C)
Quando os precursores precoces (vermelho) são transplantados em zonas ventriculares mais
velhas, após sua última fase S mitótica, os neurônios que eles formam migram para a camada
6. (D) Se esses precursores são transplantados antes ou durante sua última fase S, seus
neurônios migram (com os neurônios do hospedeiro) para a camada 2. (De acordo com
McConnell e Kaznowski,1991.)
276 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
uma única célula ventricular estavam dispersos através das regiões funcionais do
córtex. Quando neurônios do córtex do cérebro anterior foram transplantados para a
região que formaria o corpo estriado, essas células adquiriram a morfologia do estriado
(Fishell, 1995). Portanto, a especificação de funções determinadas pelas áreas corticais
ocorre após a neurogênese. Considera-se que chegando a seu destino final, as células
produzem moléculas adesivas específicas que as organizam e as agrupam como núcle-
os cerebrais (Matsunami e Takeichi, 1995).
O cérebro é bastante plástico e o desenvolvimento do córtex neopáleo humano é
particularmente notável a esse respeito. O cérebro humano continua a se desenvolver
na velocidade do desenvolvimento fetal, mesmo após o nascimento (Holt et al., 1975).
Baseado em critérios morfológicos e de comportamento, Portmann (1941, 1945) suge-
riu que, comparada com outros primatas, a gestação humana deveria durar 21 meses
em lugar de 9. Entretanto, nenhuma mulher poderia dar à luz um feto de 21 meses, pois
sua cabeça não passaria pelo canal do parto; assim a espécie humana dá à luz após 9
meses. Montagu (1962) e Gould (1977) sugeriram que durante o primeiro ano de vida,
somos essencialmente fetos extra-uterinos, e eles especulam que a inteligência huma-
na vem da estimulação do sistema nervoso que está se formando durante aquele
primeiro ano.*
Tipos de neurônios
O cérebro humano consiste de mais de 1011 células nervosas (neurônios) associadas
com mais de 1012 células gliais. Aquelas células que permanecem como componentes
integrais do revestimento do tubo neural se transformam em células ependimárias.
Essas células podem dar origem a precursores de neurônios e células gliais. Conside-
ra-se que a diferenciação dessas células precursoras é principalmente determinada
pelo ambiente no qual elas entram (Rakic e Goldman, 1982) e que, em pelo menos
alguns casos, uma determinada célula precursora pode formar ambos, neurônios e
células gliais (Turner e Cepko, 1987). Existeuma grande variedade de tipos de neurô-
nios e células gliais (como fica evidente pela comparação entre uma célula granular
relativamente pequena e o enorme neurônio de Purkinje). As delgadas extensões das
células, usadas para captar impulsos elétricos são chamadas dendritos (Figura 7.26).
Alguns neurônios desenvolvem somente alguns dendritos, enquanto outras células
(como os neurônios de Purkinje) desenvolvem extensas áreas para interações celula-
res. Muito poucos dendritos são encontrados em neurônios corticais no nascimento,
mas uma das coisas maravilhosas, a respeito do primeiro ano de vida do ser humano,
é o aumento do número dessas regiões receptivas nos neurônios corticais. Durante
esse ano, cada neurônio cortical desenvolve um número suficiente de dendritos (ou
superfície dendrítica) para acomodar até 100.000 conexões com outros neurônios. O
neurônio cortical, em média, se conecta com 10.000 outros neurônios. Esse padrão de
conexões neurais (sinapses) permite ao córtex humano funcionar como o centro para
o aprendizado, raciocínio e memória, e a desenvolver a capacidade de expressão sim-
bólica, bem como a produção de respostas a estímulos interpretados.
Outra característica importante de um neurônio em desenvolvimento é seu axônio
(às vezes chamado um neurito). Enquanto os dendritos são freqüentemente numero-
sos e não se extendem muito além do corpo da célula nervosa, ou soma, os axônios
podem se alongar por vários centímetros. Os receptores da dor no dedo grande (hálux)
do pé, por exemplo, precisam transmitir suas mensagens por um longo caminho até a
* Ao contrário do que afirma um filme antiaborto, amplamente divulgado, o córtex cerebral
humano não tem conexões neurônicas na 12a semana de gestação (e, portanto, não pode se mover
em resposta a um pensamento, nem mostrar consciência ou medo). A atividade elétrica mensurável,
característica de células neurais (o padrão do eletroencefalograma, ou EEG) é verificada inicialmen-
te aos 7 meses de gestação. Morowitz e Trefil (1992) sugeriram provocativamente que tendo a
sociedade, nos Estados Unidos, aceito que a definição de morte é a perda do padrão de EEG, talvez
ela devesse aceitar a aquisição do padrão de EEG como o começo da vida humana.
CAPÍTULO 7 Neurulação e o Ectoderma 277
Dendritos
RECEPTOR
Cone do
axônio
Segmento
inicial
do axônio Chegada de impulsos
via axônios de outros
neurônios
CONDUTOR Nó de
Ranvier
Impulso
nervoso
Célula de
Schwann
Bainha de mielina
EFETOR
Músculo esquelético
medula espinhal. Um dos conceitos fundamentais da neurobiologia é que o axônio é
uma extensão contínua do corpo da célula nervosa. Na virada do século vinte, várias
teorias competiam para explicar a formação de axônios. Schwann, um dos fundadores
da teoria celular, acreditava que numerosas células neurais se ligavam umas às outras,
em forma de cadeia, para formar um axônio. Hensen, o descobridor do nódulo embrio-
nário, admitia que o axônio se formava ao redor de fibras citoplasmáticas pré-existen-
tes entre as células. Wilhelm His (1886) e Santiago Ramón y Cajal (1890) postularam
que o axônio era, na verdade, uma projeção (apesar de extremamente grande) do corpo
celular (soma). Em 1907, Ross Harrison demonstrou a validade da teoria da projeção
com um elegante experimento que foi a pedra fundamental tanto da ciência do desen-
volvimento neurobiológico como da técnica de cultura de tecidos. Harrison isolou
uma porção de um tubo neural de um girino de rã de 3mm; nesse estágio, logo após o
fechamento do tubo neural, não há uma diferenciação visível dos axônios. Ele colocou
esses neuroblastos em uma gota de linfa de rã sobre uma lamínula e a inverteu sobre
outra lâmina com depressão, de modo a poder observar o que se passava nessa “gota
pendente”. O que Harrison viu foi a emergência de axônios como projeções dos neu-
roblastos, alongando a 56 µm/hora.
Esse prolongamento do nervo é liderado pela ponta do axônio, chamada de cone
de crescimento (Figura 7.27). Esse cone não progride em linha reta, mas vai “abrindo
caminho” ao longo do substrato. O cone de crescimento se move por elongação e
contração de filopódios afilados, chamados microespículas. Essas microespículas
contêm microfilamentos, orientados paralelamente ao eixo longo do axônio (essa é
uma situação similar àquela dos microfilamentos filopódicos das células mesenquima-
tosas secundárias em equinodermos). Tratando os neurônios com citocalasina B, as
microespículas de actina são destruídas, inibindo seu avanço ulterior (Yamada et al.,
1971; Forscher e Smith, 1988). Dentro do próprio axônio, o suporte estrutural é
Figura 7.26Figura 7.26Figura 7.26Figura 7.26Figura 7.26
Diagrama de um neurônio motor. Impulsos recebidos pelos dendritos e o neurônio estimula-
do podem transmitir impulsos elétricos através do axônio (que podem ter 60 a 90 cm de
comprimento) para o tecido alvo. A bainha de mielina que promove o isolamento do axônio
é formada pelas células de Schwann adjacentes. (De acordo com Bloom e Fawcett, 1975.)
278 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
Microespículas
C
on
e 
de
 c
re
sc
im
en
to
(B)(A) (C)
fornecido por microtúbulos, e o axônio se retrairá se for colocado em uma solução de
colchicina. Assim, o neurônio em desenvolvimento retém as mesmas cartacterísticas
que foram observadas nas regiões de articulação dorsolateral do tubo neural, a saber,
alongamento por microtúbulos e modificações da forma apical pelos microfilamentos.
Como na maioria das células migratórias, os filopódios exploratórios do axônio aderem
ao substrato e exercem uma força que puxa o resto da célula para frente. Os axônios
não crescerão se o cone de crescimento não conseguir avançar (Lamoureux et al.,
1989). Além da função estrutural na migração de axônios, os filopódios têm também
uma função sensorial. Explorando o ambiente à frente do cone de crescimento, cada
filopódio faz a amostragem dos microambientes e manda sinais de volta para o corpo
da célula (Davenport et al., 1993). Como veremos no Capítulo 8, os filopódios são as
organelas fundamentais envolvidas na determinação do caminho do neurônio.
Neurônios transmitem impulsos elétricos de uma região a outra. Usualmente esses
impulsos vão dos dendritos à soma do nervo, de onde são focalizados nos axônios.
Para impedir a dispersão do sinal elétrico e facilitar a sua condução, o axônio, no
sistema nervoso central é isolado em intervalos por processos que se originam de um
tipo de célula glial chamada oligodendrócito. Um oligodendrócito se enrola ao redor
do axônio em desenvolvimento; produz, então, uma membrana especializada que é rica
em proteína básica mielina e se espirala ao redor do axônio central (Figura 7.28). Essa
membrana especializada é chamada bainha de mielina. (No sistema nervoso periférico,
uma célula glia chamada célula de Schwann realiza essa mielinização.) A bainha de
mielina é essencial para uma adequada função neural, e a desmielinização das fibras
nervosas está associada à convulsões, paralisia e vários outros problemas de saúde,
debilitantes ou mortais. No mutante trembler do camundongo, as células de Schwann
não conseguem produzir um determinado componente protéico da bainha de mielina,
fazendo com que a mielinização do sistema nervoso periférico seja deficiente, mas
normal no sistema nervoso central. Ao contrário, em outro mutante de camundongo,
jimpy, o sistema nervoso central é deficiente em mielina, enquanto o periférico não é
afetado (Sidman et al., 1964; Henry e Sidman, 1988).
O axônio também precisa ser especializado na secreção de neurotransmissores
específicos nos pequenos espaços (fendas sinápticas) que separam o axônio da su-
perfície da célula alvo (soma, dendritos, ou o axônio de um neurônio receptor ou um
Figura 7.27Figura 7.27Figura 7.27Figura 7.27Figura 7.27
Microespículas de actina em cones de crescimento de axônios como vistos por (A) microscopia