Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Resposta Adaptativa Celular – Reconhecimento do Antígeno e Ativação dos Linfócitos T Linfócitos B: Defesa contra patógenos extracelulares; Liberação de anticorpos; Medeiam a imunidade humoral; Linfócitos T: Antígenos intracelulares (infectadas ou tumorais); Respondem a epítopos expostos pelas APCs; Medeiam a imunidade celular; TCR: Receptores de antígenos dos linfócitos T (TCR); A expressão desses receptores pelos clones de linfócitos T confere especificidade à resposta imune adaptativa; Estrutura do receptor de antígeno dos linfócitos T: As regiões variáveis (V) das cadeias a e b definem a especificidade dos TCR e cada clone de linfócitos T expressa milhares de receptores com apenas uma especificidade; Linfócitos T: proteínas de sinalização intracelular CD3; Proteínas CD3 não estão associadas a reconhecimento do antígeno; Linfócitos T podem serem subdivididos em dois grandes subtipos: CD4 e CD8 São proteínas transmembrana com funções semelhantes; São co-receptores e reforçam a ligação entre linfócitos e APCs; CD4 – 65% dos linfócitos T; CD8 – 35% dos linfócitos T; Células Apresentadoras de Antígenos: Macrófagos: apresentam o antígeno ao linfócito T após a fagocitose e estes respondem ativando o macrófago através de citocinas – intensificação da capacidade microbicida; Linfócitos B: internalizam antígenos proteicos e apresentam a linfócitos T CD4; Todas as células nucleadas podem apresentar antígenos proteicos citosólicos aos linfócitos T CD8, uma vez que são suscetíveis a infecções virais ou tumores; As células epiteliais do timo expressam constitutivamente moléculas de MHC e desempenham papel crítico na apresentação de peptídeo-MHC às células T em maturação como parte do processo de seleção do repertório de especificidade das células T; Células dendríticas: “profissionais” Possuem capacidade de apresentação dos antígenos para os linfócitos T naives; A função das células dendríticas é intensificada pela exposição a produtos microbianos (Toll-like receptors); Aumento da expressão das moléculas de MHC na superfície; Aumento da produção de citocinas; Aumento do número de receptores de quimiocinas (migração até o tecido infectado); As próprias APCs são afetadas pelas citocinas que os linfócitos T produzem após a ativação, intensificando a capacidade de processamento do antígeno, maximizando a resposta imune; Estão estrategicamente localizadas em regiões comuns de entrada dos MO e em tecidos que podem ser colonizados; Expressam receptores que as capacitam capturar e responder aos MO; Migram dos epitélios e tecidos preferencialmente para zonas de células T dos gânglios linfáticos, através dos quais circulam linfócitos T virgens; Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Glicoproteínas mediadoras da apresentação de antígenos; Estão presentes em todos os vertebrados; Em humanos, são codificados pelo cromossomo 6 (100 genes diferentes) e nomeados HLA – antígeno do leucócito humano; Expressos de modo codominante: alelos tanto do pai quanto da mãe – maximiza o número possível de MHCs disponíveis para a apresentação do antígeno; São expressos de modo constitutivo em todas as células nucleadas (MHC I) e em APCs (MHC II); A expressão dos MHCs é aumentada pelas citocinas produzidas durante a resposta inata e adaptativa (INF); Cada molécula de MHC contém uma fenda de ligação do peptídeo, um domínio semelhante à Ig e domínio transmembrana e citoplasmático; Devido à variabilidade dos aminoácidos na região da fenda, diferentes moléculas de MHC se ligam a diferentes peptídeos chamados de Domínios Polimórficos; Os domínios polimórficos contém os sítios de ligação às CD4 e CD8 do linfócito T; Cada molécula de MHC possui uma única fenda de ligação, mas cada MHC pode se ligar a vários peptídeos; Os peptídeos possuem tamanhos de 8 a 11 aminoácidos no MHC I e de 10 a 30 aminoácidos no MHC II e não são necessariamente os mesmos que se ligam ao TCR do linfócito T; A associação de peptídeo-MHC tem velocidade de desligamento lenta, sendo estáveis por horas ou dias; MHC não discrimina entre peptídeos estranhos e próprios; Um número pequeno de MHC é capaz de ativar os linfócitos T específicos; MHC de classe I: Presente na maioria das células nucleadas; Mediador do reconhecimento de peptídeos endógenos; Processamento antigênico: Antígenos citosólicos; Degradação proteolítica pelos proteassomos; Transporte d peptídeos para o reticulo endoplasmático pela TAP; Agregação do peptídeo ao MHC I; Expressão na superfície para reconhecimento do linfócito T CD8; Linfócito T CD8 (citotóxico): funções na resposta adaptativa celular Utilizam o TCR para reconhecer o complexo viral-MHC de classe I na superfície de células infectadas por vírus; MHC de classe II: Presentes na células apresentadoras de antígenos (APCs); Papel no reconhecimento de peptídeos exógenos; Processamento antigênico e apresentação por MHC II: Captação de proteínas extracelulares para compartimentos vesiculares de APC; Processamento das proteínas interiorizadas; Biossíntese e transporte do MHC II para o fagolisossomo; Associação do peptídeo processado ao MHC; Expressão dos complexos peptídeo-MHC II na superfície da APC; Apresentação para linfócito T CD4; Linfócito T CD4 (Helper): ativacao e expressão de citocinas Utilizam o TCR para reconhecer o complexo peptídeo bacteriano-MHC de classe II na superfície de macrófagos, células dendríticas e linfócitos B; TCR faz reconhecimento de peptídeos apresentados por MHCs; Nos órgãos linfoides, as células dendríticas apresentam os peptídeos proteicos processados em associação com as MHCs I e II; Linfócitos T estão nos órgãos linfoides secundários: maduros, porém “virgens” e esperando serem ativados; Respostas imunes adaptativas celular: por que ativação? O objetivo do mecanismo de ativacao dos linfócitos T é gerar a partir de um pequeno pool de linfócitos virgens de determinado antígeno, um grande numero de células efetoras e células de memória; O sistema imune é desenvolvido para realizar suas funções somente quando necessário – após encontro com o patógeno; As APCs captam os antígenos e levam até os linfócitos para ativação: Os antígenos proteicos que cruzam as barreiras epiteliais ou são produzidos nos tecidos, encontram as APCs no tecido e os transportam para os gânglios linfáticos; Os antígenos que entram na circulação são capturados pelas células dendríticas do baço; A ativação começa nos órgãos linfoides secundários pelos quais os linfócitos T permanecem circulando e encontram as células dendríticas que chegam pela linfa; As APCs também estão imaturas quando encontram os antígenos; Linfócitos T: a sua ativação requer três componentes Reconhecimento do antígeno: é sempre o 1o sinal para a ativação do linfócito T; Co-estimulação: 2o sinal para ativação dos linfócitos T; A via de co-estimulação mais conhecida são os receptores de células T CD28 que se ligam a proteínas B7 (B71 e 2) expressas nas APCs; CD28 é expressa em 90% dos linfócitos T CD4 e 50 % dos linfócitos T CD8; A expressão de B7 é praticamente ausente nas APCs em repouso. Quando entram em contato com o antígeno pelos receptores Toll ou IFN, passam a expressas essas moléculas e são ditas ativadas; Na ausência de co-estimulação, o linfócito T – mesmo que reconheça o patógeno – entra em um estado de anergia (não-responsivo) e morre por apoptose; Existem numerosos receptores homólogos ao CD28 e seus ligantes B7; Esses co-estimuladores são reguladores tanto positivos como negativos da ativação do linfócitos T – controlam a magnitude da resposta imune; Novos agentes terapêuticos estão sendo desenvolvidos para suprimir a resposta imune nociva. Ex.: CTLA-Ig para tratamento de artrite reumatoide age bloqueando B7 e inibindo a co-estimulação; Alguns co-estimuladores, quando ativados, passam a aumentar ainda mais a expressão de outros co-estimuladores. Ex.: CD40 quando se liga a CD40 ligante, aumenta a expressão de B7; A ligação de diversos co-estimuladoresserve para amplificar a resposta imune; Os sinais induzidos por CD28 e TCR são independentes, mas paralelos e, conjuntamente, levam a: Expressão elevada de proteínas antiapoptóticas; Proliferação elevada de células T; Produção de citocinas (IL-2); Diferenciação de linfócitos T virgens em células efetoras e de memoria; As células efetoras e de memoria serão menos dependentes de B7:CD28, o que as capacita a responder ao antígeno apresentado pelas APC em tecidos não linfoides e em baixos níveis de B7; Citocinas (produzidas pelas próprias células T, pelas células apresentadoras de antígeno e outras no local do reconhecimento); CD3 transmite sinais bioquímicos intracelulares – não faz parte do reconhecimento; Respostas funcionais dos linfócitos T ativados: aumento da expressão de moléculas de superfície, secreção de citocinas e expressão de receptores de citocinas; Linfócitos T CD4 (auxiliares): quando ativados, aumentam a expressão de moléculas de superfície e secreção de citocinas: CD69: proteína que tem como função mediar a saída das células T dos órgãos linfoides; CD25: é o receptor de IL-2; Ligante do CD40: proteínas que atuam nas APCs no mecanismo de amplificação da resposta de ativacao (co-estimulador); CTLA-4: regulador da resposta adaptativa; Moléculas de adesão e receptores de quimiocinas: envolvidos na migração para locais periféricos de infecção e lesão tecidual; Secreção de IL-2 e expressão de receptores de IL-2: As citocinas executam funções críticas nas respostas imunes adaptativas e os linfócitos T CD4 são a principal fonte delas; A citocina mais importante produzida é a IL-2: é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação dos linfócitos T; Outras citocinas produzidas pelos linfócitos T auxiliares serão discutidas nos mecanismos efetores da imunidade celular; Diferenciação dos linfócitos T CD8 em citotóxicos: Envolve a aquisição de maquinaria necessária para destruir as células alvo: Geração de grânulos citoplasmáticos contendo proteínas: granzimas e perforinas; Secreção de citocinas que ativam os macrófagos (IFN-gama); Para se tornarem citotóxicos, são necessárias as citocinas produzidas pelos linfócitos T auxiliares, principalmente em infecções virais latentes, respostas a órgãos transplantados ou tumores; Em estímulos acentuados da resposta inata, as citocinas dos linfócitos T podem não ser necessárias; Expansão clonal das células T: A proliferação de células T ativadas é estimulada pela IL-2 – as células geradas serão especificamente iguais (clones) ao linfócito T que as originou – especificidade; Antes da exposição ao antígeno: 1 a cada 106; Depois da exposição clonal: 1 a cada 3 linfócitos CD8 e 1 a cada 100 linfócitos CD4; Células T de memória: após a eliminação do patógeno, 1 a cada 104 dos linfócitos será específico ao antígeno que originou a resposta adaptativa; A maioria da progênie (clones) serão diferenciados em células efetoras – vida curta e declinam rapidamente quando o antígeno é eliminado; As células que tornam-se de memória: Capazes de sobreviver após a eliminação do patógeno por anos; A medida que envelhecem no meio constantemente exposto aos mesmos agentes infecciosos, aumentam sua proporção de células de memoria; Passam a responder mais rapidamente ao antígeno; Mais eficientes: Expressam níveis elevados de proteínas antiapoptóticas; A manutenção das células de memória depende das citocinas (IL-17) e não requer mais o antígeno; Declínio dos linfócitos T: A queda do número de linfócitos T após a eliminação do patógeno é necessária para manter a homeostasia do sistema imune; Ocorre pela diminuição do co-estimulação e produção de IL-2 – linfócitos T efetores deixam de expressar as proteínas antiapoptóticas e sofrem apoptose;
Compartilhar