DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (Genética)

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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Degeneração progressiva irreversível da musculatura esquelética 
Falta de distrofina
Fraqueza muscular generalizada
Distúrbio genético ligado ao cromossomo X 
1:3500 meninos nascidos vivos.
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Histórico:
	Descrita pela primeira vez na primeira metade do século XIX.
1852: Dr. Edward Meryon fez a primeira descrição completa. Ele concluiu ser uma doença que afeta o tecido muscular, mas não que se tratava de um distúrbio do sistema nervoso.
1868: Dr. Duchenne, descreveu mais casos da doença e a definiu como sendo uma perda progressiva dos movimentos, afetando primeiro os membros inferiores e posteriormente os superiores.
1879: Descrição da Manobra de Gower.
	Wilhelm Heinrich Erb: admitiu a ideia de tratar-se de um grupo de doenças (distrofias musculares progressivas).
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Distrofia muscular de Duchenne (DMD)
Distrofia muscular de Becker
 (DMB)
Possuem o quadro clínico e a evolução semelhantes.
Diferem-se pelo fato de a DMB ser mais branda (manifestação é mais tardia).
Os primeiros sinais evidentes na DMD ocorrem por volta dos 3 aos 5 anos.
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	FENÓTIPO
Entre 3-5 anos: Desenvolvem fraqueza, apresentando dificuldades para subir escadas e levantar-se da posição sentada;
Danos são progressivos e irreversíveis, geralmente na musculatura esquelética, cardíaca e no sistema nervoso central;
Pseudo-hipertrofia muscular, principalmente do gastrocnêmio;
 O cérebro também é afetado e, em média, ocorre uma diminuição do QI em cerca de 20 pontos. 
Até os 2 primeiros anos: Fenótipo normal, aparentemente não parece apresentar nenhum sinal de doença degenerativa
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Por volta dos 12 anos: Confinamento a uma cadeira rodas
 É improvável que sobreviva além dos 20 anos de idade;
Os portadores desta distrofia podem morrem por insuficiência respiratória ou cardíaca; 
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	Influência da creatinina quinase (CK)
Nível sérico de creatinina-quinase (CK) é muito elevado (50 a 100 vezes acima do limite normal);
Normal: pequenas quantidades em todos os tecidos musculares .
Aumentada: estresse físico
A fosfocreatina é utilizada pelo organismo para fornecer energia (ATP) às células.
Degeneração muscular: Células musculares quebram e libertam o CK na corrente sanguínea,
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Um dos maiores genes conhecidos
A alta taxa de mutações: alvo grande para mutações
O GENE:
Composto de 79 éxons, sendo que o produto proteico do gene da distrofina possui 3.685 aminoácidos de massa muscular 427kDa.
Gene no braço curto do cromossomo X (Xp21)
Gene da distrofina:
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Distrofina:
 Localizada na face citoplasmática da membrana celular e interage com várias proteínas.
FUNÇÃO
Coordenar a interação da matriz extracelular com o citoesqueleto.
Manter a integridade estrutural.
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Complexo de proteínas associadas à distrofina:
 F-actina, associada à extremidade amino-terminal.
 Extremidade carboxi- -terminal associada a glicoproteínas, que por sua vez interagem com proteínas extracelulares.
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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
ASPECTOS GENÉTICOS DA DMD:
Doença de caráter genético, ligada ao cromossomo X recessivo;
O gene está localizado no braço curto do cromossomo X, o qual é responsável por codificar a proteína distrofina;
A distrofina tem como principal função conferir integridade á membrana muscular;
A mutação nesse cromossomo compromete a regulação da distrofina, podendo provocar perda do complexo proteico no sarcolema e degeneração muscular. 
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PREDOMINÂNCIA NO SEXO MASCULINO:
Predominantemente no sexo em razão da transmissão do cromossomo recessivo pela mãe portadora, a qual não desenvolve a doença, pois possui outro cromossomo X dominante;
Outro fator que também explica a transmissão somente materna é que homens com DMD geralmente vivem -não deixam herdeiros.
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PRINCIPAIS MUTAÇÕES:
65% por perda da parte do DNA (deleção de um ou mais éxons);
5% pela duplicação do gene (ocorrem geralmente na região 5’ e central do gene DMD);
30% por mutações esporádicas (pontuais, pequenas deleções ou inserções).
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HEREDOGRAMA:
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INCIDÊNCIA:
2/3 dos casos são herdados pela mãe;
 1/3 ocorre por uma mutação nova na criança com distrofia, sem que tenha sido herdado
PODE AFETAR TAMBÉM O SEXO FEMININO EM CASOS RAROS
Pode ocorrer em indivíduos do sexo feminino e dois casos:
 
 Síndrome de Turner 
Somente um cromossomo X e esse possuindo mutação
Inativação ou anormalidade do cromossomo X dominante 
Os dois genes herdados sejam afetados.
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DIAGNÓSTICO:
 
Observações físicas:
Quedas frequentes
Dificuldade de levantar de uma posição deitada ou sentada (sinal de Gowers)
Dificuldade com habilidades motoras (correr e saltar)
Andar cambaleante
Grandes músculos na panturrilha (gastrocnêmios)
Dificuldade de aprendizagem 
Fadiga
Retardo mental
Fraqueza que piora com o tempo
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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
EXAMES UTILIZADOS PARA A COMPROVAÇÃO DO DIAGNÓSTICO:
Teste enzimático
Teste genético PCR: 
 Eletromiograma
Biopsia muscular
SOUTHERN BLOTTING
: Músculos danificados liberam enzimas no sangue como a creatinoquinase (CK). Na ausência de lesões traumáticas, níveis elevados de CK na corrente sanguínea indicam uma doença muscular, como a distrofia muscular, por exemplo
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Teste genético PCR
depois de amplificadas as regiões do gene, o DNA do paciente é analisado quanto à ausência de bandas ou presença de bandas aberrantes em um gel de eletroforese. Aqui então é possível ver o exame de um indivíduo normal (N na figura), indicando a presença dos éxons correspondentes. O paciente 1 não apresenta bandas as bandas e e f, o que identifica uma deleção abrangendo os éxons 45 a 48. Não há correlação entre a extensão da deleção e a severidade da doença
Para verificar delações parciais, os éxons do gene do paciente possivelmente afetado, são amplificados por PCR,para saber se houve mutação no gene causando sua deleção Porém, este método não é capaz de identificar mutações de ponto ou duplicações de certas regiões, nem de identificar mulheres portadoras.
A técnica do PCR também pode ser feita como forma de um diagnóstico pré-natal nas famílias com histórico da doença. O DNA do feto é obtido por amniocentese ou amostra de vilosidades coriônicas. 
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Distrofina ausente: distrofia de Duchenne
Distrofina quantitativamente diminuída ou com peso molecular diminuído (através de análise por western blot): distrofia tipo Becker é o mais provável
Distrofina normal: pode tratar-se de distrofia tipo cinturas ou outra forma de distrofia muscular.
Biopsia muscular
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
EXAMES UTILIZADOS PARA A COMPROVAÇÃO DO DIAGNÓSTICO:
Teste enzimático
Teste genético PCR: 
 Eletromiograma
Biopsia muscular
SOUTHERN BLOTTING
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Southern Blotting
 DNA é clivado por enzimas de restrição
Eletroforese
Desnaturação
Uso de sondas
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Tratamento 
(ainda não há cura):
 Terapia de suporte (fisioterapia): caminhada simples, diária, associada a alguns exercícios específicos de alongamentos e exercícios respiratórios para melhorar coordenação motora.
Tratamento respiratório: resulta em uma melhora da dispnéia, aumenta a tolerância ao exercício físico e promove resistência à musculatura respiratória.
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Tratamento medicamentoso: Os corticóides são utilizados na tentativa de melhorar a função pulmonar e a força muscular global. E o deflazacort
tem reduzido significativamente os efeitos colaterais dos corticóides.
Cirurgia: alongamento do tendão Aquileu, dos tendões dos tensores da fáscia lata e dos músculos posteriores da coxa para manutenção da deambulação.
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
REFERÊNCIAS:
OKAMA, Larissa O. et al. Avaliação funcional e postural nas distrofias musculares de Duchenne e Becker [artigo científico]. Ribeirão Preto: Universidade de Ribeirão Preto, Curso de Fisioterapia; 2010.(SLIDE2)
FONSECA, Jakeline Godinho; DA FRANCA, Marcella Jardim. Distrofia Muscular de Duchenne: complicações respiratórias e seu tratamento [Trabalho de Conclusão de Curso]. Goiânia: Universidade Católica de Goiás, Curso de Fisioterapia; 2004).(SLIDE3)
GOMES, Ana Laura de Oliveira et al. Desempenho motor e funcional na Distrofia Muscular de Duchenne: estudo de um caso [artigo científico]. Sorocaba: Universidade Paulista, Curso de Fisioterapia; São Paulo: Universidade de São Paulo, Curso de Fonoaudiologia, Fisioterapia e Terapia Ocupacional; São Paulo: Universidade Presbiteriana Mackenzie, Programa de Pós-Graduação em Distúrbios do Desenvolvimento; 2011. (SLIDE 4)
FONSECA, Jakeline Godinho; DA FRANCA, Marcella Jardim. Distrofia Muscular de Duchenne: complicações respiratórias e seu tratamento [Trabalho de Conclusão de Curso]. Goiânia: Universidade Católica de Goiás, Curso de Fisioterapia; 2004.
DISPONÍVEL EM:
http://www.medcorp.com.br/medcorp/upload/textos/marcadores_CKTotal.html
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
REFERÊNCIAS:
)
CAROMANO, F. A. Características do portador de Distrofia Muscular de Duchenne (DMD). Disponível em: https://www.researchgate.net/publication/265844248_CARACTERISTICAS_DA_DISTROFIA_MUSCULAR_DE_DUCHENNE. Acesso em: 26 de abril de 2016. 
MARIANO, W. D. S. Aspectos genéticos, fisiológicos e clínicos de um paciente com Distrofia Muscular de Duchenne. Disponível em: http://sare.anhanguera.com/index.php/rensc/article/view/605/671. Acesso em: 26 de abril de 2016.
REZENDE, J. A.; ÁVILA, B. C. C.; ALVEZ, L. B.; SILVEIRA, F. S. A. Distrofia Muscular de Duchenne. Disponível em: https://academico.univicosa.com.br/revista/index.php/RevistaSimpac/article/view/268/430. Acesso em: 26 de abril de 2016.
SARLO, L. G.; SILVA, A. F. A.; MEDINA-ACOSTA, E.; Diagnóstico molecular da Distrofia Muscular de Duchenne. Disponível em: http://www.fmc.br/revista/V4N1P02-09.pdf. Acesso em: 26 de abril de 2016.
THOMPSON, J. S. Genética Médica. 6º edição. (SLIDE 5, 6 E 7)) 
JONES JR, H. R.: Neurologia de Netter. Porto Alegre: Artmed, 2006. (FIGURA SLIDES 5,6,11,12,19, 21,24)
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
REFERÊNCIAS:
GOMES, Ana Laura de Oliveira et al. Desempenho motor e funcional na Distrofia Muscular de Duchenne: estudo de um caso [artigo científico]. Sorocaba: Universidade Paulista, Curso de Fisioterapia; São Paulo: Universidade de São Paulo, Curso de Fonoaudiologia, Fisioterapia e Terapia Ocupacional; São Paulo: Universidade Presbiteriana Mackenzie, Programa de Pós-Graduação em Distúrbios do Desenvolvimento; 2011.
READ, Andrew; DONNAI, Donnai.Genética Clinica: uma nova abordagem. Artmed,2008.
CARAKUSHANSKY, Gerson. Doenças genéticas em pediatria. Guanabara Koogan 
http://revistas.facbrasil.edu.br/cadernossaude/index.php/saude/article/view/233/213
http://www.scielo.br/pdf/%0D/csc/v7n1/a08v07n1.pdf
Eletroforese. Separando fragmentos de DNA: eletroforese em gel. Disponível em: <http://www.sobiologia.com.br/conteudos/Biotecnologia/eletroforese.php>. Acesso em: 26 abril 2016.
MELDAU, Débora Carvalho. Southern blot. Disponível em: < http://www.infoescola.com/genetica/southern-blot/ >. Acesso em: 26 abril 2016.
Southern blot. Disponível em: < https://www.ufpe.br/biolmol/Genetica-Medicina/southern_blot.htm >. Acesso em: 26 abril 2016.