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MHC: interação com co-receptores de linfócitos T.
O nome do receptor de linfócitos t é tcr, lembrando que o tcr reconhece o complexo MHC + peptídeo. Ele não é capaz de reconhecer só as proteínas do MHC, ou só o peptídeo, mas precisa reconhecer os dois fatores juntos através de uma célula apresentadora. 
MHC 2: reconhecem todas as células endocíticas.
MHC 1: reconhecem todas as células do corpo, menos hemácias e espermatozoides.
Todas as células do nosso corpo são capazes de apresentar antígenos (MHC tipo 1) com exceção de hemácias e espermatozoides. E algumas células do nosso corpo são capazes de apresentar antígenos pelo MHC tipo 2. Como já sabemos, a principal função dos macrófagos é a fagocitose, já as células dendríticas são consideradas células profissionais apresentadoras de antígenos, ou seja sua principal função, não significando que outras células do corpo possam fazer isso. Elas são as únicas células do sistema imune, que quando há qualquer inflamação no tecido do corpo, ela é ativada (seja por receptores de damp ou pamp por citocinas) mas ao em vez de continuar no tecido e participar da destruição do patógeno ou da resposta inflamatória, ela perde a capacidade de ficar nesse tecido, migra através da linfa no vaso linfático e por isso a formação de edema é importante. Quando há inflamação, perdemos líquido do sangue para os tecidos e há formação de edema. Esse plasma é reabsorvido pela linfa e junto a esse plasma, as células dendríticas saem do tecido e vão para a linfa e migram até chegarem ao órgão linfoide secundário. Ou seja, a célula dendrítica fica no tecido e assim que é ativada sai do tecido, entra na linfa e migra até o órgão linfoide secundário. Quando ela chega nesse órgão linfoide secundário, há duas possibilidades, ela pode não encontrar um linfócito t que reconheça seu antígeno de superfície, apresentado pelo MHC, e segue caminho pela linfa para outro órgão linfoide secundário. Ou ela pode encontrar um linfócito t que vaio ser capaz de ativar os linfócitos que estão no órgão linfoide secundário (responsável pela manutenção de ativação de linfócitos t). Os linfócitos t que nunca foram ativados antes, são denominados linfócitos t virgens, pois nunca reconheceram antes antígenos. Estes são mantidos nos órgãos linfoides secundários e são ativados também ali quando encontram a célula dendrítica que possua um antígeno que ele seja capaz de reconhecer.
No baço, o procedimento é parecido. O antígeno chega no baço inteiro, a célula dendrítica residente do baço, fagocita a bactéria, com isso é ativada.
Com relação a morfologia e padrão de expressão de moléculas de MHC tipo 2, pelas células dendríticas em diferentes locais do corpo- Na periferia, os tecidos em geral a célula dendrítica endocita, ela tem uma capacidade perceptiva de ver o que está ocorrendo em sua volta seja em casos de normalidade ou doença. Com isso ela está todo tempo endocitando produtos nossos (células mortas, sem função, resto de proteínas) e também é capaz de endocitar patógenos. Caso o que ela endocite não leve a sua ativação própria, ela se mantém num estado que chamamos de imaturo. Nesse estado imaturo, ela mantém a capacidade endocítica bastante elevada e expressa outras moléculas de MHC de classe 2. A partir do momento que ela endocita alguma coisa que ativa ela, em contato com damp, pamp ou citocinas inflamatórias, ela começa o processo de maturação. O primeiro passo do processo de maturação é a perda da célula dendrítica de permanecer no tecido, quando vai para o vaso linfático altera sua conformação (vira bolinha), perde a capacidade de ficar aderida ao tecido e migra para o órgão linfoide secundário, nesse momento ela começa a aumentar a expressão de mhc. As moléculas de mhc 1 são sempre expressas pela célula dendrítica, e as de classe 2 por todas células fagocíticas. Porém quando essas células são ativadas, acabam aumentando sua expressão dessas proteínas. As moléculas de mhc 2 começam a ser sintetizadas no retículo endoplasmático e saem para superfície, quando ela chega no órgão linfoide secundário qualquer, completa sua maturação e daí volta a ter sua morfologia parecida com a de anterior de aderência, ela se adere então ao linfonodo e se estica o máximo possível para conseguir interagir ao máximo com muitos linfócitos. As células dendríticas são as únicas células do sistema imune inato mais eficientes em ativar linfócitos T virgens. As células dendríticas imaturas estão nos tecidos e as maduras nos órgãos linfoides secundários. Para a célula dendrítica madura no órgão linfoide secundário conseguir ativar um linfócitos T virgens, ela precisa ter grandes concentrações das células B71 e B72 (CD80 E CD86). Essas são moléculas co-estimulatórias ou segundo sinal. Para que um linfócito t seja ativado pela primeira vez, ele precisa de dois sinais. O primeiro sinal é o reconhecimento do antígeno e o segundo sinal é o reconhecimento das moléculas B71 e B72 (estímulo secundário), sendo o estímulo principal o antígeno (mhc+peptídeo). Se não houver inflamação, as células dendríticas não amadurecem e não há estímulo secundário. Quando o linfócito t encontra uma célula dendrítica com B71 e B72, deduz que está ocorrendo uma inflamação independentemente de onde esteja ocorrendo. Quanto maior for a atividade inflamatória da célula dendrítica, mais B71 e B72 ela vai ter na sua superfície e mais mhc também. Quanto maior a inflamação, maior quantidade de primeiro sinal que é o mhc+ peptídeo e de segundo sinal B71 e B72. Quanto maior a quantidade desses dois sinais, mais linfócitos serão capazes de serem ativados, neste caso aumenta a magnitude da resposta. Por exemplo, ocorrendo uma resposta inflamatória e ela seja controlada (asséptica). Neste caso, as células dendríticas não serão ativadas em seu potencial máximo ou dependendo do tipo de dano nem vão conseguir ser ativadas e daí isso determina a duração da resposta. Quanto mais células dendríticas ativadas tiverem e por mais tempo, a resposta continua. Quando essas células dendríticas ativadas morrem, e não chegam outras células dendríticas, acaba a resposta. Magnitude, duração e tipo são diretamente proporcionais a quantidade de primeiro e segundo sinais que o sistema imune adaptativo tem à disposição nas células dendríticas. Outras células são capazes de fazer isso, como os macrófagos e linfócitos B mas são apenas em situações específicas, já as células dendríticas possuem essa função como papel principal. Exemplo do slide: primeiro sinal é o linfócito t reconhecendo a molécula de mhc, tanto faz se é de classe 1 ou 2, a diferença é que se for classe 1, o linfócito é o cd8 não cd4. No exemplo é mhc classe 2. No caso o antígeno é uma proteína não bacteriana, ou seja não é resposta contra infecção. Essa célula não vai ser ativada e não vai ter b7 na superfície, mesmo que o linfócito t seja capaz de reconhecer o primeiro sinal, e a ativação do linfócito t ocorrer dessa forma sem a presença do co-estímulo, a célula se torna adrenérgica. Anergia significa que o linfócito não será ativado nesse momento e nunca mais poderá ser ativado em nenhuma resposta, se tornando uma célula inativa. Isso é importante porque as células do nosso corpo que são endocíticas, expressam classe 1 e classe 2 o tempo todo e então isso significa que mesmo que a gente não tenha nenhuma infecção acontecendo, elas estão o tempo todo apresentando peptídeos que são nossos, ou seja macrófagos, cél. Dendríticas, células epiteliais, estão o tempo todo apresentando moléculas de mhc classe 2 com peptídeos nossos. Se um linfócito t reconhecer esse antígeno do primeiro sinal e ser ativado, vai ocorrer resposta que nesse caso seria de auto imunidade, contra nosso próprio antígeno. Isso então permite que os linfócitos t que são capazes de são capazes de reconhecer antígenos nossos, nunca mais poderão fazer resposta na vida deles, com intuito de proteger o nosso corpo da ação do nosso próprio sistema imune, sendo este um controle de resposta auto imune. O linfócito t reconhecendo o primeiro e segundo sinalé capaz de proliferar e diferenciar em um tipo determinado de linfócito t que é capaz de combater essa bactéria. O que acontece por exemplo no pus? O pus é o conjunto de bactérias vivas, mortas, neutrófilos vivos, mortos, células do nosso corpo vivas, mortas, proteínas e antígenos bacterianos. O local de interação entre uma célula apresentadora de antígeno e um linfócito t é denominado sinapse imunológica, nesse local, ficam concentradas todas as moléculas envolvidas com interação entre linfócito e a célula apresentadora. O linfócito t vira uma célula polarizada (célula diferente de um lado e de outro) durante a sinapse imunológica. O linfócito t que não está reconhecendo nada, a expressão de tcr é em todo local, mas quando ele entra em contato com a célula apresentadora, todo tcr converte-se para a sinapse, tornando a célula polarizada. Isso ocorre com todas as proteínas envolvidas no reconhecimento de antígeno e acontece também nas organelas citoplasmáticas do linfócito t. as organelas normalmente estão distribuídas, quando há interação, as organelas ficam concentradas. Tudo que o linfócito secreta então passa pela região da sinapse imunológica. Com isso aumenta a capacidade de interação, as células de adesão facilitam esse processo de sinapse, ficam na região mais externa, permitindo que eles fiquem grudados. Em troca os linfócitos secretam algumas coisas que serão vistas mais a frente, estimulando assim a célula dendrítica em torno. A troca de informações pode levar algum tempo, portanto elas precisam ficar grudadas o máximo de tempo para facilitar ao máximo que ocorra essa troca de fato. Os receptores que o linfócito usa para reconhecer as informações que a célula dendrítica dá ficam na região. Todas as funções que ao linfócitos t exercem são dependentes de sinapse imunológica, tanto cd4 como cd8. Eles precisam interagir diretamente com a célula apresentadora, formar a sinapse imunológica e daí ele vai exercer sua função. É a única célula do sistema imune que possui essa dependência. O mhc está diretamente ligado com a capacidade que a pessoa tem de responder ou não a um patógeno. Se os genes de mhc produzem proteínas que não são capazes de apresentar antígenos de ponto de vista de saúde importantes, não vai ocorrer a resposta e aí a infecção será mais grave. O mhc é importante para determinar se a pessoa é mais resistente ou mais susceptível a determinada doença. 
Formação dos linfócitos (parte da hematopoese) a partir do progenitor linfoide comum.
As populações de linfócitos t que existem são: linfócitos t gama delta (TCR γδ), linfócitos t alfa beta (TCR αβ), dentre os alfa beta existem os linfócitos t cd4 e linfócitos t cd8, além dos reguladores e NKT.
Para os linfócitos t se desenvolverem, eles precisam da expressão correta dos receptores de superfície (TCR, CD4 e CD8), e esse desenvolvimento ocorre no timo. Todas as células do sistema imune são produzidas na medula óssea, prontas, com exceção do linfócitos T. quando o progenitor do linfoide comum se compromete e se transforma em uma célula pré-T, sai da medula óssea e vai para o timo, onde ocorre o desenvolvimento dos linfócitos T que é chamado de desenvolvimento intratímica. A primeira etapa do desenvolvimento é a saída da medula para o timo. Chegando no timo, os linfócitos T em desenvolvimento dentro do timo são chamados de timócitos. 
O desenvolvimento dos linfócitos T no timo seguem uma série de regras sempre em uma sequência. A primeira é o caminho que eles fazem dentro do timo, os timócitos recém chegados entram no timo através da circulação sanguínea na medula, voltam para a medula e saem prontos de lá como linfócitos t. Em cada ponto desse caminho eles vão interagir com células residentes do timo. As fases do desenvolvimento de timócitos são: a fase duplo negativa, fase duplo positiva e fase simples positiva. A fase duplo negativa, é a fase onde os timócitos são cd4 negativos e cd8 negativos, ou seja não tem cd4 nem cd8. A fase duplo positiva é quando os timócitos são cd4 positivos e cd8 positivos. E a fase simples positiva é quando os timócitos são cd4 positivo e cd8 negativo ou cd4 negativo e cd8 positivo. No nosso corpo os linfócitos t prontos que são cd4 ou cd8. A última etapa do desenvolvimento positivo é quando eles vão decidir se serão apenas cd4 ou apenas cd8. O marcador de superfície que determina que a partir da hematopoese, o progenitor linfoide comum vai virar uma célula pré-T e vai sair da medula é o CD44. Pra essa célula sair da medula e virar um pré-T e ir para o timo, ela precisa expressar CD44. Os timócitos duplo negativos já chegam no timo, na primeira fase com CD44 na superfície. CD44 é uma molécula que determina que a célula pré-T saia da medula e vá para o timo. Ela já chega no timo com CD44. A fase duplo negativa é dividido em 4 estágios DN1, DN2, DN3, DN4 que estão relacionados com a expressão dessas moléculas mas também com a formação do receptor de linfócito T. o desenvolvimento do linfócito T depende da expressão correta dos receptores de superfície, TCR, CD4, CD8. O TCR é expresso ao longo da fase duplo negativo. 
RAG 1 e RAG 2 são expressas exclusivamente entre a transição de DN2 para DN3 e na transição de DN4 para duplo positivo que são as proteínas recombinases específicas de linfócitos. Fase DN1, primeira fase de um timócito, codifica o receptor de linfócito t que é uma proteína com duas subunidades. Esse receptor de linfócito T é uma proteína que tem a porção alfa e beta, um gene para alfa e outro para beta. Os genes que codificam para essas proteínas, são formados por três segmentos gênicos V,D,J. O gene maduro forma vários segmentos gênicos, que são vários pedaços de dna que quando se juntam formam um gene completo. Para formar alfa, segmentos V e J. Para formar a proteína beta, precisamos de partes de V,D,J. 
Todas as nossas células do corpo tem a configuração de genoma que codifica para alfa e beta. Possui vários segmentos b e vários segmentos alfa. O gene de proteína beta e o gene da proteína alfa não é um gene capaz de codificar para estas proteínas porque cada um codifica para seus segmentos. Durante o desenvolvimento tímico, os nossos linfócitos precisam escolher apenas um segmento v, d e j para formar o gene para proteína beta e apenas um v e um j para alfa. Essa escolha ocorre de maneira andomica e aleatória, dentre as dezenas de segmentos V,D,J que existem no nosso genoma, cada linfócito escolhe apenas 1 de cada (alfa V,J) (Beta V,D,J), isso faz com que nosso sistema imune adaptativo seja capaz efetivamente de se adaptar, sendo assim dentro de uma pessoa há uma variedade grande de diferentes linfócitos que expressam um receptor de linfócito que mesmo que a pessoa nunca tenha entrado em contato com determinado antígeno, muito provavelmente haverá um receptor capaz de reconhecer ele. A escolha desse segmento vai acontecer passo a passo ao longo do desenvolvimento do linfócito, timócito no timo. Quando a célula passa para a fase DN2 ocorre o primeiro evento de rearranjo gênico, que é quando um dna linear com segmentos gênicos tira um segmento de um lugar e insere em outro lugar. O primeiro evento de rearranjo ocorre no gene que codifica para a cadeia beta “D” e “J”. A única célula em mamíferos capazes de fazer esse rearranjo, são os linfócitos, pelo fato deles expressarem as duas proteínas “RAG 1 e RAG 2”, que são recombinases específicas de linfócitos. RAG 1 e RAG 2 são expressas na vida de um timócito na fase de DN2 e DN3, que é quando ocorre o rearranjo D J da cadeia beta. RAG 1 e RAG 2 são as proteínas que fazem a escolha, pegam o dna embaralham e formam outra ordem. Isso acontece a partir do terceiro mês embrionário. O timo é mais desenvolvido na infância mas funciona na vida adulta também. A partir do momento que ocorre o rearranjo do D com o J, nunca mais o fará. No final da fase DN3, ocorre o segundo evento de rearranjo que é o rearranjo V-D-J, escolhe-se um V aleatoriamente para juntar ao D J, com isso temos os três unidos sem nenhuma interrupção, com isso temos o genepronto e a célula vai começar a expressar a cadeia beta. Lembrando que cada timócito irá fazer isso individualmente e vai escolher aleatoriamente um V-D-J, cada timócito só vai ter uma cadeia beta. Assim uns linfócitos reconhecem um antígenos, outros reconhecem outros antígenos e assim por diante.
De acordo com a literatura mais recente, temos em torno de 10 elevado a 14 tipos de receptores de linfócitos t. 
Na fase DN4, a célula faz um procedimento pra testar se a cadeia beta é funcional ou não e na maioria das vezes, a célula morre durante esse processo. Outra possibilidade é a formação de uma cadeia beta que não seja funcional. Numa tentativa da célula não gastar mais energia com rearranjos, ela faz esse esquema de checagem para verificar se a cadeia beta é ou não funcional. A checagem da cadeia beta ocorre através da expressão de um complexo proteico chamado de pré-TCR, que é um receptor de linfócito T que está quase totalmente formado, faltando apenas a cadeia alfa. Para substituir a cadeia alfa que ainda não existe, é expressa uma proteína que é a TTalfa, com estrutura parecida com a cadeia alfa. Quando o pré tcr é expresso, então ele sai e vai para fase DP, que significa ter o cd4 e cd8 na superfície. Precisa ter tanto cd4, quanto cd8 porque a célula ainda não se decidiu entre as duas, então ela testa o pré tcr tanto para uma quanto para outra para sabe se as duas estão funcionando, se a cadeia beta estiver funcional, essa célula sai de DN4 e vai para duplo positivo, começa a expressar RAG1 e RAG 2 de novo e faz o último evento de rearranjo necessário para formar os receptores de linfócitos t que é o rearranjo V-J da cadeia alfa e com isso o receptor de linfócito t está pronto.
Com o receptor de linfócito t pronto, o timócito parte para a próxima etapa da ontogênese que é a seleção. Os linfócitos T possuem um problema sério, que é o fato de só conseguirem reconhecer antígenos apresentados por moléculas de MGC, ao contrário das outras células do sistema imune que são capazes de reconhecer antígenos sozinhas, sendo antígenos clivados ou não clivados e qualquer situação. Quando os linfócitos T expressam esse receptor alfa e beta, ele precisa que esse receptor tenha duas capacidades, capacidade 1---reconhecer o complexo mhc+ peptídeo, se esse receptor não for capaz de reconhecer o mhc, então ele não é útil e portanto a célula morre. Capacidade 2---não reconhecer nossos próprios antígenos, se ele não reconhecer nossos próprios antígenos, ele também não é útil e com isso a célula morre. Existem células dentro do timo que selecionam os timócitos que vão morrer e aqueles que vão sobreviver. Existem 2 tipo de seleção, a positiva e a seleção negativa. Na seleção positiva, aqueles timócitos que sobrevivem precisam receber um sinal positivo. Quando o duplo positivo é formado com todas as moléculas necessárias para reconhecer um antígeno, ele precisa dentro do timo reconhecer algum antígeno para sobreviver durante a seleção positiva, O antígeno nesse caso é o mhc+peptídeo. Na seleção positiva a gente determina que todos os nossos timócitos sejam capazes de interagir com as moléculas de mhc. Se ele não for capaz de reconhecer e interagir com as moléculas de mhc, nesse caso não é funcional. Então na seleção positiva, todos os timócitos que sobrevivem são aqueles capazes de receber um sinal positivo, ou seja tcr que reconhece uma molécula de mhc+peptídeo, se não estiver ocorrendo infecção então esse peptídeo é próprio do corpo. Todos os linfócitos do nosso corpo são capazes de reconhecer nossos próprios antígenos, nessa fase o mhc e peptídeo são nossos. Entretanto esses linfócitos não são capazes de promover resposta auto imune porque ocorre a seleção negativa. Na seleção negativa os timócitos que sobrevivem necessitam do sinal negativo, ou seja, apenas aqueles timócitos que não são ativados no timo são os que sobrevivem.
Reconhecimento é quando uma proteína interage com outra proteína e isso é necessário para os timócitos na seleção positiva, que o tcr deles interaja com o mhc+peptídeo próprio, isso é necessário na seleção positiva para que ele sobreviva mas essa interação não pode levar a ativação, se levar a ativação, eles morrem. Então na seleção negativa, eles precisam do sinal negativo. Seleção positiva ocorre no córtex e negativa na medula. A célula dendrítica é a única capaz de ativar um linfócito virgem, que faz a seleção negativa pois ela tem os requisitos para ativar o linfócito, então antes dele sair do timo, ele passa pela medula e encontra com células dendríticas. Se um linfócito encontrar uma célula dendrítica num linfonodo, vai ser ativado mas se um timócito encontrar uma célula dendrítica no timo e for ativado, morre, já que na seleção negativa há necessidade de um sinal negativo. Já a seleção positiva tem a ver com afinidade, afinidade do timócito pelo mhc, e quem faz essa ativação são as células epiteliais que possuem mhc e classe 1 e 2, elas assim fazem a seleção positiva, mostrando o mhc para os timócitos e se eles reconhecerem sobrevivem, se não reconhecer, ele morre. Os que sobrevivem saem e continuam migrando até encontrar com células dendríticas que possuem os receptores, daí interagem e se forem ativados, morrem.