Resposta Adaptativa Celular – Mecanismos Efetores

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Resposta Adaptativa Celular – Mecanismos Efetores
Mecanismos efetores da imunidade celular:
As moléculas que realizam as funções das células T efetoras são as citocinas e as citotoxinas (granzimas e perforinas);
Os linfócitos T CD4+ passam a expressar moléculas de adesão, co-estimuladores, receptores de citocinas e secretar citocinas;
As citocinas são pequenas proteínas solúveis produzidas por uma célula que altera o comportamento ou as propriedades de outras células. A célula principal produtora de citocinas na imunidade celular é o linfócito T auxiliar;
As respostas imunes do hospedeiro às diferentes infecções variam muito, assim como as reações nas doenças imunomediadas são distintas em indivíduos diferentes;
Como podem os linfócitos T CD4+ mediarem respostas imunológicas tão distintas?
Num primeiro momento de ativação, os linfócitos T auxiliares são capazes de produzir IL-2 que será necessária para a expansão clonal, mas esse linfócito T será capaz de produzir uma grande variedade de citocinas com atividades biológicas diversificadas;
Subtipos de linfócito T CD4+: TH1, TH2 e TH17
Existem três subtipos distintos de linfócitos T auxiliares que funcionam na defesa contra tipos diferentes de agentes infecciosos – produzem conjuntos distintos de citocinas;
Cada conjunto de citocinas gerará respostas bastantes distintas na defesa contra o MO;
Portanto, cada subtipo difere também no tipo de molécula de adesão e receptores de quimiocinas que expressam – determina o tipo de tecido e células durante a migração ao sítio infectado;
Depende de:
Citocinas que já estão no meio, resultado da resposta inata;
Citocinas produzidas pelas APCs;
Abundância do antígeno;
Afinidade dos TCR pelos complexos MHC-peptídeo;
Diferenciação em TH1, TH2 e TH17:
A diferenciação dos linfócitos T virgens em cada subtipo de LTH envolve a ativação transcripcional e a modificação epigenética dos genes que regulam a expressão das citocinas;
Citocinas atuam nas células T estimuladas pelos antígenos para produzir transcrição dos seus genes de citocinas;
A medida que a ativação acontece, ocorrem as alterações epigenéticas: os genes sofrem acetilação e metilação, remodelando a cromatina de forma que um loci fique mais acessível que o de outra citocina;
Dessa maneira, a célula T em diferenciação torna-se mais comprometida com a via especifica em que foi ativada;
As citocinas que induzem o subtipo de LTH são produzidas pelas APCs (células dendríticas e macrófagos) e pelas células imunes inatas (natural killers, basófilos e mastócitos) presentes no local da resposta imune inicial;
Diferentes MO geram conjuntos de citocinas distintas por estimular receptores diferentes;
A constituição genética do hospedeiro é um determinante do padrão de diferenciação de células T – indivíduos respondem com diferentes subtipos a mesma infecção;
Depois de diferenciadas, as próprias citocinas produzidas levam à inibição de outro subtipo e potencialização do seu subconjunto – efeito de feedback negativo e positivo das citocinas;
TH1 X TH2 – regulação: as citocinas produzidas por TH1 e TH2 efetoras tendem a suprimir a diferenciação uma da outra, ou seja, uma vez escolhido um caminho, ele é reforçado;
Diferenciação em TH1 e a participação destas citocinas nos mecanismos efetores da resposta mediada por células:
Diferenciação em TH1 é induzida por IL-12 e IFN-gama em resposta aos MO que ativaram células dendríticas, macrófagos e natural killers;
MO intracelulares estimulam NK, que produzem IFN-gama – potente indutora de TH1;
IFN-gama age sobre macrófagos e CD a produzirem IL-12 – indutora de TH1;
Os próprios LTCD4+ expressam CD40 ligante que se ligam aos receptores CD40 de macrófagos – produzem IL-12;
INF-gama inibe TH2 e TH17;
Bactérias intracelulares (micobactérias), vírus e alguns parasitas (leishmania) que são capazes de infectar macrófagos e CD induzem resposta do tipo TH1;
Resposta TH1: produzem IL-2, INF-gama e TNF-beta;
Função: ativar e aumentar os mecanismos da resposta celular;
Proliferação e diferenciação de CTL’s;
Ativação de macrófagos;
Quimiotaxia de macrófagos;
Ativação de NK;
Estímulo à replicação de LTCD4+;
Estímulo à produção de monócitos pela medula óssea;
Produção de moléculas de adesão;
Estímulo a produção de mais MHC aprimorando a apresentação dos antígenos;
(Imunidade Celular);
Diferenciação em TH2 e participação destas citocinas nos mecanismos efetores da resposta mediada por células:
Diferenciação em TH2 é induzida por IL-4, produzida pelos mastócitos e eosinófilos e pouco por basófilos;
Helmintos e alergenos causam estimulação crônica das células T – pouca inflamação ou produção de citocinas pró-inflamatórias;
Helmintos são muito grandes para serem fagocitados e muito mais resistentes às atividades microbicidas dos fagócitos e NK;
TH2: após ativação, o LTh2 passa ser o principal secretor de IL-4, além de IL-5 e IL-13;
Função: promover a síntese de anticorpos;
Proliferação e diferenciação de LB em plasmócitos;
Estímulo à mudança de classe de Ig (“switch”) para IgE;
Ativação de eosinófilos;
IL-4: estimula a produção de IgE e desempenha papel importante na defesa mediada por mastócitos e reações de hipersensibilidade (alergias). Tem ação autócrina e serve como fator de crescimento de TH2;
IL-5: estimula o crescimento de eosinófilos e produção de IgA;
IL-4: aumenta o peristaltismo no TGI;
IL-13: aumenta a secreção de muco das vias aéreas e células epiteliais intestinais;
IL-4 e IL-13 também ativam macrófagos, mas esses terão ação na remodelagem e fibrose tecidual:
Estimulam a produção de fibroblastos;
Síntese de colágeno;
Formação de novos vasos sanguíneos;
Diferenciação em TH17: induzida pela IL-6, IL-1 e IL-23 produzidas pelo acoplamento de fungos ao receptor Dectin-1 em CD e outras células inatas;
Produzem IL-17 e IL-22 e são inibidas por IL-4 e IFN-gama;
IL-17: importante na ligação entre imunidade inata e adaptativa – recruta neutrófilos e estimula a produção de defensinas IL-22, ajuda na manutenção da integridade epitelial;
A principal função efetora de célula TH17 é induzir a inflamação neutrofílica – destruição de bactérias e fungos extracelulares;
Efeitos das citocinas produzidas pelos linfócitos T:
Citocinas produzidas pelos linfócitos T Helper podem ser de três grandes categorias:
Citocinas que estimulam a regulam a diferenciação dos linfócitos. Ex.: IL-2, IL-4;
Citocinas que ativam e regulam células efetoras especializadas. Ex.: IFN-gama, IL-5;
Citocinas que estimulam a hematopoese. Ex.: IL-3 e GM-CSF;
Ativação do macrófago: requer interação do MHC e CD40 do macrófago com o receptor TCR e CD40 ligante do LTh1;
Adquire propriedades diferenciadas:
Melhor fusão dos lisossomos e fagossomos;
Aumento da síntese de moléculas altamente microbicidas (enzima oxidase fagocitária e ROS);
Aumento da expressão de receptores de superfície para anticorpos e complemento;
Aumento da expressão de co-estimuladores e MHCs;
Secreção de mediadores inflamatórios (IL-1 e TNF);
A sinergia entre as ativações dos macrófagos promovidas pelo INF (NK) e pelo CD40 ligante (LTCD4) determina que os macrófagos que estão apresentando antígenos também sejam os mesmos que tenham efetividade em sua erradicação;
Visão geral da diferenciação dos LTCD44 em TH1 e TH2:
Citotoxicidade por contato célula-célula – linfócitos T CD8 – citotóxicos (LTC):
LTC reconhece a célula infectada, programa a célula-alvo para morrer, secretando grânulos líticos com citotoxinas. Envolve eliminação de células infectadas por patógenos, tecidos transplantados ou células tumorais;
LTC destroem uma célula-alvo em 2 a 6 horas após o contato e como criam uma “sinapse” entre a célula alvo e ele, não permite que as granzimas e perforinas atinjam células vizinhas;
Algumas doenças são decorrentes de destruição das células pelos LTC e não pelo efeito citopático dos vírus. Ex.: hepatite B;
A proteção dada pela Imunidade Celular se dá via:
Ativação de linfócitos T-citotóxicos (vírus);
Recrutamentode neutrófilos – LTh17 (bactérias e fungos);
Recrutamento e ativação de macrófagos – LTh1;
Recrutamento de eosinófilos – TH2 (parasitas);
Estímulo à secreção de citocinas pelos LT auxiliares;
Cada tipo de leucócito é especialmente adaptado a destruir um tipo de MO e nesse momento serão “agentes” da imunidade adaptativa.