Systemic glucocorticoids in rheumatology

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Systemic glucocorticoids in rheumatology
Jessica Ferreira Saldanha
Preceptoras: Dra. Juliana de Andrade / Dra. Mayara Mafra
FUNDAÇÃO HOSPITAL ADRIANO JORGE
Residência em Clínica Médica
Manaus - 2016
Introdução 
 Glicocorticóides
São hormônios produzidos pelo córtex adrenal, parte da glândula adrenal 
Introdução 
 Secreção 
A secreção de corticosteroides é controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em resposta a diversos estímulos recebidos pelo organismo humano.
GC 
[cortisol, corticosterona e cortisona]
15-20 mg/dia de GC → 95% cortisol
Secreção cíclica
Feedback negativo
 Secreção 
A secreção de corticosteroides é controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em resposta a diversos estímulos recebidos pelo organismo humano.
 Secreção 
A secreção de corticosteroides é controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em resposta a diversos estímulos recebidos pelo organismo humano.
Mecanismo de ação 
I. Estrutura
O principal GC é o cortisol (hidrocortisona), que deriva da hidroxilação da cortisona.
Atividade glicocorticoide é obtida pela:
11β e 17α hidroxilação – Prednisona
6α metilação – Metilprednisolona
9α fluoração – Triancinolona
6α/9α - Dexametasona
Aumento do efeito GC, sem aumentar o mineralocorticóide
 
Mecanismo de ação 
II. Níveis plasmáticos
Concentração plasmática de cortisol: 5-25 μg/ml.
80% ligado à transcortina α-globulina;
10% ligado à albumina;
10% livres, biologicamente ativos.
OBS.: Análogos sintéticos ligam-se pouco à albumina e são capazes mais completamente de se difundir pelos tecidos.
Mecanismo de ação 
III. Receptores glicocorticóides
Estão presentes no citoplasma celular de tecidos responsivos aos GC.
GC + receptor entram no núcleo e ligam-se a sítios promotores ou supressores de DNA específicos → produção de mRNA que codifica enzimas/proteínas que produzem o efeito hormonal.
LIPOCORTINA
 
- Inibe a enzima Fosfolipase A2
[conversão de fosfolipídios em ácido aracdônico  produção celular de PGs, leucotrienos e radicais livres]
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Mecanismo de ação 
Ação sobre a inflamação/resposta imune
Inibem a expressão do receptor da porção Fc de imunoglobulinas.
Mudanças no fluxo de leucócitos:
 Aumento no número de neutrófilos circulantes:
↑ liberação de céls imaturas / ↑ meia-vida celular 
↓ migração neutrofílica do sangue / ↓ marginação vascular.
 
Diminuição no número de linfócitos periféricos, eosinófilos e monócitos
Ø medula óssea
Presente em muitas células, como as hemácias (o que explicaria a pronta melhora quando administrados em pacientes com anemia hemolíica/trombocitopenia AI).
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Farmacocinética e farmacodinâmica
Todos os GC se ligam ao mesmo receptor; suas potências relativas estão ligadas à sua estrutura e meia-vida plasmática.
Prednisolona é rapidamente absorvida no TGI, metabolizada no fígado, conjugada e excretada na urina.
Meia-vida de 1 hora.
Interações com outras drogas: fenobarbital, fenitoína e rifampicina.
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Nomenclatura de doses e equivalência
Baixas
Médias
Altas
Muito altas
Pulsoterapia
≤ 7,5 mg*
> 7,5 mg
≤ 30 mg
>30 mg
≤ 100 mg
> 100 mg
> 250mg
por 1 ou poucos dias
Glicocorticóide
Doseequivalente oral (mg)
Cortisol
20
Prednisolona
5
Metilprednisolona
4
Triancinolona
4
Dexametasona
0,75
* Dose de prednisona ou equivalente/dia
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Reações adversas
I. Gerais
Alteram a distribuição de gordura corporal  aparência cushingóide
Influência no metabolismo da glicose, proteínas e eletrólitos  tendência à hiperglicemia e resistência insulínica, catabolismo protéico muscular/ósseo, retenção de Na+ e perda de K+.
II. Infecções
Mais frequentes: estafilococos, gram (-), M. tuberculosis, Listeria spp.
13% dos pacientes com 2m de tratamento; quase 50% se ≥ 5 anos
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Reações adversas
III. Osteoporose
Perda óssea maior no o. trabecular  coluna lombar, < no fêmur proximal e mínima no antebraço.
Fx por acunhamento vertebral e esmagamento são frequentes na AR tratada com GC (11-20%). Estudos não sugerem um valor limite abaixo do qual a osteoporose pode ser evitada.
IV. Aterosclerose
Risco aumentado de mortalidade CV em pacientes com AR e outras doenças do tecido conjuntivo (GC?).
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Reações adversas
V. Pulsoterapia
A mais importante complicação é a morte súbita  arritmia ventricular e IAM. Prevenida pelo aumento no tempo de infusão (mínimo de 30 minutos).
Outras: artralgias transitórias e sinovites, hiperglicemia, pancreatite, sangramento digestivo, distúrbios visuais e psicose aguda.
Infecções severas e fatais são raras. (Tx)
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Prescrição
Doses baixas a médias - ≤ 15mg de prednisolona – são prescritas para tratar polimialgia, artrite sintomática e LES quiescente.
Médias a altas doses – 20-60 mg/dia – são úteis em vasculites, especialmente arterite temporal e PAN, ou LES ativo.
Doses muito altas e pulsoterapias são reservadas às crises agudas severas, como vasculite disseminada ou nefrite lúpica.
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O padrão de redução vai depender das circunstâncias clínicas.
Indicada a partir de : >/= 7.5mg/d por 3 sem;
 “Imediata” se: ulceração da córnea por herpes vírus; psicose associada ao CE;
 Doses moderadas – alta: Síndrome da deprivação do CE;
 Quadro: mialgia, fadiga, anorexia, perda ponderal
Redução de dose
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Redução de dose
Redução rápida
 >40 mg/d: red. 5-10mg/1-2 sem até 40;
 20-40 mg/d: red. 5mg/1-2 sem até 20mg;
 </=20 mg/dia: red. 1-2.5mg/2-3sem;
Redução intermediária
 Red. 5-10mg/ 1-2sem até 20mg;
 </=20mg: red. 2.5-5mg/2-4sem até 10 mg;
 </=10mg/dia: red.1mg a cada 4sem ou 2.5mg a cada 7sem;
NUNCA 50% DA DOSE
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Drogas prescritas com o intuito de facilitar a redução de doses de GC, ao mesmo tempo em que se mantém o controle da doença de base.
Azatioprina, ciclofosfamida e metotrexate são usados comumente
Doses menores do que quando empregados como agente único (p.ex, Azatioprina com frequência prescrita como 50 mg/dia em vez de 2,5 mg/kg/dia para tratar AR).
Agentes poupadores de GC
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Considerações gerais
 Utilizar sempre a menor dose, pelo menor tempo possível;
Se necessário doses altas: doses mais elevadas inicialmente, com redução mais rápida a partir do controle da doença;
Associação a drogas modificadoras de doença ou imunossupressores para melhor controle da doença e menor necessidade de uso de corticóide;
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Considerações gerais
 Monitorizar efeitos colaterais mais comuns, notadamente em pacientes com maior risco, como portadores de diabetes, HAS ou outras comorbidades;
A partir do controle da doença, a retirada progressiva previne insuficiência adrenal.
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Referências bibliográficas
HOCHBERG, M.C. et al. Rheumathology, third edition, volume one, ed Mosby. 2003.
Drugs affecting the Endocrine System. Corticosteroids. Section 4, chapter 23. Disponível em http://downloads.lww.com/wolterskluwer_vitalstream_com/sample-content/9780781762632_abrams/samplechapter3.pdf
Moreira, Marcos. Glicocorticoides. Universidade Federal de Juiz de Fora, 2015.
OpenStax College. Anatomy and Phisiology. Chapter 17.2, Hormones. Figure 4.
LONGUI, Carlos Alberto. Corticoterapia: minimizando efeitos colaterais. J. Pediatr. (Rio J.),  Porto Alegre,  v. 83, n. 5, supl. p. S163-S171, Nov. 2007. Figura 2.
OBRIGADA!