Antibióticos e quimioterápicos antimicrobianos COMPLETO

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FARMACOLOGIA II Gabriela Monari T6
Antibióticos e quimioterápicos antimicrobianos
· Antimicrobianos:
· Inespecíficos: são os antissépticos e desinfetantes 
· Específicos: quimioterápicos e antibióticos 
· Quimioterápico: substância química definida (produzida em laboratório) que introduza no organismo age de maneira seletiva sobre o agente causador do processo infeccioso sem causar efeito nocivo sobre o hospedeiro
· Antibióticos: substâncias químicas (medicamentos) produzidas por microrganismos ou seus equivalentes sintéticos com capacidade de em pequenas doses inibir o crescimento (bacteriostático, fungistático) ou destruir (bactericida, fungicida) e microrganismos patogênicos
· Antibióticos biosintéticos: obtidos a partir de cultura
· Antibióticos semissintéticos: naturais, modificados pela adição de grupamentos químicos
· Antibioticos sintobioticos: produzido por via sintética
· Bactericida X Bacteriostático: ambos são antimicrobianos agindo no combate a bactérias sendo que os bactericida causa a morte das bactérias e o bacteriostático inibe o crescimento das bactérias no meio
PROVA 5 mecanismo de ação de um antibiótico:
· Inibição da síntese da parede celular
· Dano na função da membrana celular
· Inibição da síntese ou função de ácidos nucleicos
· Inibição da síntese de proteínas
· Inibição da síntese de ácido fólico
Definições:
· Assepsia: conjunto de medidas para impedir a penetração de microrganismos em um ambientes asséptico (livre de infecção)
· Antissepsia: é o conjunto de medidas para inibir o crescimento de microorganismo ou removê-los de um determinado ambiente podendo ou não destruí-los, são os antissépticos ou desinfetantes 
· Degermação: diminuição do número de microrganismo patogênicos após a escovação da pele com água e sabão
· Fumição: dispersão sob forma de partículas de agentes desinfectantes como gases, líquidos ou sólidos
· Desinfecção: processo pelo qual se destroem os microrganismos patogênicos e/ou se inativa sua toxina ou se inibe o seu desenvolvimento 
· Esterilização: destruição de todas as formas de vida microbiana mediante a aplicação de agentes físicos e ou químicos
· Esterilizantes: o material é esterilizado ou é contaminado (não existe meio termo)
· Germicidas: são meios químicos utilizados para destruir todas as formas de vida e são designados pelos sufixos ‘’ cida’’ ou ‘’lise’’ 
· Bactérias: 
· A membrana plasmática das bactérias é semelhante à da células eucariótica porém sem esteróis
· O envelope bacteriano é a parede celular + membrana citoplasmática
· Possuem citosol, sem núcleo e não possuem mitocôndrias
· A função da parede celular em bactérias é proteger a célula sendo única para células procarióticas e contém peptideoglicanos (exceto Mycoplasma)
· Bactérias Gram +
· Possuem uma parede celular grossa envolvendo a membrana citoplasmática que é composta por peptidoglicanos e ácidos teicóico
· Bactérias Gram – 
· Possuem uma parede celular mais fina que é envolvida por outra membrana externa portanto as gram-negativas possuem 2 membranas sendo que a externa difere da interna e contém moléculas de lipossacarideos
· Cerca de 95% das bactérias gram negativas são patogênicas e muitas gram-positivas não são patogênicas, a parede mais complexa das bactérias gram-negativas as tornam mais resistentes e dificultam que os antibióticos e outros medicamentos adentrem em seu interior. Além disso as gram-negativas são mais ameaçadoras por possuírem maior virulência e serem ou se tornarem mais resistente aos antibióticos
ANTIBACTERIANOS
Reações bioquímicas como alvos potenciais para os fármacos antibacterianos:
· Classe I: uso da glicose (ou outra fonte) para geração de ATP e síntese de compostos simples, não são alvos promissores pois as células humanas e bacterianas usam mecanismos similares para obter energia a partir de glicose, mesmo se a oxidação da glicose for bloqueada, outros compostos podem gerar energia
· Classe II: uso de precursores em sínteses dependentes de energia (aminoácidos, nucleotídeos, fosfolipídeos, fatores de crescimento). São bons alvos já que a via existente nas células dos patógenos que não existe nas células humanas (bactérias sintetizam aminoácidos essenciais e vitaminas). Via idêntica a classe I mas com sensibilidade diferente dos fármacos (exemplo via do ácido fólico)
· Classe III: montagem de pequenas moleclas em macromoléculas (proteínas, DNA, Rna, peptidoglicanos), células patogênicas não conseguem captar suas macromoléculas do meio. Alvos para toxicidade seletiva como síntese do peptidoglicanos, síntese protéica, síntese de ácidos nucleicos 
Resistência aos fármacos antibacterianos: são 3 mecanismos básicos de resistências
· Pela transferência das bactérias entre as pessoas
· Pela transferência dos genes da resistências entre as bactérias (plasmídeos)
· Pela transferência dos genes da resistência entre os elementos genéticos no interior da bactérias (transposons)
Fatores que favorecem a resistência microbiana:
· Antibióticos defasados ou adulterados por algumas indústrias tornando então o antibacteriano enfraquecido
· Pacientes comumente não completam o regime posológico da prescrição ou usam sobras de antibióticos prescritos para outras pessoas
Determinantes genéticos de resistência a antibióticos:
· Determinantes cromossômicos: são as mutações
· Amplificação gênica
· Determinantes extracromossômicos: plasmídeos
· Transferência dos genes de resistência entre as bactérias: como a conjugação, transdução, transformação
· Transferência de genes de resistência entre elementos genéticos na bactéria: como os transposons (genes que saltam entre sítios específicos e cassetes gênicos e integrons
Mecanismos bioquímicos de resistência aos antibióticos:
· Produção de uma enzima que inativa o fármaco: como a inativação dos antibióticos β-lactâmicos, inativação do cloranfenicol, inativação dos aminoglicosídeos
· Alteração do local sensível ao fármacos ou do ponto de ligação do fármaco
· Diminuição da concentração do fármaco na bactéria
· Alteração das vias enzimáticas
· Combate aos estafilococos resistentes secretores de β-lactamase
· Novos antimicrobianos menos suscetíveis a inativação
· Penicilinas semissintéticas (meticilina)
· Novos antibióticos antibióticos β-lactâmicos como os monobactâmicos e carbapenêmicos, cefalosporinas (cefamandol)
· Inativação do cloranfenicol: inibe a cloranfenicol acetil transferase uma enzima produzida por cepas resistentes tanto de bactérias G+ quanto G-
· Inativação dos aminoglicosídeos: os aminoglicosídeos são inativados por fosforilação, adenilação ou acetilação e as enzimas necessárias são encontradas nas bactérias G+ e G-
· Alteração nos pontos de ligação do fármaco: ocorre com os aminoglicosídeos, eritromicina e penicilina
· Redução da captura do fármaco pela bactéria: tetraciclinas
· Alteração das vias enzimáticas: D-hidrofolato redutase torna-se insensível a trimetoprima
Escolha do antimicrobiano
· Identificação de microrganismos
· Suscetibilidade do organismos em relação a um fármaco em particular
· Local da infecção
· Fatores ligados ao paciente
· Segurança do fármaco
· Custo do tratamento 
** Lembrando que a maioria dos pacientes precisam do tratamento empírico ou seja administração imediata do fármaco antes da identificação bacteriana e dos testes de suscetibilidade
Complicação da terapia com antimicrobiano:
· Hipersensibilidade
· Toxicidades como neutoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, mielotoxicidade e enterotoxicidade
· Superinfecções
Espectro dos antimicrobianos:
· Antimicrobianos de espectro estreito: apenas uns poucos tipos ou espécies de microrganismos são sensíveis a essa bactéria que geralmente é G+
· Antimicrobianos de espectro estendido: espectro intermediário que pode incluir G- e G+ e algumas G+ selecionadas
· Antimicrobianos de amplo espectro: afetam uma grande variedade de organismos diferentes tanto G+ quanto G- e também podem afetar microrganismos não patológicos
Antibacterianos que interferem na síntese ou na ação do ácido fólico
O folato/ ácido fólico é essencialno crescimento bacterianos pois é utilizado para a síntese de DNA e RNa das bactérias que precisam sintetizar seu próprio ácido fólico
· Sulfonamidas:
· Mecanismo de ação: é um bacteriostático que interfere na síntese de ácido fólico 
· Efeitos adversos: hepatite, reações de hipersensibilidade, insuficiência da medula óssea e insuficiência renal aguda
· Trimetoprima/cotrimoxazol:
· Mecanismo de ação: bacteriostático, relacionado com o fármaco antimalárico pirimetamina ambos são antagonistas do ácido fólico
· Efeitos adversos: deficiência de ácido fólico se o seu uso for a longo prazo, náuseas, vômitos, alterações hematológicas e eritemas
** Ácido fólico nos humanos: também conhecido por vitamina B9 ou folato, é uma vitamina que faz parte do complexo B e que participa em várias funções no organismo, principalmente na formação das células responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento humano.
ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS 
· Mecanismo de ação:
· São bactericidas e interferem na síntese de peptidoglicanos da parede celular inibindo a enzima de transpeptidação que faz ligação cruzada das cadeias peptídicas
· Administração: 
· VO, IM e IV
· Efeitos adversos:
· Hipersensibilidade
· Choque anafilático agudo
· Erupções cutâneas 
· Carbapenens:
· É o Imipenem
· Amplo espectro
· Maioria não é oralmente ativo sendo utilizado apenas em situações específicas
· Efeitos adversos: semelhantes ao da penicilina, náuseas, vômitos, neurotoxicidade em altas concentrações
· Monobactâmicos:
· É o Aztreonam
· Resistente a maioria das B-lactamases (As beta lactamases são enzimas bacterianas que hidrolisam os novos antibióticos beta-lactâmicos)
· Atua apenas para bacilos aeróbios G-
· IV ou IM
· Efeitos adverso: semelhantes da penicilina mas não causam reações alérgicas
· Inibidor da beta-lactamases: ÁCIDO CLAVULÂNICO
· Associado à amoxicilina acontece a diminuição da CIM (concentração inibitória mínima) contra microrganismos produtores de beta-lactamases ou seja inibidor competitivo suicida de beta-lactamases
· Beta-lactamases inativadas são produzidas pelos estafilococos, produzidas por cocos e G-
· Mecanismo de ação: penetração com facilidade pela parede celular, atinge elevadas concentrações no espaço periplasmático, interação com as beta-lactamases, ligação da beta-lactamase sobre o anel beta-lactâmico do ácido clavulânico provocando a hidrólise do mesmo 
· Farmacocinética e metabolismo: boa absorção por VO, farmacocinética similar a amoxicilina (O mecanismo de ação dos ß-lactâmicos é fruto da sua capacidade de interferir com a síntese do peptideoglicano, também conhecido como mucopeptídeo que é responsável pela integridade da parede bacteriana, já que é o principal componente estrutural dela. O fármaco adentra a bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede celular, uma vez no interior da bactéria ele liga-se às proteínas ligadoras de penicilina (PLP) inibindo-as. Essas proteínas são responsáveis pela da síntese do mucopeptídeo, inibindo assim a divisão celular e o crescimento, além de produzir lise), não atravessa a barreira hematoencefálica, sofre metabolização nos tecidos, sua eliminação urinária contém 30% de droga ativa
· Dose: 4:1 em reação a amoxicilina, VO
· Outros inibidores de beta-lactamases:
· Sulbactam
· Tazobactam
· Brobactan 
ANTIBIÓTICOS QUE AFETAM A SÍNTESE DA PAREDE CELULAR 
· D-Cicloserina:
· Inibe a atividade da D-ala-D-ala sintetase a enzima que catalisa a formação do peptídeo D-ala-D-ala que é utilizado na síntese de monômeros de mureína (peptidoglicano - O peptidoglicano é a estrutura que confere rigidez à parede celular de bactérias, determina a forma da bactéria e protege da lise osmótica, quando em meio hipotônico)
· É usado no tratamento da infecção por tuberculose resistente a múltiplos fármacos
· Efeitos adversos: convulsões, síndromes neurológicos como neuropatia periférica e psicose, deve-se evitar o uso desse fármaco em pacientes com doença neuropsiquiátrica subjacente, alcoolismo e doença renal crônica
· Vancomicina:
· Interrompe a síntese da parede celular através de sua ligação firme a extremidade terminal D-ala-D-ala da unidade de monômeros de mureína inibindo a transglucosidase e bloqueando a adição de unidades de mureína a cadeia de polímero em crescimento
· Indicado para: endocardites causada por estafilococos resistentes a meticilina, associada a cefotaxima é recomendada na meningite causada por pneumococo resistente a penicilina, colite causada por Clostridium difficile
· Efeitos adversos: flebite no local da injeção, calafrios e febre e pode ocorrer ototoxicidade (perda da função auditiva e/ou vestibular decorrente de lesões da orelha interna) e nefrotoxicidade
· Bacitracina:
· Liga-se ao carreador lipídicos impedindo o carreador de transportar o bloco construtor NAM-pentapeptídeo através da membrana celular
· Usado topicamente devido a sua alta toxicidade e baixa absorção 
· Age principalmente em G+
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA
· Tetraciclinas:
· Tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, limeciclina, doxiciclina, minociclina e tigeciclina
· Amplo aspecto
· Resistência generalizada (diminuição do seu uso)
· Bacteriostáticos
· Captura por TA
· Administração: VO e parenteral, absorção melhorada na ausência de alimentos
· Efeitos adversos: depositadas em ossos e dentes em crescimento podendo causar manchas, podem causar gerar hipoplasia dentária e deformidades ósseas
· Leite, antiácidos e preparações com ferro diminuem sua absorção 
· Não pode ser administrado em crianças, mulheres grávidas ou que estão amamentando 
· Cloranfenicol:
· Inibe a peptidiltransferase, liga-se à subunidade 50S do ribossomo, de amplo espectro, é bacteriostático
· Resistência por acetiltransferases que o impedem de se ligar ao ribossoma e portanto neutralizando a sua ação antibiótica
· Efeitos adversos: depressão da medula óssea (pancitopenia), hipersensibilidade, alterações no TGI, cuidado com uso em RN (monitorar) por causa da síndrome do bebe cinzento que possui mortalidade de 40%
· Amincoglicosídeos: 
· Gentamicina, streptomicina, amicacina, tobramicina e neomicina
· Ligam-se à subunidade 30S do ribossomo, bloqueiam fase inicial da síntese proteica
· Espectro: G- e G+
· Bactericida reforçado por agentes que interferem na síntese da parede celular
· IV ou IM
· Eliminação: inalterados na urina, atravessam a placenta mas não a barreira HE
· Efeitos adversos: ototoxicidade e nefrotoxicidade
· Efeito adverso: em caso raro pode causar paralisia por bloqueio neuromuscular caso uso concomitante com bloqueadores neuromusculares
· Macrolídeos:
· Eritromicina, azitromicina e clindamicina
· Efeito na translocação e ligação à subunidade 50s do ribossomos 
· Não indicada para pessoas sensíveis a penicilina pois tem espectro de ação semelhante
· Não é eficaz para a maioria dos G- 
· Resistência (alteração do local de ligação da eritromicina no ribossomo bacteriano)
· Farmacocinética: VO e parenteral, não atravessam a barreira HE, concentram-se no fagócitos, eliminação principalmente pela bile, inibição do sist.. citocromo P450 por esses agentes pode afetar a biodisponibilidade de outros fármacos
**As enzimas do citocromo (CYP) P450 são uma superfamília da proteína envolvida na síntese e no metabolismo das drogas, toxinas e componentes celulares normais
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A TOPOISOMERASE
Quinolonas: Esta classe possui ação bactericida, normalmente o DNA bacteriano encontra-se fortemente condensado e espiralado no interior celular. Para se multiplicarem é preciso que as bactérias passem pelo processo de divisão celular com replicação cromossomal e para isso é necessário que haja a descondensação cromossômica permitindo sua duplicação. Esses processos são controlados através de enzimas denominadas topoisomerases dentre elas a topoisomerase II/DNA-girase, as quinolonas atuam inibindo a ação das subunidades A da topoisomerase II nas bactérias G-
· Fluoroquinolonas: 
· Largo espectro: ciprofloxacino, levofloxacino e norfloxacino
· Pequeno espectro: ácidonalidíxico 
· Resistência: mutações na topoisomerases
· Farmacocinética: VO, concentrada nos fagócitos, antiácidos com magnésio e alumínio interferem na sua absorção, inibem o citocromo P450
· Efeitos adversos: alterações no TGI, erupções cutâneas, cefaléia e tontura
OUTROS AGENTES ANTIBACTERIANOS
· Metronidazol:
· Inibidor da síntese de DNA
· Antiprotozoário e para bactérias anaeróbicas
· Evitar uso concomitante com álcool (competição enzimática no metabolismo)
· Estreptograminas:
· Quinupristina e dalfopristina (ação conjunta)
· Inibem a síntese proteica bacteriana (subunidade 50s)
· Espectro: G+
· IV
· Sem resistência
· Efeitos adversos: inflamação e dor no local de injeção, artralgia, mialgia, náuseas, vômitos e diarreia
· Clindamicina:
· Para cocos G-
· Ação similar ao cloranfenicol 
· Efeitos adversos: colite pseudomembranosa (potencialmente fatal)
· Oxazolidinona:
· Linezolida
· Inibição da síntese proteica ligação na subunidade 70s
· Espectro: G+, resistente a vários fármacos
· Efeitos adversos: trombocitopenia, diarreia, náusea, erupções cutâneas e tonturas
· Nitrofurantoína:
· Sintético
· Espectro: G+ e G-
· Resistência rara 
· Não se sabe o mecanismo de ação
· VO
· Indicado para infecções do trato urinário
· Efeitos adversos: hipersensibilidade, hepatotoxicidade e neuropatia periférica
· Polimixinas:
· Propriedades detergentes
· Interagem com a molécula de polissacarídeo da membrana externa das bactérias G+, retirando cálcio e magnésio necessários para a estabilidade da molécula de polissacarídeo
· Não depende da entrada do antimicrobiano na célula bacteriana e resulta em aumento de permeabilidade da membrana com rápida perda de conteúdo celular
· Bactericida
· Altera a membrana celular externa da G-
· Não são absorvidas pelo TGI
· Uso limitado pela neuro e nefrotoxicidade