Antibióticos: Histórico, Mecanismos e Resistência

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ANTIBIÓTICOS
Antibióticos são substâncias
químicas produzidas por diferentes
espécies de M.O. que suprimem o
crescimento de outros M.O. e podem
eventualmente destruí-los.
Histórico
 Alexander Fleming 1929 => Penicillium
notatum
 Gerhard Domagck 1935 => P.sulfamido
crisoidina
 2ª Guerra mundial => 1941
HISTÓRICO
 Existem mais de 20.000 substâncias 
antibacterianas ou quimioterápicas das 
enfermidades infecciosas mas apenas um 
número pouco superior a 100 são 
empregadas em medicina veterinária.
Fatores que influenciam 
na terapia antibacteriana.
CONTAMINAÇÃO AMBIENTAL
 Novos agentes infecciosos
 Aumento dos rebanhos
 Confinamentos
ELEIÇÃO DO
ANTIBACTERIANO
 Desconhecimento técnico
 Drogas mal utilizadas
 Cultura e antibiograma
Deterioração da droga
Deterioração da droga
Deterioração da droga
ELEIÇÃO DO
ANTIBACTERIANO
 Farmacocinética
 Absorção
 Biodisponibilidade
 Bioequivalência
 Distribuição (Ligação a PTNS plasmáticas)
 Reservatórios (Compartimentos corporais)
 Biotrasformação (Conjugação no fígado)
 Excreção (Renal, Leite, Fezes)
ELEIÇÃO DO
ANTIBACTERIANO
 Espectro de ação
CIM = Concentração inibitória mínima 
para cada M.O. em provas de 
diluição seriada “ in vitro”
ELEIÇÃO DO
ANTIBACTERIANO
 Toxicidade seletiva
 Parasitropismo alto X Organotropismo baixo = diferenças entre a célula 
do hospedeiro e o parasita
 Características da bactéria
 Cápsula – Polissacarídeos sendo que alguns possuem atividade 
antifagocítica
 Parede celular – Confere forma rígida à bactéria ocorrendo difusão de 
substâncias 
 Periplasma – Possue PTNS e Enzimas que auxiliam no transporte 
 Flagelos – Locomoção
 Filamento Axial – Locomoção
 Pili (Fímbrias) Dá a capacidade de aderência, fertilidade
 Ribossomos 70s
 Divisão binária
 Ausência de mitocôndrias 
Tipo de Ação
BACTERIOSTÁTICO X BACTERICIDAS
 Bacteriostático = inibem a 
reprodução bacteriana sendo as 
mesmas destruídas pelo sistema de 
defesa.
 Bactericidas – Matam as bactérias
Tipo de Ação
SINERGISMO 
 Quando a ação obtida é maior que 
em separado
Tipo de Ação
ADIÇÃO
 Adição do efeito de uma droga á 
outra
Tipo de Ação
ANTAGONISMO
 Diminuíção da atividade
 Comum nas associações com 
Tetraciclinas, Cloranfenicol e 
Macrolídios e também nas 
associações entre bacteriostáticos e 
bactericidas.
Resistência Bacteriana
 Mecanismos de transmissão de resistência
a) Resistência cromossômica 
a1)Germes mutantes
b) Extra cromossômica 
b1) Transformação
b2) Transdução
b3) Conjugação> plasmídeos
Resistência 
cromossômica
M.O. mutantes 
 Alterações seqüenciais de bases do 
DNA
 Não é induzida pelo fármaco que 
ofereça apenas a pressão de seleção 
Sistema Extra cromossômico 
de transferência
Transformação
 Absorção do DNA extracromossômico
de um doador pela superfície celular 
da bactéria receptora
Sistema Extra cromossômico 
de transferência
Transdução
 Transferência de material genético 
(DNA cromossômico ou plasmídeo de 
uma célula doadora a uma receptora 
através de um bacteriófago
Sistema Extra cromossômico 
de transferência
Conjugação 
 É necessário contato direto entre célula 
doadora e receptora.
 Necessita de pile sexual doador que irá se 
unir a uma receptora formando uma ponte 
intercelular. O fator R de resistência 
desprende-se da dupla cadeia permitindo a 
geração de multi resistência a vários anti 
microbianos.
Mecanismos de resistência a 
antibióticos
Alterações da molécula alvo
 Alterações do sítio de ligação dos 
antibióticos como por exemplo as 
subunidades ribossômicas.
Mecanismos de 
resistência a antibióticos
Inativação do Antibiótico 
 Codificação de enzimas por plasmídeos R
Mecanismos de 
resistência a antibióticos
Utilização de uma via metabólica 
alternativa
 A bactéria faz caminhos metabólicos 
que burlam a inibição dos antibióticos
Mecanismos de 
resistência a antibióticos
 Alteração do transporte de antibióticos 
para dentro da bactéria 
Mecanismos de 
resistência a antibióticos
 Redução dos níveis requeridos para 
nutrição 
Causas de Fracassos na 
terapia antimicrobiana
 Empregar drogas bacteriostáticas em indivíduos 
imunodeprimidos.
 Não levar em conta a farmacodinâmica do antibiótico e 
considerar apenas a sensibilidade do agente.
 Início tardio da terapia em germes produtores de 
endotoxinas
 Terapia curta ou com intervalos inadequados
 Via imprópria
 Doses inadequadas
 Uso de drogas antagônicas ao antibacteriano
Regras básicas para se 
diminuir o aparecimento de 
resistência: 
 Observar corretamente os processos 
mórbidos
 Fazer uso do antibiograma
 Ajustar corretamente a dose
 Usar a terapia de acordo com a 
experiência clínica
 Boas regras de anti-sepsia 
Classificação dos antibióticos
de acordo com a sua estrutura
química e seu mecanismo de
ação:
Beta-lactâmicos
 (Penicilinas e Cefalosporinas)
Mecanismo de ação:
 Inibem a síntese de mucopeptídeos que 
formam a parede celular ou ativam as 
enzimas que a destruam.  Bactericidas
Penicilinas:
 Penicilina G (Sensíveis à acidez gástrica)
 - Sódica Potássica
 Procaína
 Benzatínica
 Feneticilina
 Cloxacilina
 Meticilina
 Oxacilina
 Nafcilina
 Carbenicilina
 Hetacilina
 Ampicilina
 Amoxicilina
Cefalosporinas: 
 Cefaloridina
 Cefalexina
 Cefalotina
 Cefaloxina
 Vancomicina
 Cicloserina
 Carbapenens
 Imipenem (Beta lacatamase)
 Monobactâmicos
 Aztreonam
AMINOGLICOSÍDIOS: 
 Mecanismo de ação:
Atuam sobre os ribossomos na sua fração 30s, 
alterando irreversivelmente a síntese proteica 
bacteriana.  Bactericidas
 Estreptomicina
 Dihidroestreptomicina
 Neomicina
 Kanamicina
 Gentamicina
 Tobramicina
 Amicacina
 Sisomicina
 Espectinomicina
AMINOGLICOSÍDIOS:
Ação tóxica: (Principalmente quando 
associado com cefalosporinas)
 Ototoxicidade : Destruição das céls. 
Sensitivas da cóclea e vestibular
 Nefrotoxicidade: Lesão nos túbulos 
renais
AMINOGLICOSÍDIOS:
Tetraciclinas
Mecanismo de ação: 
 Atuam sobre os ribossomos 
produzindo inibição reversível da 
síntese protéica. Produzem compostos 
quelantes captando metais vitais para 
a reação enzimática bacteriana. 
Bacteriostático
Tetraciclina
 Tetraciclina
 Clortetraciclina
 Doxicilina
 Minociclina
Tetraciclina
 Ação tóxica:
Gastrointestinal, Quelante do cálcio
Cloranfenicol
Mecanismo de ação: 
 Atuam sobre os ribossomos 
produzindo inibição reversível da 
síntese proteíca. Bloqueia a 
incorporação de Aas nas cadeias 
peptídicas das proteínas em formação.
  Bacteriostático
Cloranfenicol
 Cloranfenicol
 Tiafenicol
Cloranfenicol
 Efeito Indesejável: Depressão de 
medula óssea
Macrolídeos
Mecanismo de ação:
 Atuam sobre os ribossomos 
produzindo inibição reversível da 
síntese proteica.  Bacteriostático
Macrolídeos
 Eritromicina
 Oleandomicina
 Virginiamicina
 Tilosina
 Kitasamicina
 Tiamulina
 Espiramicina
 Lincomicina
 Clindamicina
Polipeptídeos
Mecanismo de ação:
 Afetam a permeabilidade da 
membrana celular, procedendo 
filtração de compostos intracelulares. 
 Bactericida
Polipeptídeos
 Polimixina B
 Colistina
 Bacitracina
 Tirotricina
Rifamicinas
Mecanismo de ação:
 Atuam sobre o RNA bacteriano 
inibindo a RNA polimerase
 Rifamicina
 Rifampicina
SULFONAMIDAS
 Mecanismo de ação:
 Atuam inibindo o PABA (Ácidopara 
aminino benzóico indispensável na 
síntese de ácido fólico) 
Bacteriostático
SULFONAMIDAS
 Sulfatiazol
 Sulfadiacina
 Sulfaquinoxalina
 Sulfametazina
 Sulfametazina
 Sulfamerazina
 Sulfametoxazol
 Sulfadimetoxina
 Sulfamonometoxina
 Sulfacloropiracina
 Sulfacloropiridacina
NITROFURANOS
Mecanismo de ação:
 Produzem inibição reversível das 
enzimas de desaminação do piruvato. 
 Bacteriostático
NITROFURANOS
 Nitrofurazona
 Furazolidona
 Furaltadona
Quinolonas
 Mecanismo de ação: Atuam sobre o 
DNA bacteriano A enrofloxacina inibe a 
DNA girase enzima que permite a 
helicoidização do DNA permitindo a 
transcrição.  Bactericida
Quinolonas
 Ácido nalidíxico
 Flumequina
 Norfloxacina
 Ácido Oxolínico
 Enrofloxacina
 Ciprofloxacina
ISONIAZIDA
 Atividade limitada as Micobactérias
inibindo a síntese de ácidos 
importantes da parede celular
METRONIDAZOL
 Além de ser um agente anti-protozoário 
também possui atividade contra bactérias 
anaeróbias, alguns clostrídios e 
estreprtococos.
NOÇÕES SOBRE O EMPREGO DE ANTIBIÓTICOS
RESISTÊNCIA MICROBIANA A DROGAS
Antibióticos, quando usar?
 Tratamento de infecções instaladas 
 Prevenção da instalação de infecções em 
pacientes susceptíveis 
Dois antibióticos são melhores do que um?
SULFAS:
PABAPrecursor
Sulfonilamida
Sinergismo de
Ácidodrogas -
diidropteróico
sulfametoxazol
+ trimetoprim Síntese de
Ácido fólico nucleosídeos(Bactrim®)
e alguns
aminoácidos
Trimetoprim
Dois antibióticos são melhores do que um?
Antagonismo - depende do mecanismos de
ação
Bactericida X Bacteriostático
Ex.:inibição do metabolismoEx.:ação na síntese
e crescimento
da parede celular
Profilaxia de infecções sistêmicas
Procedimento passível de lesar mucosa
recoberta por grande número de bactérias:
BACTEREMIA TRANSITÓRIA
Uso profilático de antimicrobianos para
prevenir infecção em situações de risco
- Reduzir o risco de infecções
- Controle da infecção pós-cirúrgica
Aplicações da profilaxia antibiótica
Prevenção de doenças sistêmicas:
(em humanos por ex.)
- Endocardite proteses valvares, defeitos
cardíacos congênitos, história de febre
reumática, cardiomiopatia hipertrófica
- Infecção de próteses articulares
- Imunossupressão
Eficácia da drogas antimicrobianas
Fatores do antimicrobiano escolhido
Drogas bacteriostáticas:
- dependem do crescimento contínuo das bactérias
-inibição reversível - resistência
-Interrupção da produção de toxinas por uma
bacteriostático inibidor de síntese protéica
-Drogas bactericidas: 
- Morte irreversível das células bacterianas - Mais
eficazes que os bacteriostáticos.
RESISTÊNCIA
Resistência microbiana a drogas
Resistência natural
Resistência adquirida - seleção por
antibioticoterapia
Alterações genéticas estáveis - transferência
para novas gerações
Como ocorre a resistência?
Pressão seletiva
Antibioticoterapia
R
R
R
R
Morte das sensíveis
R
RProliferação das resistentes RR
R
Processos de aquisição de resistência
Alterações genéticas:
Mutação (freqüência de 105 a 109 divisões)
Transferência de material
Fator R
genético:
• Conjugação (plasmídeo de
Resistência - fator R)
•Transformação (DNA livre)
•Transdução (infecção por
Cromossomo
fagos)
Mecanismos de resistência
Drogas e mecanismos de resistência
 Penicilinas e Cefalosporinas
produção de beta-lactamase e afinidade 
com proteínas de ligação 
 Tetraciclinas
da captação e eliminação ativa
 Aminoglicosideos
alteração da molécula, captação e 
da afinidade dos ribossomas
 Sulfonamidas
produção de PABA, inativação da droga
Drogas e mecanismos de resistência
 Cloranfenicol
modificação enzimática, redução da afinidade 
dos ribossomas e redução da captação 
 Macrolídeos
afinidade de ligação dos ribossomas, redução
da captação, hidrólise
 Fluoroquinolonas
redução da captação, diminuição da afinidade
de ligação da DNA-girase.
Resistência cruzada
 Resistência a todas as drogas de um mesmo
grupo
Resistente aS. aureus produtor de
Penicilina Gpenicilinase (beta-
lactamases)
Resistência cruzada a 
todos os derivados de 
Penicilina, susceptíveis 
a ação das 
penicilinases!!!
Seleção da droga antimicrobiana a
ser empregada
Qual a real necessidade 
do Antibiograma?
E-
Método de diluição em caldo
Uso Racional de antibioticoterapia
 Necessidade bem estabelecida de 
tratamento
 Administração sistêmica ao invés de tópica 
 Dose e período de tratamento adequados 
 Tratamento múltiplo (tuberculose) 
 Testes de susceptibilidade bacteriana aos 
antibióticos 
Questões
1) Explique o que é resistência natural e
resistência adquirida.
2) Quais os meios pelos quais um 
microrganismo adquire resistência a um ou 
mais antibióticos? 
3) Explique os principais mecanismos de 
resistência aos antibióticos citando exemplos 
de drogas que se enquadram em cada um 
deles. 
Eficácia da drogas antimicrobianas
Farmacocinética
- local da infecção penetração e
concentração da droga
- tempo de meia-vida eliminação
Fatores do hospedeiro
- efeitos colaterais dose tóxica / dose eficaz =
índice terapêutico
- condições clínicas do paciente e gravidade da
infecção
- alergias
Fatores do microrganismo -
susceptibilidade do alvo