Resumo Farmacologia (AINES, AEIS, Hipnoanalgésicos)

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ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
1 RESUMO FARMACOLOGIA I 
RESUMO DO LIVRO 
 
FARMACOLOGIA DA ANALGESIA 
 
Todos nós já experimentamos dor em resposta a um estímulo intenso ou nocivo. Essa 
dor fisiológica nos ajuda a evitar uma possível lesão, atuando como alerta precoce ao 
sinal protetor. Entretanto, a dor também pode ser incapacitante, como a que ocorre 
após traumatismo, durante a recuperação de uma cirurgia ou em associação a 
afecções clínicas caracterizadas por inflamação, como a artrite reumatóide. Em 
circunstâncias nas quais há lesão tecidual e inflamação, os estímulos nocivos provocam 
dor mais intensa do que o normal, devido a um aumento na excitabilidade do sistema 
somatossensorial, e estímulos que normalmente não causariam dor tornam-se 
dolorosos. 
 
Fisiologia 
A dor é a consequência perceptual final do 
processamento neural de determinada 
informação sensorial. Em geral, o estímulo inicial 
surge na periferia e é transferido, sob múltiplos 
controles, através de transmissores sensoriais no 
sistema nervoso central (SNC) até o córtex. Esse 
sistema pode ser convenientemente analisado 
em termos dos locais de ação onde os fármacos 
intervêm para produzir analgesia. Em primeiro 
lugar, à transdução de estímulos nocivos 
externos e intensos despolariza as terminações 
nervosas periféricas de neurônios sensoriais 
primários de “alto limiar”. Os neurônios 
sensoriais primários, denominados nociceptores 
pelo fato de responderem a estímulos nocivos, 
são de alto limiar, uma vez que necessitam de 
um forte estímulo capaz de lesar potencialmente 
o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas. Os potenciais de ação 
resultantes são conduzidos até o SNC pelos axônios dos neurônios sensoriais aferentes 
primários, seguindo o seu trajeto inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir, nas 
raízes dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da 
medula espinal. Os neurônios de projeção secundários transmitem a informação ao 
tronco encefálico e ao tálamo que, a seguir, transmitem sinais ao córtex, hipotálamo e 
sistema límbico. A transmissão é modulada em todos os níveis do sistema nervoso por 
interneurônios inibitórios e excitatórios remotos e de circuito local. 
 
Regulação inibitória local e descendente na medula espinal 
 
A transmissão sináptica na medula espinal é regulada pelas ações interneurônios 
inibitórios locais e projeções que descem do tronco encefálico para o corno dorsal. 
 
 
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2 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Como esses sistemas podem limitar a transferência da informação sensorial para o 
cérebro, eles representam um importante local de intervenção farmacológica. Os 
principais neurotransmissores inibitórios no corno dorsal da medula espinal são os 
peptídios opioides, a norepinefrina, a serotonina (5-HT), a glicina e o GABA. 
Os peptídios opioides inibem a transmissão sináptica e são liberados em vários locais 
do SNC em resposta a estímulos nocivos. Todos os peptídios opioides endógenos, que 
incluem a β-endorfina, as encefalinas e as dinorfinas, compartilham a mesma 
sequência N-terminal. Os opioides são liberados proteoliticamente das proteínas 
precursoras maiores, a pró-opiomelanocortina, a proencefalina e a prodinorfina. Os 
receptores opioides são divididos em três classes μ, κ e δ que possuem receptores 
acoplados à proteína G. Os receptores opióides μ medeiam a analgesia induzida pela 
morfina. Os peptídios opioides endógenos são seletivos para seus receptores; as 
dinorfinas atuam primariamente sobre os receptores κ, enquanto tanto as encefalinas 
quanto a β-endorfina atuam sobre os receptores μ e δ. Os efeitos da sinalização dos 
receptores opioides consistem em redução da condução de cálcio pré-sináptica, 
aumento da condutância pós-sináptica de potássio e redução da atividade da adenil 
ciclase. A primeira função impede a liberação pré-sináptica de neurotransmissores; a 
segunda reduz as respostas neuronais pós-sinápticas a neurotransmissores 
excitatórios; e o papel fisiológico da última permanece desconhecido. 
Os opioides produzem analgesia através de sua ação no cérebro, no tronco encefálico, 
na medula espinal e nas terminações periféricas dos neurônios aferentes primários. No 
cérebro, os opióides alteram o humor, produzem sedação e diminuem a reação 
emocional à dor. 
A norepinefrina é liberada por projeções que descem do tronco encefálico para a 
medula espinal. O receptor α2-adrenérgico, um receptor acoplado à proteína G que, 
constitui o principal receptor da norepinefrina na medula espinal. A exemplo da 
ativação dos receptores opióides, a ativação dos receptores α2-adrenérgicos abre os 
canais de potássio pós-sinápticos, inibe os canais de cálcio pré-sinápticos regulados por 
voltagem e também inibe a adenil ciclase. Devido à expressão tanto pré-sináptica 
quanto pós-sináptica dos receptores α2-adrenérgicos, a liberação de norepinefrina 
espinal pode reduzir a liberação das vesículas pré-sinápticas e também diminuir a 
excitação pós-sináptica. 
A serotonina também é liberada na medula espinal por projeções que descem do 
tronco encefálico. Esse neurotransmissor atua sobre vários subtipos de receptores, 
que medeiam efeitos tanto excitatórios quanto inibitórios sobre a nocicepção. O canal 
regulado pelo ligante 5-HT3 (de serotonina) pode ser responsável pelas ações 
excitatórias da serotonina na medula espinal. Os inibidores seletivos da recaptação de 
serotonina foram testados no tratamento da dor, porém, de modo geral, tiveram 
pouco efeito benéfico. Os inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (NE) 
exercem uma ação analgésica. 
O tramadol, um opióide de ação central fraco, também possui ações monoaminérgicas 
e é amplamente utilizado no tratamento da dor leve. Sua eficácia relativamente fraca 
como agente isolado aumenta quando associado com acetaminofeno, e a ausência de 
potencial de abuso torna esse fármaco atraente para prescrição. 
Outros compostos também desempenham papéis reguladores na medula espinal. 
 
 
 
 
 
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3 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Fisiopatologia 
 
O circuito de processamento da dor descrito anteriormente é responsável pela 
produção de dor nociceptiva aguda, uma sensação adaptativa fisiológica produzida 
apenas por estímulos nocivos que atua como sinal de alerta ou protetor. Existem 
algumas situações clínicas, como traumatismo agudo, trabalho de parto ou cirurgia, 
em que é necessário controlar a dor nociceptiva. Nessas circunstâncias, a via da dor 
pode ser interrompida pelo bloqueio da transmissão com anestésicos locais ou pela 
administração de opióides em altas doses. Os opióides podem ser de ação rápida, 
como o remifentanil (fentanil) para uso intra-operatório, ou de ação mais lenta, como 
a morfina; quando administrada no perioperatório, a morfina mantém a sua atividade 
para o controle da dor no pós-operatório. 
Tanto a inflamação periférica quanto a lesão do sistema nervoso produzem dor, que se 
caracteriza por hipersensibilidade a estímulos nocivos e inócuos e por dor espontânea 
que surge na ausência de qualquer estímulo óbvio. A compreensão dos mecanismos 
responsáveis por esses tipos de dor clínica irá facilitar tanto o uso apropriado dos 
fármacos atualmente disponíveis quanto o desenvolvimento de novos agentes 
terapêuticos. 
 
Dor Clínica 
 
O tratamento ideal da dor deve basear-se na identificação e atuação sobre os 
mecanismos precisos da dor que operam em determinado paciente. Entretanto, as 
síndromes de dor clínica podem envolver uma combinação de mecanismos, e existem 
poucos instrumentos diagnósticos disponíveis para identificar quais os mecanismos 
particulares responsáveis. Pode ser complicado tratar as condições de dor crônica, e o 
tratamento efetivo exige habitualmente o uso de múltiplos fármacos (polifarmácia) 
paraobter o efeito terapêutico ideal e reduzir os efeitos adversos. As condições de dor 
inflamatória crônica exigem o uso de fármacos que reduzem a resposta inflamatória; 
esses agentes podem corrigir os distúrbios inflamatórios subjacentes (tratamento 
modificador da doença) e também reduzir a dor. Por exemplo, os agentes 
antiinflamatórios não-esteróides (AINE) constituem a primeira linha de tratamento 
para a artrite reumatóide. Ao reduzir a inflamação, essa intervenção pode diminuir a 
liberação de ligantes químicos que sensibilizam as terminações nervosas periféricas e, 
portanto, impedir a sensibilização periférica. Outros tratamentos antiinflamatórios 
modificadores da doença, que também podem reduzir a dor, incluem inibidores das 
citocinas ou agentes seqüestradores. Os principais agentes utilizados no tratamento da 
maioria das condições de dor neuropática ou disfuncional não-inflamatórias não são 
geralmente modificadores da doença, visto que os processos mórbidos subjacentes 
não são conhecidos (p. ex., fibromialgia) ou mostram-se refratários aos tratamentos 
atualmente disponíveis (p. ex., dor neuropática). A dor neuropática associada a lesão 
do tecido nervoso periférico, lesão da medula espinal ou acidente vascular cerebral 
necessita comumente do uso de diversos agentes para aliviar os sintomas da dor. Em 
geral, na dor não-maligna, os opióides têm sido utilizados como último recurso, devido 
a seus efeitos adversos e ao potencial de desenvolvimento de tolerância e 
dependência física. 
 
 
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4 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Todavia, nesses últimos anos, os opióides têm sido cada vez mais utilizados no manejo 
da dor crônica não associada ao câncer, apesar dos riscos de induzir um 
comportamento de busca da droga numa população bastante grande de pacientes, 
bem como de favorecer a oportunidade de desvio das drogas para uso ilícito. 
A dor aguda intensa causada por lesão ou inflamação é habitualmente tratada com 
opióides, tramadol e AINE de ação rápida. Por exemplo, a dor que ocorre em caso de 
fratura pode ser aliviada efetivamente pelo opióide remifentanila, cuja ação e 
depuração são rápidas. Um procedimento cirúrgico mais sério, envolvendo lesão 
tecidual que leva tempo para cicatrizar, pode exigir o uso de agentes e ação mais longa 
para controlar a dor no pós-operatório. As condições de dor inflamatória aguda, como 
a pancreatite, são freqüentemente tratadas com morfina. 
 
Sensibilização Periférica 
 
Diversos estímulos periféricos podem induzir os neurônios aferentes primários a baixar 
seus limiares de ativação e aumentar a sua responsividade. Essas alterações, que 
constituem a sensibilização periférica, podem resultar em alodinia, em que estímulos 
normalmente inócuos são percebidos como dolorosos, e em hiperalgesia, em que 
estímulos de alta intensidade são percebidos como mais dolorosos do que o habitual 
no local de lesão (zona de hiperalgesia primária). Os mecanismos responsáveis pela 
hiperalgesia primária envolvem alterações diretas na transdução, bem como 
alterações indiretas induzidas pela liberação de moléculas efetoras. Os principais 
efetores conhecidos que produzem sensibilização periférica são os mediadores 
inflamatórios bradicinina, prótons, histamina, prostaglandina E2 e fator de 
crescimento do nervo (NGF). 
Os mediadores químicos sensibilizadores atuam sobre receptores acoplados à proteína 
G ou tirosinocinases de receptores expressos nas terminações nervosas periféricas e 
neurônios nociceptivos. Ocorre ativação da fosfolipase C, fosfolipase A2 e adenil 
ciclase em resposta à ativação dos receptores acoplados à proteína G, como os 
receptores de bradicinina, prostaglandina E2 e adenosina. Por sua vez, essas enzimas 
de sinalização geram mediadores e ativam a proteinocinase A (PKA) e a proteinocinase 
C (PKC). A proteinocinase A fosforila o canal de sódio regulado por voltagem, 
resultando diminuição de seu limiar de ativação e aumento da corrente que passa 
quando o canal se abre. A proteinocinase C fosforila, reduzindo, assim, o seu limiar e, 
em consequência, aumentando a resposta das terminações nervosas periféricas a 
estímulos de calor. Além da intensificação da resposta periférica causada por um 
evento externo que produz inflamação, as próprias terminações nervosas periféricas 
podem contribuir para a inflamação (o componente neurogênico da inflamação). A 
despolarização e os estímulos químicos induzem a liberação de neuropeptídios, como 
a substância P e o CGRP, das terminações nervosas periféricas dos aferentes primários. 
Essa liberação periférica de neuropeptídios provoca vasodilatação e aumenta a 
permeabilidade capilar, contribuindo para a reação de pápula e eritema à lesão 
tecidual. Além disso, os neuropeptídios induzem a liberação de histamina e TNF-α 
pelas células inflamatórias. 
O recrutamento e a ativação dos granulócitos, bem como o aumento no diâmetro dos 
capilares locais e da permeabilidade ao plasma, resultam em resposta inflamatória no 
local da terminação nervosa periférica excitada. 
 
 
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5 RESUMO FARMACOLOGIA I 
A sensibilização periférica constitui um importante alvo para a farmacologia clínica da 
dor. Os AINEs são os fármacos mais amplamente utilizados no tratamento da dor. 
Através da inibição da atividade das enzimas ciclo-oxigenases, os AINE diminuem a 
produção de prostaglandinas e, portanto, a resposta inflamatória local e a 
sensibilização periférica. Existem três isoformas da ciclo-oxigenase, a COX-1, COX-2 e 
COX-3. A COX-1 é constitutivamente ativa e mostra-se importante numa variedade de 
funções fisiológicas, como manutenção da integridade da mucosa gástrica e função 
normal das plaquetas. A COX-2 exibe supra-regulação seletiva no local de inflamação, 
em resposta à secreção local de citocinas, particularmente IL-1β e TNF-α, que atuam 
através do fator de transcrição NF-KB. Foram desenvolvidos inibidores seletivos da 
COX-2, como celecoxibe, rofecoxibe e o valdecoxibe, na tentativa de controlar a dor 
inflamatória e, ao mesmo tempo, diminuir alguns dos efeitos adversos perigosos dos 
AINES não-seletivos, como sangramento gastrintestinal. Todavia, estudos clínicos de 
grande porte conduzidos após a comercialização desses fármacos revelaram uma 
incidência aumentada de efeitos cardiovasculares graves, incluindo risco aumentado 
de infarto do miocárdio, associados ao tratamento com inibidores da COX-2. Isso levou 
à retirada do mercado de vários inibidores seletivos da COX-2. Não se sabe ao certo se 
os efeitos cardiovasculares consistem em um defeito de classe de todos os AINE ou de 
todos inibidores da COX-2, ou se são específicos de alguns agentes dentro da classe. 
Além das ciclo-oxigenases, as moléculas de transdução, os intermediários de 
sinalização e os canais de sódio expressos nas terminações nervosas periféricas podem 
constituir alvos para o desenvolvimento de novos agentes analgésicos capazes de 
reduzir a hipersensibilidade à dor periférica. 
 
Sensibilização Central 
 
Com frequência, a hiperalgesia e a alodinia estendem-se além da área primária de 
inflamação e lesão tecidual. A hipersensibilidade à dor nessa região, descrita como a 
área de hiperalgesia secundária e/ou alodinia, depende de alterações do 
processamento sensorial no corno dorsal da medula espinal. 
Essas alterações, que constituem uma forma de plasticidade neuronal denominada 
sensibilização central, ocorrem quando a transmissão sináptica repetitiva e 
habitualmente de alta intensidade ativa cascatas de transdução de sinais intracelulares 
nos neurônios do corno dorsal que intensificam a resposta a estímulos subsequentes. 
Vários dos receptores pós-sinápticos expressos pelos neurônios do corno dorsal estão 
envolvidos na indução da sensibilização central. Esses receptores incluem os 
receptores AMPA, NMDA e metabotrópicos de glutamato,bem como o receptor da 
substância P (neurocinina) NK1 e o receptor de BDNF (neurotrofina) TrkB. Por 
exemplo, após a sua fosforilação, os receptores Com mais frequência, a sensibilização 
central desaparece lentamente após cessar o estímulo indutor. Entretanto, a lesão ou 
a inflamação crônicas podem produzir um estado de sensibilização central que persiste 
com o decorrer do tempo. 
O bloqueio dos receptores NMDA pode impedir tanto a indução quanto a manutenção 
da sensibilização central. Por exemplo, foi constado que o bloqueio dos receptores 
NMDA, instituído no pré-operatório, reduz a dor apresentada no pós-operatório. Um 
componente da dor pós-operatória é provavelmente atribuível à sensibilização central 
dependente dos receptores NMDA, associada aos intensos estímulos periféricos que 
 
 
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6 RESUMO FARMACOLOGIA I 
ocorrem durante a cirurgia. Embora muitas das proteínas de sinalização envolvidas na 
sensibilização do corno dorsal sejam expressas em todas as células, pode existir a 
possibilidade de direcionar o tratamento para a medula espinal através de injeção 
intratecalou epidural. 
 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
 
Diversas classes de fármacos são amplamente utilizadas para alívio da dor. Esses 
fármacos incluem: agonistas dos receptores de opióides, AINE, antidepressivos 
tricíclicos, anticonvulsivantes (bloqueadores dos canais de sódio), antagonistas do 
receptor NMDA e agonistas adrenérgicos. 
 
Agonistas dos Receptores Opióides 
 
Os agonistas dos receptores opióides constituem a principal classe de fármacos 
utilizada no controle agudo da dor moderada a intensa. A morfina, o agonista do 
receptor opióide de ocorrência natural de maior importância histórica, continua sendo 
amplamente utilizada; entretanto, opióides sintéticos e semi-sintéticos contribuem 
para a versatilidade farmacocinética. Historicamente, os opióides têm sido mais 
amplamente utilizados no tratamento da dor aguda e relacionada com o câncer; 
entretanto, nestes últimos anos, tornaram-se também um componente no manejo da 
dor crônica não causada por câncer. 
 
Mecanismos de Ação e Principais Efeitos Adversos 
 
Os agonistas dos receptores opióides produzem analgesia e outros efeitos através de 
sua ação sobre os receptores opióides μ. Os locais de ação analgésica incluem o 
cérebro, o tronco encefálico, a medula espinal e as terminações nervosas periféricas 
aferentes primárias, conforme descrito anteriormente. Através de receptores no 
centro de controle respiratório medular, na zona quimiorreceptora medular e no trato 
gastrintestinal, os opióides também provocam depressão respiratória, náusea e 
vômitos e constipação, respectivamente. Além disso, os opióides podem causar 
sedação, confusão, tontura e euforia. 
O uso de opióides está frequentemente associado ao desenvolvimento de tolerância, 
em que o uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta em diminuição de 
seu efeito terapêutico. Os mecanismos moleculares responsáveis pela tolerância 
continuam sendo objeto de controvérsia e podem envolver uma combinação de 
regulação gênica e modificação pós-tradução da atividade dos receptores opióides. O 
desenvolvimento de tolerância requer uma mudança de analgésico ou um aumento na 
dose ou frequência de administração para manter a analgesia. Além disso, pode 
ocorrer dependência física, de modo que a interrupção súbita do tratamento resulta 
no desenvolvimento de uma síndrome de abstinência característica. A adição, em que 
a dependência física é acompanhada de uso abusivo da substância ou comportamento 
de busca da droga, constitui um efeito adverso potencial da administração de opióides. 
A incidência e a prevalência da adição de opióides em pacientes que fazem uso de 
opióides para fins terapêuticos não são conhecidas, porém não são insignificantes. 
Contrabalançar o risco de adição opióide com o tratamento insuficiente da dor é uma 
 
 
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7 RESUMO FARMACOLOGIA I 
questão complexa no controle da dor, bem como um assunto de considerável 
controvérsia. 
 
Morfina, Codeína e Derivados 
 
A morfina, a codeína (metilmorfina) e seus derivados semi-sintéticos constituem os 
opióides mais amplamente utilizados para o controle da dor. Tipicamente, a morfina é 
considerada o opióide de referência com o qual outros opióides são comparados. A 
morfina é metabolizada no fígado, e o seu metabolismo de primeira passagem diminui 
a sua disponibilidade oral. Para atender às necessidades de suas diversas indicações, 
dispõe-se de várias vias diferentes para a administração de morfina. As preparações 
orais de liberação controlada são comercializadas para reduzir o número de doses 
diárias necessárias para produzir analgesia. Essas formulações contêm uma alta dose 
de opióide a ser liberada no decorrer de 12-24 horas. Infelizmente, pelo fato de 
conterem altas doses e serem amplamente utilizadas, as formulações de liberação 
prolongada têm sido associadas a um alto potencial de abuso, sobretudo quando são 
ilegalmente reformuladas para liberar de uma vez a dose inteira, em lugar de fazê-lo 
no decorrer de várias horas. Os indivíduos que fazem uso abusivo dessas formulações 
procuram obter uma “excitação” com o rápido aumento dos níveis plasmáticos. A 
morfina intravenosa ou subcutânea costuma ser administrada em dispositivos de 
analgesia controlados pelo paciente, que são empregados no tratamento da dor do 
câncer e nas dores agudas intensas em decorrência de traumatismo, queimaduras, 
cirurgias e crise vasoclusiva da anemia falciforme. A morfina epidural ou intratecal 
pode produzir analgesia altamente efetiva, visto que alcança concentrações 
localmente altas no corno dorsal da medula espinal. A administração epidural do 
fármaco resulta em duração de ação muito mais longa que a sua administração 
parenteral, devido ao tempo necessário para a difusão da morfina — um composto 
relativamente hidrofílico — do SNC para a circulação sistêmica. À semelhança da 
morfina, a codeína é um agonista dos receptores opióides de ocorrência natural. 
Embora seja muito menos efetiva do que a morfina no tratamento da dor, a codeína 
costuma ser utilizada pelos seus efeitos antitussivo (isto é, supressor da tosse) e 
antidiarréico, visto que possui disponibilidade oral consideravelmente maior do que a 
morfina. A ação analgésica da codeína resulta, em grande parte, de sua desmetilação 
hepática à morfina, que possui atividade agonista μ consideravelmente maior. Os 
polimorfismos genéticos nas enzimas P450 são responsáveis pela desmetilação da 
codeína. Os compostos semi-sintéticos oxicodona e hidrocodona são análogos da 
codeína mais efetivos, que também estão disponíveis por via oral e são amplamente 
utilizados, muitas vezes em combinação com acetaminofeno. 
 
Agonistas Sintéticos 
 
As duas principais classes de agonistas sintéticos dos receptores μ são as 
fenileptilaminas (metadona) e as fenilpiperidinas (fentanil, meperidina). A metadona é 
mais conhecida pelo seu uso no tratamento da adição de drogas, mas também pode 
ser utilizada no controle da dor. A metadona possui uma meia-vida de eliminação de 
24 horas, que pode estar relacionada com a sua interação com as proteínas 
plasmáticas, e seus efeitos analgésicos duram, tipicamente, 4 a 8 horas. Em 
 
 
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8 RESUMO FARMACOLOGIA I 
consequência de sua longa duração de ação, a metadona é frequentemente utilizada 
para obter alívio prolongado da dor crônica em pacientes com câncer terminal. A 
metadona também exibe alguma atividade antagonista no receptor NMDA, porém 
esse mecanismo não tende a ser clinicamente relevante. 
O fentanil, um exemplo de agonista opióide sintético de ação curta, com meia-vida de 
eliminação comparável à da morfina, é 75 a 100 vezes mais potente do que a morfina. 
Em virtude de sua altalipofilicidade, o fentanil é biodisponível através de diversas vias 
peculiares. Por exemplo, o fentanil foi formulado em pastilhas para administração 
trasmucosa bucal, que é particularmente valiosa para evitar o tratamento parenteral 
em pacientes pediátricos. O fentanil também pode ser administrado por via 
transdérmica, na forma de disco que libera lentamente o fármaco, proporcionando 
analgesia sistêmica de ação longa. 
O alfentanil, que é ainda mais potente do que o fentanil, e o sufentanil, que é menos 
potente, estão estruturalmente relacionados com o fentanil. 
O remifentanil, a fenilpiperidina mais recentemente desenvolvida, exibe um 
comportamento farmacocinético distinto. O remifentanil contém um metil éster que é 
essencial para sua atividade, mas que também atua como substrato para a ação de 
numerosas esterases teciduais inespecíficas. Por conseguinte, apresenta um 
metabolismo e eliminação inusitadamente rápidos. Quando administrado na forma de 
infusão contínua durante a anestesia, o remifentanil permite uma equivalência precisa 
de sua dose com a resposta clínica. Entretanto, o rápido término de sua ação exige que 
o uso do remifentanil durante a anestesia seja associado com a administração de um 
fármaco de ação mais longa para manter a analgesia no pós-operatório. 
Outra fenilpiperidina é a meperidina, um agonista μ com eficácia analgésica 
semelhante à da morfina; 75-100 mg de meperidina equivalem a 10 mg de morfina. 
Sua atividade analgésica fica reduzida à metade quando administrada por via oral, e, 
com frequência, o fármaco produz disforia. O metabólito tóxico da meperidina, a 
normeperidina, pode causar aumento da excitabilidade do SNC e convulsões. A 
normeperidina é excretada pelos rins, e a sua meia-vida de eliminação é mais longa 
que a da meperidina; por conseguinte, a toxicidade da meperidina representa um 
problema particular com o uso de doses repetidas do fármaco ou em pacientes com 
doença renal crônica. Ao contrário de outros opióides, a meperidina provoca mais 
midríase do que miose. 
 
Agonistas Parciais e Mistos 
 
Embora os agonitas dos receptores opióides sejam predominantemente agonitas μ, 
foram também desenvolvidos diversos fármacos que são agonistas parciais ou 
agonistas μ ou ᴋ parciais ou mistos. Esses agentes incluem os agonistas μ parciais, o 
butorfanol e a buprenorfina, bem como a nalbufina, um agonista λ com atividade 
antagonista μ. O butorfanol e a buprenorfina produzem analgesia semelhante à da 
morfina, porém com sintomas eufóricos mais leves. A nalbufina e compostos 
semelhantes são analgésicos efetivos, devido à sua ação nos receptores ᴋ; todavia, 
estão também associados a disforia psicológica indesejável. A tendência reduzida 
desses agentes a produzir euforia pode diminuir a probabilidade de comportamento 
de abuso de substâncias em indivíduos susceptíveis. 
 
 
 
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9 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Antagonistas dos Receptores Opióides 
 
Os antagonistas dos receptores opióides μ são utilizados para reverter os efeitos 
colaterais potencialmente fatais da administração de opióides, especificamente a 
depressão respiratória. A naloxona, que é um desses antagonistas, é um derivado 
sintético da oximorfona, administrada por via parenteral. Como a meia-vida da 
naloxona é mais curta que a da morfina, não é seguro deixar o paciente não assistido 
imediatamente após o tratamento bem-sucedido de um episódio de depressão 
respiratória com naloxona; a monitoração do paciente só pode ser afrouxada quando 
houver certeza de que a morfina não se encontra mais no sistema. O antagonista 
naltrexona administrado por via oral é primariamente utilizado em condições 
ambulatoriais, tipicamente para desintoxicação de indivíduos com adição de opióides. 
Estão sendo desenvolvidas combinações de agonistas e antagonistas de opióides para 
reduzir o uso ilícito de drogas. 
 
AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES E ANALGÉSICOS NÃO-OPIÓIDES 
 
Características Gerais 
 
Os agentes antiinflamatórios não-esteróides inibem a atividade das enzimas ciclo-
oxigenases (COX-1, COX-2 e COX-3), que são necessárias para a produção de 
prostaglandinas. 
Os AINES afetam as vias da dor através de pelo menos três mecanismos diferentes. Em 
primeiro lugar, as prostaglandinas reduzem o limiar de ativação nas terminações 
periféricas dos neurônios nociceptores aferentes primários. Ao reduzir a síntese de 
prostaglandinas, os AINES diminuem a hiperalgesia inflamatória e a anodinia. Em 
segundo lugar, os AINES diminuem o recrutamento dos leucócitos e, portanto, a 
produção de mediadores inflamatórios derivados dos leucócitos. Em terceiro lugar, os 
AINES atravessam a barreira hematoencefálica e impedem a geração de 
prostaglandinas que atuam como neuromoduladores produtores de dor no corno 
dorsal da medula espinal. Como o acetaminofeno e os AINES atuam através de 
mecanismos diferentes daqueles dos opióides, as combinações de AINE-opióide ou 
acetaminofeno-opióide podem atuar de modo sinérgico para reduzir a dor. Os AINES e 
os inibidores da COX-2 atuam em nível tanto periférico quanto central, enquanto o 
acetaminofeno só possui ação central. Dados pré-clínicos sugerem que, embora a ação 
aguda dos AINES seja periférica, grande parte de seu efeito analgésico provém de sua 
ação central, impedindo a redução da inibição glicinérgica induzida pela PGE2. A 
exemplo dos opióides, os AINES inibitórios da COX não seletivos possuem alguns 
efeitos colaterais deletérios, particularmente lesão da mucosa gástrica e dos rins. Em 
algumas situações, esses efeitos colaterais podem ser minimizados mediante co-
tratamento com outros fármacos, como o misoprostol; esse agente ajuda a substituir a 
atividade das prostaglandinas essencial para a função normal da mucosa gástrica, 
embora tenha seus próprios efeitos adversos (diarréia, contração uterina). Acredita-se 
que os efeitos anti-inflamatórios e analgésicos dos AINES sejam primariamente 
atribuíveis à inibição da COX-2, uma enzima induzível ativa nos estados inflamatórios, 
enquanto os efeitos adversos são primariamente atribuíveis à inibição da COX-1, uma 
enzima constitutiva responsável pela produção de prostanóides envolvidos na 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
10 RESUMO FARMACOLOGIA I 
manutenção fisiológica dos tecidos e regulação vascular. Entretanto, esse ponto de 
vista pode representar uma excessiva simplificação do processo, visto que a COX-2 
pode ser induzida para sustentar a atividade da COX-1 na presença de lesão da mucosa 
gástrica, enquanto a COX-1 pode produzir prostaglandina em associação com a COX-2 
nos estados inflamatórios. Existe também uma preocupação de que a inibição da COX-
2 possa promover trombose e reduzir ou retardar cicatrização de feridas. 
 
Agentes Específicos 
 
Existem várias classes importantes de AINE, incluindo os salicilatos (aspirina ou 
acetilsalicilato), os derivados do ácido indolacético (indometacina), os derivados do 
ácido pirrol acético (diclofenaco), os derivados do ácido propiônico (ibuprofeno) e as 
benzotiazinas (piroxicam). Os para-aminofenóis (acetaminofeno) constituem uma 
classe relacionada de compostos com atividade analgésica e antipirética, porém sem 
atividade antiinflamatória. Os inibidores eletivos da COX-2, o celecoxibe, o rofecoxibe 
e o valdecoxibe, foram projetados para produzir uma analgesia equivalente à dos 
AINES, diminuindo, ao mesmo tempo, os efeitos adversos associados a uso crônico dos 
AINES. Os resultados foram decepcionantes, e tanto o rofecoxibe quanto o valdecoxibe 
foram retirados do mercado, devido ao risco aumentado de efeitos cardiovasculares e 
reações cutâneas. Os agentes representativos são discutidos a seguir. 
 
 O ácido acetilsalicílico (aspirina) atua através da acetilação covalente do sítio 
ativo da ciclo-oxigenase, tanto na COX-1, COX-2 e COX-3. A aspirinaé 
rapidamente absorvida e distribuída por todo o corpo. O uso crônico da 
aspirina pode provocar irritação e erosão gástricas, hemorragia, vômitos e 
necrose tubular renal. A aspirina é de grande valia no tratamento da dor leve 
ou moderada. 
 
 Os coxibes são inibidores enzimáticos seletivos da COX-2. Na atualidade, 
apenas o celecoxibe continua sendo utilizado clinicamente nos Estados Unidos. 
Essa classe de fármacos foi originalmente reservada para pacientes que 
necessitavam de AINE, mas que corriam alto risco de desenvolver efeitos 
colaterais gastrointestinais, renais ou hematológicos. 
 
 O ibuprofeno, um fármaco amplamente utilizado, é um derivado do ácido 
propiônico. O ibuprofeno é utilizado primariamente para a analgesia e pela sua 
ação antiinflamatória, mas também atua como antipirético e apresenta uma 
incidência de efeitos adversos menor que a da aspirina. Outro derivado comum 
do ácido propiônico é o naproxeno. Quando comparado com o ibuprofeno, o 
naproxeno é mais potente e apresenta meia-vida mais longa; por conseguinte, 
pode ser administrado com menos frequência, produzindo uma eficácia 
analgésica equivalente. O perfil de efeitos adversos assemelha-se ao do 
ibuprofeno, e, em geral, o naproxeno é bem tolerado. A exemplo de todos os 
AINES, o ibuprofeno pode causar complicações GI, incluindo desde dispepsia 
até sangramento gastrintestinal. 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
11 RESUMO FARMACOLOGIA I 
 Os derivados do ácido pirrol acético, o diclofenaco e o cetorolaco, são 
utilizados no tratamento da dor moderada a intensa. O cetorolaco pode ser 
administrado por via oral ou parenteral, enquanto o diclofenaco é disponível 
em formulações orais e géis. Ambos os fármacos estão associados a um risco 
de efeitos adversos graves, incluindo anafilaxia, insuficiência renal aguda, 
síndrome de Stevens-Johnson (exantema difuso e potencialmente fatal, que 
acomete a pele e as mucosas) e sangramento gastrintestinal. 
 
 O acetaminofeno (paracetamol) diminui preferencialmente a síntese de 
prostaglandinas centrais através de inibição de COX-3; em consequência, o 
fármaco produz analgesia e antipirese, porém tem pouca eficácia anti-
inflamatória. Com frequência, o acetaminofeno é associado com opióides para 
tratamento de dor moderada, e dispõe-se de preparações de acetaminofeno 
associado com codeína, hidrocodona, oxicodona, pentazocina ou propoxifeno. 
 
 O tramadol é um analgésico de ação central. A analgesia resulta, 
aparentemente, de um efeito monoaminérgico no SNC. O tramadol tem 
tendência mínima a abuso, mas provoca náusea, tontura e constipação. A 
administração do fármaco em associação com o acetaminofeno melhora a sua 
eficácia analgésica. 
 
FARMACOLOGIA DOS EICOSANÓIDES 
Fisiologia do metabolismo do ácido araquidônico 
 
Os eicosanóides estão criticamente envolvidos em diversas vias metabólicas, que 
desempenham funções diversificadas na inflamação e sinalização celular. Todas essas 
vias dependem de reações que envolvem o metabolismo do ácido araquidônico. 
 
Geração do ácido araquidônico 
 
O ácido araquidônico, o precursor comum dos eicosanóides, deve ser biossintetizado a 
partir do precursor de ácido graxo essencial, o ácido, que só pode ser obtido a partir 
da dieta. O ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima 
fosfolipase A2, que hidrolisa a ligação acil éster. Essa reação importante, que 
representa a primeira etapa na cascata do ácido araquidônico, constitui a etapa que 
determina a velocidade global no processo de geração dos eicosanóides. 
Embora se acreditasse a princípio que os glicocorticóides tivessem a capacidade de 
inibir diretamente a atividade da fosfolipase A2, já se sabe, hoje em dia, que os 
glicocorticóides atuam ao induzir a síntese de lipocortinas, uma família de proteínas 
reguladoras da fosfolipase A2. Uma das lipocortinas, a anexina 1, medeia algumas das 
ações antiinflamatórias dos glicocorticóides. 
 
 
 
 
 
 
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12 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Via da ciclo-oxigenase 
 
O ácido araquidônico intracelular não-esterificado é rapidamente convertido pelas 
enzimas ciclo-oxigenase, lipoxigenase ou epoxigenase do citocromo; a enzima 
específica envolvida é que determina a classe específica de eicosanóides locais 
produzidos. 
A via da ciclo-oxigenase leva à formação de prostaglandinas, prostaciclina e 
tromboxanos; as vias da lipoxigenase levam aos leucotrienos e lipoxinas; e as vias da 
epoxigenase levam à produção de ácidos epoxieicosatetraenóico. Nos seres humanos, 
são encontradas três isoformas da ciclo-oxigenase, designadas como COX-1, COX-2 e 
COX-3. 
 
 
 
Em consequência das diferenças na sua localização celular, perfil de regulação, 
expressão nos tecidos e exigência de substrato, a COX-1 e a COX-2 produzem, em 
última análise, diferentes conjuntos de produtos eicosanóides, que estão envolvidos 
em duas vias diferentes. Acredita-se que a COX-1 constitutivamente expressa atue em 
atividades fisiológicas ou de “manutenção”, como homeostasia vascular, manutenção 
do fluxo sanguíneo renal e gastrointestinal, função renal, proliferação da mucosa 
intestinal, função plaquetária e antitrombogênese. Diversas funções especializadas ou 
“convocadas quando necessário” são atribuídas à enzima COX2 induzível, incluindo 
funções na inflamação, febre, dor, transdução de estímulos dolorosos na medula 
espinal, mitogênese (particularmente no epitélio gastrointestinal), adaptação renal a 
estresses, deposição de osso trabecular, ovulação, placentação e contrações uterinas 
no trabalho de parto. 
Os estudos cinéticos de proteínas sugerem que pode existir uma terceira isoforma da 
ciclo-oxigenase funcional. A suposta isoforma COX-3 pode ser um produto do mesmo 
gene da COX-1, porém com diferentes características protéicas, possivelmente devido 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
13 RESUMO FARMACOLOGIA I 
a uma junção (splicing) alternativa do mRNA ou modificação pós-tradução. Além disso, 
a COX-3 pode constituir um alvo de ação potencial do acetaminofeno. 
 
Via da Lipoxigenase 
 
As vias da lipoxigenase representam o segundo destino importante do ácido 
araquidônico. Essas vias levam à formação dos leucotrienos e das lipoxinas. As 
lipoxigenases são enzimas que catalisam a inserção de oxigênio molecular no ácido 
araquidônico. As lipoxigenases são designadas de acordo com a posição em que 
catalisam a inserção de O2 no ácido araquidônico. 
 
Inativação Metabólica dos Eicosanóides Locais 
 
As prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos e as lipoxinas são inativados por 
hidroxilação, β-oxidação (resultando em perda de dois carbonos) ou ω-oxidação (a 
derivados de ácido dicarboxílico). Esses processos de degradação tornam as moléculas 
mais hidrofílicas e passíveis de serem excretadas na urina. 
 
Esquema Integrado da Inflamação 
 
Conforme descrito anteriormente, os eicosanóides são gerados localmente através de 
numerosas reações complexas. 
A inflamação aguda resulta de uma complexa rede de interações moleculares e 
celulares, induzidas por respostas a uma variedade de estímulos como traumatismo, 
isquemia, agentes infecciosos ou reações de anticorpos. A inflamação superficial aguda 
gera dor local, edema, eritema e calor; a inflamação nos órgãos viscerais pode 
apresentar sintomas semelhantes e resultar em grave comprometimento da função 
orgânica. 
Os leucotrienos e as lipoxinas, bem como os tromboxanos, as prostaglandinas e as 
prostaciclinas, são críticos na geração, manutenção e mediação das respostas 
inflamatórias. A cascata inflamatória é desencadeada quando células em 
determinada região são expostas a uma substância estranha ou são lesadas. 
Essa agressão estimula uma cascata local de citocinas (incluindo interleucinas ou TNF), 
que aumenta os níveis de mRNA da COX-2 eda enzima. A seguir, a COX-2 facilita a 
produção dos eicosanóides proinflamatórios e vasoativos. As concentrações 
localmente elevadas de PGE2 promovem o acúmulo e a infiltração de células 
inflamatórias através de aumento do fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade 
vascular. O aumento da permeabilidade vascular também resulta em extravasamento 
de líquido e infiltração celular, causando edema. 
Com a agregação de inúmeras células inflamatórias, são desencadeadas vias de 
biossíntese transcelulares para gerar eicosanóides. Na síntese transcelular, os 
intermediários eicosanóides são doados de um tipo celular para outro, gerando uma 
maior diversidade de eicosanóides. Isso demonstra a importância da adesão e da 
interações celulares nas respostas inflamatórias e imunes. 
O corpo procura assegurar que a resposta inflamatória não prossiga descontrolada. As 
lipoxinas ajudam a resolver a inflamação e a promover o retorno do tecido a seu 
estado de homeostasia. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
14 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Os eicosanóides derivados da COX-2 também podem atuar na cicatrização de feridas e 
resolução. Por conseguinte, a sequência cronológica dos eventos é importante numa 
resposta inflamatória organizada. A PGE2 inibe as funções dos linfócitos B e T e das 
células NK. A PGE2 e a PGI2 são potentes sensibilizadores para a dor, enquanto as 
lipoxinas reduzem a nocicepção. Esses fatores medeiam e regulam de modo 
coordenado a transmissão da inflamação aguda para a forma crônica. 
 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
 
A intervenção farmacológica na biossíntese e na ação dos eicosanóides mostra-se 
particularmente útil no controle da inflamação e das respostas imunes aberrantes. As 
intervenções farmacológicas podem ser dirigidas para qualquer uma das diversas 
etapas delineadas anteriormente para obter os efeitos desejados com seletividade. As 
estratégias aqui consideradas incluem a alteração da expressão de enzimas-chave, a 
inibição competitiva e não-competitiva da atividade de enzimas específicas (p. ex., 
PGE2 sintase), a ativação de receptores com agonistas exógenos dos receptores e a 
prevenção da ativação de receptores com antagonistas exógenos dos receptores. 
Como sempre, é preciso avaliar os benefícios terapêuticos em relação aos possíveis 
efeitos adversos produzidos. 
 
Inibidores da Fosfolipase 
 
A inibição da fosfolipase A2 impede a geração de ácido araquidônico, a etapa que 
limita a velocidade no processo de biossíntese dos eicosanóides. Na ausência de 
mediadores proinflamatórios derivados do ácido araquidônico, a inflamação torna-se 
limitada. 
Os glicocorticóides (também conhecidos como corticosteróides, dos quais a 
prednisona é um membro) constituem a base do tratamento de numerosas doenças 
auto-imunes e inflamatórias. Os glicocorticóides induzem uma família de proteínas 
secretadas, dependentes de cálcio e de fosfolipídio, denominadas lipocortinas. As 
lipocortinas interferem na ação da fosfolipase A2, portanto, limitam a liberação do 
ácido araquidônico. 
As anexinas, como a anexina 1 e peptídios derivados da anexina 1, também são 
induzidas pelos glicocorticóides. Por sua vez, as anexinas atuam em receptores 
acoplados à proteína G presente nos leucócitos, bloqueando as respostas 
proinflamatórias e intensificando os mecanismos anti-inflamatórios endógenos; um 
dos mecanismos anti-inflamatórios envolve a ativação do receptor de lipoxina A4. 
Estão sendo desenvolvidas pequenas moléculas inibidoras de fosfolipase específicas; 
esses fármacos podem oferecer a possibilidade de redução dos efeitos adversos 
associados ao uso dos glicocorticóides. 
 
Inibidores da Ciclo-oxigenase 
 
Os inibidores da via da ciclo-oxigenase estão entre alguns dos fármacos mais 
frequentemente prescritos em medicina. Os agentes anti-inflamatórios não-esteróides 
(AINES) e o acetaminofeno constituem os agentes mais comumente utilizados dessa 
classe. 
 
 
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15 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINES 
 
Os AINES são importantes em virtude de suas propriedades anti-inflamatórias, 
antipiréticas e analgésicas combinadas. O objetivo final da maioria das terapias com 
AINE consistem em inibir a geração de eicosanóides proinflamatórios mediada pela 
COX e em limitar a extensão da inflamação, febre e dor. A atividade antipirética desses 
fármacos provavelmente está relacionada com a redução dos níveis de PGE2, 
particularmente na região do cérebro que circunda o hipotálamo. Apesar dos 
benefícios oferecidos pelos AINES atuais, esses fármacos suprimem apenas os sinais da 
resposta inflamatória subjacente. 
Foram desenvolvidos inúmeros AINES nesse último século, e a maioria consiste em 
derivados de ácido carboxílico policíclico. Com exceção da aspirina, todos os AINES 
atuam como inibidores competitivos e reversíveis da ciclo-oxigenase. Esses fármacos 
bloqueiam o canal hidrofóbico da ciclo-oxigenase ao qual se liga o substrato ácido 
araquidônico, impedindo assim o acesso do ácido araquidônico ao sítio ativo da 
enzima. Os AINES tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em diferentes 
graus. Devido à inibição da COX-1, o tratamento a longo prazo com AINE apresenta 
muitos efeitos deletérios. As funções citoprotetoras dos produtos eicosanóides da 
COX-1 são eliminadas, levando a um espectro de gastropatia induzida por AINE, 
incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e hemorragia subepiteliais, erosão da 
mucosa gástrica, ulceração franca e necrose da mucosa gástrica. 
A regulação do fluxo sanguíneo para os rins também é afetada, diminuindo a TFG e 
causando potencialmente isquemia renal, necrose papilar, nefrite intersticial e 
insuficiência renal. Os estudos epidemiológicos sugerem que 20 a 30% das internações 
de pacientes com mais de 60 anos de idade devem-se a complicações do uso de AINE. 
A funcionalidade do ácido orgânico dos AINES confere importantes propriedades 
farmacocinéticas a esses agentes, incluindo absorção quase completa pelo intestino, 
ligação à albumina plasmática, acúmulo das células que se encontram no local de 
inflamação e excreção renal eficiente. Os AINES podem ser divididos em duas classes: 
de meia-vida curta (<6 horas) e de meia-vida longa (>10 horas). Os AINES com meias-
vidas de eliminação longas incluem o naproxeno, os salicilatos, o piroxicam e a 
fenilbutazona. 
A classificação clínica dos AINES baseia-se na estrutura de um componente-chave em 
cada subclasse de fármacos. A discussão que se segue categoriza os AINES por classe 
química; as descrições de cada fármaco são seguidas de uma discussão da escolha de 
determinado AINE para uma situação clínica específica. 
 
Salicilatos 
Os salicilatos incluem a aspirina (ácido acetilsalicílico) e seus derivados. A aspirina, que 
é o mais antigo dos AINES, é amplamente utilizada no tratamento da dor leve a 
moderada, cefaleia, mialgia e artralgia. 
Ao contrário de outros AINES, a aspirina atua de modo irreversível, acetilando o 
resíduo serina do sítio ativo da COX-1 e da COX-2. 
A acetilação da COX-1 destrói a atividade de ciclo-oxigenase da enzima, impedindo a 
formação de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1. 
 
 
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16 RESUMO FARMACOLOGIA I 
A aspirina, em baixas doses, diariamente é utilizada como agente antitrombogênico 
para profilaxia e manejo do infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral pós-
evento. 
Convém lembrar que a aspirina é antitrombogênica, devido à inibição irreversível da 
COX, que impede a biossíntese de TXA2 pelas plaquetas. Dentro de 1 hora após a 
administração oral de aspirina, ocorre destruição irreversível da atividade COX-1 nas 
plaquetas. As plaquetas, que carecem de núcleo, são incapazes de sintetizar novas 
proteínas. Em consequência, a COX-1 irreversivelmente acetilada nãopode ser 
substituída por proteínas recém-sintetizadas, e essas plaquetas são inibidas de modo 
irreversível durante o seu tempo de sobrevida (cerca de 10 dias). 
Embora a aspirina também iniba de modo irreversível a COX-1 e a COX-2 das células 
endoteliais vasculares, a célula endotelial tem a capacidade de sintetizar nova proteína 
COX e, portanto, pode rapidamente reiniciar a síntese de PGI2. 
A administração de uma dose única de aspirina diminui por vários dias a quantidade 
de tromboxano passível de ser gerado, desviando o equilíbrio TxA2 -PGI2 vascular 
para uma vasodilatação mediada por PGI2, inibição plaquetária e antitrombogênese. 
A inibição da COX-2 mediada pela aspirina impede a geração de prostaglandinas. Ao 
contrário da COX-1, que é totalmente inativada, a COX-2 modificada pela aspirina 
retém parte de sua atividade catalítica e pode formar um novo produto, a partir do 
ácido araquidônico. 
A aspirina é, em geral, bem tolerada. Suas principais toxicidades consistem em 
gastropatia e nefropatia, que são compartilhadas por todos os AINES. A terapia a longo 
prazo com aspirina pode resultar em ulceração e hemorragia gastrintestinais, 
nefrotoxicidade e lesão hepática. Duas toxicidades singulares são a hiper-reatividade 
das vias aéreas induzida pela aspirina em indivíduos asmáticos (a denominada asma 
sensível à aspirina) e a síndrome de Reye. A prevalência da sensibilidade à aspirina em 
pacientes com asma é estimada em cerca de 10%. Nesses pacientes, a exposição à 
aspirina resulta em congestão ocular e nasal, juntamente com obstrução grave das vias 
aéreas. Os pacientes sensíveis à aspirina também mostram-se reativos a outros AINES, 
incluindo indometacina, naproxeno, ibuprofeno, mefenamato e fenilbutazona. Nos 
indivíduos asmáticos, uma possível etiologia da sensibilidade à aspirina/AINES consiste 
no fato de que a exposição a esses fármacos leva a níveis aumentados de leucotrienos, 
que estão implicados na patogenia da Asma. A síndrome de Reye é uma afecção 
caracterizada por encefalopatia hepática e esteatose hepática em crianças de pouca 
idade. 
A terapia com aspirina durante o curso de uma infecção viral febril tem sido implicada 
como etiologia potencial da lesão hepática. Embora não se tenha definitivamente 
estabelecido qualquer relação causal entre o uso de aspirina e a síndrome de Reye, a 
aspirina geralmente não é administrada a crianças, devido ao temor da síndrome de 
Reye. O acetaminofeno é amplamente utilizado em lugar da aspirina para crianças. 
 
Derivados do Ácido Propiônico 
 
Os AINES derivados do ácido propiônico incluem o ibuprofeno, o naproxeno, o 
cetoprofeno e o flurbiprofeno. O ibuprofeno é um analgésico relativamente potente, 
utilizado no tratamento da artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite anquilosante, 
gota e dismenorréia primária. O naproxeno, que possui meia-vida plasmática longa, é 
 
 
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17 RESUMO FARMACOLOGIA I 
20 vezes mais potente do que a aspirina, inibe diretamente a função dos leucócitos e 
provoca efeitos adversos gastrintestinais menos graves do que a aspirina. 
 
Derivados do Ácido Acético 
 
Os AINES derivados do ácido acético incluem os ácidos indolacéticos — indometacina, 
sulindaco e etodolaco — e os ácidos fenilacéticos, diclofenaco e cetorolaco (um 
derivado do ácido fenilacético substituído). Além de inibir a ciclo-oxigenase, muitos 
dos AINES derivados do ácido acético promovem a incorporação do ácido araquidônico 
não-esterificado em triglicerídios, reduzindo, assim, a disponibilidade do substrato 
para a ação da ciclo-oxigenase e lipoxigenase. 
O diclofenaco é um antiinflamatório mais potente do que a indometacina e o 
naproxeno.O diclofenaco também diminui as concentrações intracelulares de ácido 
araquidônico ao alterar o transporte celular dos ácidos graxos; esse fármaco é 
amplamente utilizado no tratamento da dor associada a cálculos renais. 
O cetorolaco é primariamente empregado pelas suas propriedades analgésicas fortes, 
particularmente para pacientes no pós-operatório. 
Os AINES derivados do ácido acético são principalmente utilizados para aliviar os 
sintomas no tratamento a longo prazo da artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite 
anquilosante e outros distúrbios musculoesqueléticos. O uso de AINES derivados do 
ácido acético provoca ulceração gastrointestinal e, raramente, hepatite e icterícia. A 
indometacina também possui aplicação específica para promover o fechamento do 
canal arterial persistente em recém-nascidos ao inibir os eicosanóides vasodilatadores 
PGE2 e PGI2. 
 
Derivados do Oxicam 
 
O piroxicam é tão eficaz quanto a aspirina, o naproxeno e o ibuprofeno no tratamento 
da artrite reumatóide e osteoartrite, mas pode ser mais bem tolerado. O piroxicam 
exerce efeitos adicionais na modulação da função dos neutrófilos, inibindo a 
colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo. Em virtude de sua meia-vida 
extremamente longa, o piroxicam pode ser administrado uma vez ao dia. A exemplo, 
de outros AINES, o piroxicam exibe efeitos adversos gastrintestinais, como ulceração, e 
prolonga o tempo de sangramento, devido a seu efeito antiplaquetário. 
 
Derivados do Fenamato 
Os dois AINES derivados do fenamato são o mefenamato e o meclofenamato. Ambos 
inibem as ciclo-oxigenases, mas também antagonizam em vários graus os receptores 
de prostanóides. Como os fenamatos possuem menos atividade anti-inflamatória e são 
mais tóxicos do que a aspirina, existe pouca vantagem no seu uso. O mefenamato é 
apenas utilizado para a dismenorréia primária, enquanto o meclofenamato é utilizado 
no tratamento da artrite reumatóide e osteoartrite. 
 
Cetonas 
 
A nabumetona é um pro-fármaco cetona que é oxidado in vivo à forma ácida ativa. Em 
comparação com outros AINES não seletivos, a nabumetona possui atividade 
 
 
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18 RESUMO FARMACOLOGIA I 
preferencial contra a COX-2. A incidência de efeitos adversos gastrointestinais é 
relativamente baixa, embora seja frequentemente relatada a ocorrência de cefaleia e 
tonteira. 
 
Acetaminofeno (Paracetamol) 
 
O acetaminofeno, apesar de ser algumas vezes classificado com os AINES, não é 
tecnicamente um AINE: embora o acetaminofeno exerça efeitos analgésicos e 
antipiréticos semelhantes aos da aspirina, o efeito anti-inflamatório do 
acetaminofeno é insignificante, devido à inibição fraca das ciclo-oxigenases. 
Todavia, o tratamento com acetaminofeno pode ser valioso em certos pacientes, 
como as crianças, que correm risco relacionado aos efeitos adversos da aspirina. A 
hepatotoxicidade constitui o efeito adverso mais importante do acetaminofeno. A 
modificação do acetaminofeno por enzimas hepáticas do citocromo P450 produz uma 
molécula reativa, que normalmente é destoxificada por conjugação com glutationa. 
Uma overdose de acetaminofeno pode sobrepujar as reservas de glutationa, 
resultando em lesão celular e oxidativa e, nos casos graves, em necrose hepática 
aguda. 
 
Seleção do AINE Apropriado 
 
Os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos dos AINES parecem variar 
entre os numerosos agentes que compõem essa classe. Todavia, apesar das diferenças 
observadas na química, seletividade tecidual, seletividade enzimática, farmacocinética 
e farmacodinâmica, as diferenças na sua eficácia podem não ser clinicamente 
significativas. De modo global, o fundamento lógico e a escolha do AINE não fazem, em 
geral, uma considerável diferença no tratamento da artrite reumatoide ou da 
osteoartrite. Entretanto, a terapia bem-sucedida com AINE continua sendo 
considerada mais uma arte do que uma ciência, e o tratamento para cada paciente 
deve ser orientado para obter os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos 
desejados, minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos adversos. É possível reduzir os 
efeitos adversos gástricos da terapiaa longo prazo com AINE com a co-administração 
de antagonistas dos receptores H2 (histamínicos) ou inibidores da bomba de prótons. 
 
Inibidores da COX-2 
 
Devido aos efeitos adversos gastrointestinais algumas vezes graves associados à 
terapia prolongada com AINE, que se acredita sejam causados pela inibição da COX-1, 
foram desenvolvidas estratégias recentes para inibição das vias da ciclo-oxigenase, 
enfocando a inibição seletiva da COX-2. 
Essa abordagem tem a vantagem teórica de inibir os mediadores químicos 
responsáveis pela inflamação, enquanto mantém os efeitos citoprotetores dos 
produtos da atividade da COX-1. 
 
 
 
 
 
 
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19 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Inibidores Seletivos da COX-2 
 
Embora a COX-2 só tenha sido identificada na década de 1990, pesquisas intensas 
levaram prontamente ao desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2 para uso 
clínico. Em comparação com a COX-1, a COX-2 possui um canal hidrofóbico maior 
através do qual o substrato (ácido araquidônico) penetra no sítio ativo. Diferenças 
estruturais sutis existentes entre a COX-2 e a COX-1 permitiram o desenvolvimento de 
fármacos que atuam preferencialmente sobre a COX-2. 
Os inibidores seletivos da COX-2 — celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e meloxicam 
— são derivados do ácido sulfônico, com seletividade 100 vezes maior para a COX-2 do 
que para a COX-1. A inibição relativa das duas isozimas da ciclo-oxigenase em qualquer 
tecido também é uma função do metabolismo do fármaco, da farmacocinética e, 
possivelmente, de polimorfismos da enzima. Os inibidores seletivos da COX-2 possuem 
propriedades antiinflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes aos AINES 
tradicionais, porém não compartilham as ações antiplaquetárias dos inibidores da 
COX-1. 
No momento atual, apenas o celecoxibe foi aprovado para uso. Recentemente, o 
rofecoxibe foi retirado do mercado, devido a um aumento da trombogenicidade com o 
seu uso prolongado. Os perfis de segurança a longo prazo dos inibidores da COX-2 
constituem um assunto questionável, e existe a preocupação de que esses fármacos — 
em particular, o rofecoxibe — tenham efeitos deletérios sobre os sistemas 
cardiovascular e renal ao induzir hipertensão, insuficiência renal e insuficiência 
cardíaca. O aumento da trombogenicidade que se manifesta com o seu uso clínico 
pode ser devido à inibição prolongada da COX-2 vascular no interior das células 
endoteliais, resultando em diminuição da formação de PGI2. Além disso, a inibição da 
COX-2 pode gerar problemas na cicatrização de feridas, angiogênese e resolução da 
inflamação. Os inibidores seletivos da COX-2 são de custo muito mais elevado do que 
doses equivalentes de muitos AINES, particularmente aspirina e indometacina. 
O celecoxibe continua sendo o inibidor seletivo da COX-2 atualmente aprovado para 
uso na osteoartrite, artrite reumatóide, dor aguda em adultos e dismenorréia primária. 
Esse fármaco também foi aprovado para reduzir o número de pólipos colorretais 
adenomatosos em indivíduos com polipose adenomatosa familiar. 
Esperava-se que os inibidores da COX-2 de segunda geração em desenvolvimento — 
como o parecoxibe (um pro-fármaco do valdecoxibe), o etoricoxibe e o lumiracoxibe — 
pudessem demonstrar um aumento de seletividade para a COX-2 em relação à COX-1 e 
não tivessem os efeitos cardiovasculares adversos dos inibidores da COX-2 disponíveis. 
Entretanto, é necessário um maior desenvolvimento clínico dessa classe de fármacos. 
 
Glicocorticóides 
 
A prednisona e outros glicocorticóides inibem a ação da COX-2 e a formação de 
prostaglandinas através de vários mecanismos: 
1. Exprimem o gene da COX-2 e a expressão da enzima 
2. Reprimem a expressão de citocinas que ativam a COX-2 
3. Limitam o reservatório disponível de substrato da COX-2 (ácido araquidônico) 
através de bloqueio indireto da fosfolipase A2. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
20 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Os glicocorticóides também estimulam as vias anti-inflamatórias endógenas. Todos 
esses mecanismos em conjunto criam um poderoso efeito anti-inflamatório. Devido a 
essa supressão profunda e global das respostas imunes e inflamatórias, os 
glicocorticóides estão indicados para o tratamento de diversos distúrbios auto-imunes. 
 
Inibidores das Citocinas 
 
As citocinas proinflamatórias, TNF-α e IL-1, intensificam a produção de prostaglandinas 
e supra-regulam a COX-2. As novas tecnologias moleculares propiciaram a capacidade 
de inibir a ação dessas enzimas e, portanto, de inibir o processo pelo qual um estímulo 
lesivo ativa a COX-2 e desencadeia a resposta inflamatória. 
 
FARMACOLOGIA DO CÓRTEX DA SUPRARRENAL 
 
À semelhança da hipófise, a glândula suprarrenal consiste em dois órgãos que 
sofreram fusão durante o desenvolvimento embrionário. O córtex suprarrenal sintetiza 
e secreta hormônios esteroides, que são essenciais para o equilíbrio do sal, o 
metabolismo intermediário e ações androgênicas nas mulheres. A medula suprarrenal 
é importante, apesar de não ser essencial, para a manutenção do tônus simpático 
através da secreção da catecolamina epinefrina. Este capítulo trata do córtex 
suprarrenal. A utilidade farmacológica dos hormônios adrenocorticais estende-se por 
quase todas as áreas da medicina. Isso se deve, em grande parte, à utilidade dos 
análogos dos glicocorticoides como agentes anti-inflamatórios potentes e eficazes. 
Infelizmente, a terapia sistêmica a longo prazo com glicocorticoides também provoca 
diversos efeitos adversos previsíveis, porém indesejáveis. Os inibidores das enzimas 
envolvidas na biossíntese no córtex suprarrenal podem ser utilizados no tratamento do 
excesso de hormônios adrenocorticais. Os androgênios suprarrenais, apesar de não 
terem uma indicação terapêutica definitiva, são frequentemente utilizados de modo 
abusivo em altas doses pelos seus efeitos anabólicos. 
 
Considerações Gerais: Córtex Supra-Renal 
 
O córtex suprarrenal sintetiza três classes de hormônios: mineralocorticoides, 
glicocorticoides e andrógenos. Em nível histológico, o córtex suprarrenal é dividido em 
três zonas. Da cápsula em direção à medula, essas regiões são a zona glomerulosa, a 
zona fasciculada e a zona reticular. A zona glomerulosa é responsável pela produção 
de mineralocorticoides e está sob o controle da angiotensina II e da concentração 
plasmática de potássio. A zona fasciculada e a zona reticular sintetizam 
glicocorticoides e andrógenos, respectivamente. Tanto a zona fasciculada quanto a 
zona reticular estão sob o controle do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) que, 
por sua vez, é regulado pelo hormônio de liberação da corticotropina (CRH) e pelo 
cortisol. Através de seus produtos mineralocorticoides, glicocorticoides e andrógenos 
suprarrenais, o córtex suprarrenal desempenha um papel em diversos aspectos da 
homeostasia. 
 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
21 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Glicocorticóides – Fisiologia 
 
Síntese 
 
O cortisol, o glicocorticoide endógeno, é sintetizado a partir do colesterol. Sua síntese 
começa com a conversão do colesterol em pregnenolona, uma reação catalisada pela 
enzima de clivagem da cadeia lateral, que limita a velocidade do processo. Essa 
primeira etapa converte o colesterol de 27 carbonos em um precursor de 21 carbonos 
comum a todos os hormônios adrenocorticais. A partir desse precursor, o metabolismo 
dos esteroides pode prosseguir ao longo de três vias distintas para produzir 
mineralocorticoides, glicocorticoides ou andrógenos suprarrenais. Uma enzima oxidase 
catalisa cada etapa na via de síntese dos hormônios adrenocorticais. As enzimas 
oxidases são citocromos mitocondriais, semelhante ao sistema de oxidase do 
citocromo P450 do fígado. A expressão tecidual específica de determinadas enzimas 
oxidases em cada uma das zonas do córtex suprarrenalproporciona a base bioquímica 
para as diferenças observadas entre os produtos finais hormonais das diferentes zonas 
do córtex. 
 
Metabolismo 
 
Cerca de 90% do cortisol circulante estão ligados a proteínas plasmáticas, entre as 
quais as mais importantes são a globulina de ligação dos corticosteroides (CBG, 
também denominada transcortina) e a albumina. A CBG possui alta afinidade pelo 
cortisol, porém baixa capacidade global, enquanto a albumina exibe baixa afinidade 
pelo cortisol, porém alta capacidade global. Apenas as moléculas de cortisol que não 
estão ligadas às proteínas (a denominada fração livre) são biodisponíveis, isto é, estão 
disponíveis para sofrer difusão através das membranas plasmáticas para o interior das 
células. Por conseguinte, a afinidade e a capacidade das proteínas de ligação 
plasmáticas regulam a disponibilidade de hormônio ativo e, por conseguinte, a 
atividade hormonal. 
O fígado e os rins constituem os principais locais de metabolismo periférico do cortisol. 
Através de redução e conjugação subsequente com ácido glicurônico, o fígado é 
responsável pela inativação do cortisol no plasma. A reação de conjugação torna o 
cortisol mais hidrossolúvel, permitindo a sua excreção renal. 
 
Regulação 
 
A unidade hipotálamo–hipófise coordena a produção de cortisol. Em resposta a ritmos 
circadianos centrais e ao estresse, os neurônios do núcleo paraventricular do 
hipotálamo sintetizam e secretam o hormônio de liberação da corticotropina (CRH), 
um hormônio peptídico que é transportado pelo sistema porta hipotalâmico 
hipofisário. A seguir, o CRH liga-se a receptores acoplados à proteína G sobre a 
superfície das células corticotrópicas na adeno-hipófise. A ligação do CRH estimula os 
corticótrofos a sintetizar a proopiomelanocortina (POMC), um precursor polipeptídico 
que é clivado em múltiplos hormônios peptídicos, incluindo o ACTH. O hormônio 
antidiurético, que é secretado pela neuro-hipófise, atua de modo sinérgico com o CRH, 
aumentando a liberação de ACTH pela adeno-hipófise. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
22 RESUMO FARMACOLOGIA I 
A endorfina é um opioide endógeno que é importante na modulação da dor e na 
regulação da fisiologia reprodutiva. Como os hormônios esteroides são capazes de 
sofrer livre difusão através das membranas celulares, e a glândula suprarrenal só 
armazena uma pequena quantidade de cortisol, o ACTH regula a produção de cortisol 
ao promover a síntese do hormônio. O ACTH também possui um efeito trófico sobre a 
zona fasciculada e a zona reticular do córtex da suprarrenal, e pode ocorrer hipertrofia 
do córtex em resposta a níveis cronicamente elevados de ACTH. A exemplo de outros 
eixos endócrinos, o cortisol exerce uma regulação por retroalimentação negativa em 
nível do hipotálamo e da adeno-hipófise. A presença de níveis elevados de cortisol 
diminui tanto a síntese quanto a liberação de CRH e de ACTH. Como o ACTH possui 
efeitos tróficos importantes sobre o córtex da suprarrenal, a sua ausência leva à atrofia 
da zona fasciculada produtora de cortisol e da zona reticular envolvida na síntese de 
androgênios. Entretanto, as células da zona glomerulosa que produzem aldosterona 
continuam a funcionar na ausência de ACTH, visto que a angiotensina II e o potássio 
mantêm a produção de aldosterona. 
 
 
 
Excesso de Glicocorticoides 
 
A síndrome de Cushing refere-se a várias fisiopatologias subjacentes que aumentam, 
todas elas, a síntese de cortisol. O termo “doença de Cushing” é reservado para 
adenomas hipofisários secretores de ACTH que resultam em aumento da produção de 
cortisol. Outras causas de síndrome de Cushing incluem a secreção ectópica de ACTH, 
mais comumente por carcinomas de células pequenas do pulmão e (raramente) 
produção ectópica de CRH. A síndrome de Cushing também pode resultar de tumores 
secretores de cortisol (adenomas ou carcinomas) do córtex suprarrenal. Todavia, a 
síndrome de Cushing iatrogênica, que é secundária ao tratamento farmacológico 
com glicocorticoides exógenos, constitui, sem dúvida alguma, a causa mais comum 
de síndrome de Cushing. 
As manifestações clínicas da síndrome de Cushing resultam da estimulação crônica 
excessiva dos órgãos-alvos por glicocorticoides endógenos ou exógenos. Essas 
manifestações — que podem incluir redistribuição centrípeta do tecido adiposo, 
hipertensão, miopatia proximal dos membros, osteoporose, imunossupressão e 
diabetes melito — refletem uma amplificação das ações fisiológicas normais dos 
glicocorticoides numa variedade de tecidos-alvos. 
 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
23 RESUMO FARMACOLOGIA I 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
 
Cortisol e Análogos de Glicocorticoides 
 
A terapia farmacológica com glicocorticoides está indicada com duas finalidades 
principais. Em primeiro lugar, os glicocorticoides exógenos podem ser utilizados como 
terapia de reposição nos casos de insuficiência suprarrenal. Essa terapia tem por 
objetivo administrar doses fisiológicas de glicocorticoides para melhorar os efeitos da 
insuficiência suprarrenal. Em segundo lugar, e com mais frequência, os glicocorticoides 
são administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as 
respostas imunes associadas a certos distúrbios, como asma, atrite reumatoide e 
rejeição de órgãos após transplante. Como os níveis farmacológicos de 
glicocorticoides sistêmicos resultam invariavelmente em efeitos adversos graves, 
foram desenvolvidas estratégias para minimizar essas respostas adversas aos 
glicocorticoides, enfocando o fornecimento local de glicocorticoides nas áreas que 
necessitam de tratamento. Ao limitar a exposição sistêmica ao fármaco, é possível 
minimizar ou até mesmo evitar a supressão do eixo HHSR, bem como outras 
manifestações da síndrome de Cushing iatrogênica. Entre os exemplos de 
fornecimento local de glicocorticoides, destacam-se os glicocorticoides inalados para a 
asma, os glicocorticoides tópicos para distúrbios inflamatórios da pele e 
glicocorticoides intra-articulares para a artrite. 
Foram sintetizados numerosos análogos de glicocorticoides. A discussão que se segue 
ressalta as diferenças entre alguns análogos do cortisol de uso comum—incluindo a 
prednisona, a prednisolona, a fludrocortisona e a dexametasona—, comparando as 
estruturas, as potências e a duração de ação desses compostos com as do cortisol. 
 
Estrutura e Potência 
 
Os glicocorticoides podem ser divididos em duas classes, com base no componente 
estrutural presente na posição do carbono 11. Os compostos com grupo hidroxila (-H) 
na posição 11, como o cortisol, possuem atividade glicocorticoide intrínseca. Em 
contrapartida, os compostos com um grupo carbonila (-O) no carbono 11, como a 
cortisona, são inativos até que a enzima hepática reduza o composto a seu congênere 
11-hidroxila. Assim, a cortisona é um pró-fármaco inativo até ser convertido no 
fármaco ativo, cortisol, pelo fígado. Além disso, sempre que possível, a forma ativa 
do fármaco é preferida à forma de pró-fármaco inativo para pacientes com disfunção 
hepática, visto que esses indivíduos podem não ser capazes de converter o pró-
fármaco em sua forma ativa. 
O “arcabouço” básico do cortisol é essencial para a atividade glicocorticoide, e todos os 
glicocorticoides sintéticos são análogos do glicocorticoide endógeno, cortisol. Por 
exemplo, a adição de uma ligação dupla entre os carbonos 1 e 2 do cortisol produz a 
prednisolona, cuja potência anti-inflamatória é 4 – 5 vezes a do cortisol. A adição de 
um grupo metil ao carbono 6 da prednisolona produz a metilprednisolona, cuja 
potência anti-inflamatória é 5 – 6 vezes a do cortisol. 
Embora a prednisolona e a metilprednisolona tenham uma potência glicocorticoide 
significativamente maior que a do cortisol, a adição de um flúor (F) ao carbono 9 do 
cortisol aumenta a potência tanto glicocorticoide quantomineralocorticoide do 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
24 RESUMO FARMACOLOGIA I 
composto resultante, conhecido como fludrocortisona. Em virtude de sua atividade 
mineralocorticoide aumentada, a fludrocortisona é útil no tratamento de afecções 
caracterizadas por deficiência mineralocorticoide. 
A dexametasona incorpora duas das alterações anteriormente citadas no arcabouço 
do cortisol (dupla ligação 1,2, flúor 9), bem como a adição de um grupo metil na 
posição do carbono 16. Esse composto possui uma potência glicocorticoide de mais de 
18 vezes a do cortisol, porém praticamente nenhuma atividade mineralocorticoide. 
Foram feitas várias outras permutações no arcabouço do cortisol em outros 
glicocorticoides sintéticos, porém a discussão anterior ressalta as diferenças 
estruturais pertinentes entre os glicocorticoides sintéticos mais comuns. Clinicamente, 
é mais importante conhecer a potência de cada agente em relação ao cortisol, 
particularmente quando se considera uma possível substituição de um análogo por 
outro que apresenta diferentes atividades glicocorticoides e mineralocorticoides 
relativas. O Quadro abaixo fornece um resumo das potências glicocorticoides e 
atividades mineralocorticoides relativas de vários análogos de glicocorticoides comuns. 
 
 
 
Terapia de Reposição 
 
O tratamento da insuficiência suprarrenal primária tem por objetivo a reposição 
fisiológica dos glicocorticoides e mineralocorticoides. A hidrocortisona oral constitui o 
glicocorticoide de escolha. Como a terapia de reposição com glicocorticoides deve 
estender-se por toda a vida do indivíduo, o objetivo terapêutico é administrar a menor 
dose efetiva possível de glicocorticoide para minimizar os efeitos adversos do excesso 
crônico desses fármacos. Os pacientes com insuficiência suprarrenal primária também 
necessitam de reposição mineralocorticoide. Os pacientes com insuficiência 
suprarrenal secundária necessitam apenas de reposição glicocorticoide, visto que a 
produção de mineralocorticoides é preservada pelo sistema de renina-angiotensina. 
 
Doses Farmacológicas 
 
Efeitos em Níveis Farmacológicos. 
 
Os glicocorticoides são importantes mediadores da resposta ao estresse, regulando 
tanto a homeostasia da glicose quanto o sistema imune. Os glicocorticoides possuem 
ampla aplicação clínica como agentes anti-inflamatórios, em virtude de seus efeitos 
profundos sobre os processos imunes e inflamatórios. Os glicocorticoides em níveis 
farmacológicos inibem a liberação de citocinas e, portanto, diminuem a ação da IL-1, 
da IL-2, da IL-6 e do TNF-α. A regulação local da liberação de citocinas é de suma 
importância para o recrutamento e a ativação dos leucócitos, e a ruptura desse 
processo de sinalização inibe acentuadamente a função imune. Os glicocorticoides 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
25 RESUMO FARMACOLOGIA I 
também bloqueiam a síntese de metabólitos do ácido araquidônico ao inibir a ação 
da fosfolipase A2. Os metabólitos do ácido araquidônico, como tromboxanos, 
prostaglandinas e leucotrienos, medeiam muitas das etapas iniciais da inflamação, 
incluindo permeabilidade vascular, agregação plaquetária e vasoconstrição. Através de 
bloqueio da produção desses metabólitos, os glicocorticoides exercem uma infra 
regulação significativa da resposta inflamatória. 
Em virtude dos múltiplos efeitos anteriormente descritos, os glicocorticoides 
constituem fármacos úteis no tratamento de numerosas doenças inflamatórias e 
autoimunes, como asma, artrite reumatoide, doença de Crohn, poliarterite nodosa, 
arterite temporal e rejeição imune após transplante de órgãos. Entretanto, é 
importante assinalar que a terapia farmacológica com glicocorticoides não corrige a 
etiologia da doença subjacente, porém limita os efeitos da inflamação. Por esse 
motivo, a interrupção da terapia crônica com glicocorticoides frequentemente 
resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios, a não ser que a doença tenha 
sofrido emissão espontânea ou tenha sido tratada por outros meios. 
Os glicocorticoides endógenos afetam muitos processos metabólicos, e o uso de 
doses farmacológicas de glicocorticoides exógenos amplifica essas ações. Em 
consequência, a sua administração farmacológica prolongada é tipicamente 
acompanhada de efeitos adversos. O aumento da suscetibilidade à infecção constitui 
um efeito adverso potencial da supressão a longo prazo do processo inflamatório por 
glicocorticoides exógenos. Os glicocorticoides elevam os níveis plasmáticos de glicose, 
visto que antagonizam a ação da insulina e promovem a gliconeogênese; as doses 
farmacológicas de glicocorticoides amplificam esses efeitos. A resistência à insulina e o 
aumento das concentrações plasmáticas de glicose exigem um aumento da produção 
de insulina pelas células β do pâncreas para normalizar os níveis de glicemia. Em 
consequência, o diabetes melito constitui uma complicação comum da administração 
prolongada de glicocorticoides, sobretudo em pacientes com reserva diminuída de 
células β do pâncreas. Os glicocorticoides em doses farmacológicas inibem a absorção 
de cálcio mediada pela vitamina D. Isso resulta em hiperparatireoidismo secundário e, 
portanto, em aumento da reabsorção óssea. Os glicocorticoides também suprimem 
diretamente a função dos osteoblastos. Esses dois mecanismos contribuem para a 
perda óssea, e, com frequência, a terapia prolongada com glicocorticoides resulta em 
osteoporose. A reabsorção óssea induzida por esteroides pode ser evitada com o uso 
de bifosfonatos, que inibem a função dos osteoclastos e que, portanto, retardam a 
progressão da perda óssea. A administração crônica de glicocorticoides também 
diminui a velocidade de crescimento ósseo linear em crianças, e a administração de 
glicocorticoides pode causar retardo do crescimento. Pode ocorrer baixa estatura em 
crianças que fazem uso de glicocorticoides durante a adolescência. Os glicocorticoides 
em doses farmacológicas podem causar atrofia seletiva das fibras musculares de 
contração rápida, resultando em catabolismo e fraqueza dos músculos proximais 
(primariamente). Os glicocorticoides também determinam uma redistribuição 
característica da gordura, com perda periférica das reservas de gordura e obesidade 
central. Ocorre deposição excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (face 
de lua cheia). 
Ao considerar o potencial de efeitos adversos dos glicocorticoides, é importante 
compreender o conceito de população de alto risco. Nem todos os indivíduos tratados 
com glicocorticoides desenvolvem os mesmos efeitos adversos, visto que a genética e 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
26 RESUMO FARMACOLOGIA I 
a variabilidade ambiental fazem com que diferentes indivíduos corram risco de 
apresentar sequelas diferentes do tratamento. Assim, por exemplo, um paciente com 
diabetes limítrofe submetido a tratamento com glicocorticoides tende a desenvolver 
diabetes franco, ao passo que um paciente com reserva pancreática suficiente de 
células pode não exibir esse efeito adverso. Ao definir cuidadosamente os fatores de 
risco de um paciente, é frequentemente possível prever a predisposição desse 
paciente aos efeitos adversos dos glicocorticoides. 
 
Suspensão do Tratamento com Glicocorticoides 
 
Diversos problemas podem estar associados à interrupção da terapia crônica com 
glicocorticoides. Durante a terapia prolongada com níveis farmacológicos de 
glicocorticoides, os níveis plasmáticos elevados de glicocorticoides suprimem a 
liberação de ACTH pela adeno-hipófise e a do CRH pelo hipotálamo. Como o ACTH 
possui efeitos tróficos sobre o córtex suprarrenal, a supressão da liberação do 
hormônio durante a terapia com glicocorticoides resulta em atrofia do córtex 
suprarrenal. A interrupção abrupta da terapia com glicocorticoides pode precipitar 
insuficiência suprarrenal aguda,visto que são necessários vários meses para a 
reativação do eixo hipotalâmico-hipofisário–suprarrenal. 
Mesmo após restauração da secreção de ACTH, podem ser necessários vários outros 
meses para que o córtex suprarrenal comece a secretar o cortisol em níveis 
fisiológicos. Além disso, a doença inflamatória subjacente para a qual foi instituída a 
terapia pode sofrer agravamento durante esse período, devido à desinibição do 
sistema imune. Por conseguinte, é inquestionável o fato de que o tratamento crônico 
com glicocorticoides deve ser, sempre que possível, reduzido lentamente, com doses 
gradualmente decrescentes. Essa redução lenta e gradual permite ao hipotálamo, à 
adeno-hipófise e ao córtex suprarrenal reassumir gradualmente suas funções normais, 
evitando, assim, o desenvolvimento de insuficiência suprarrenal e — espera-se —
evitando também a exacerbação do distúrbio inflamatório subjacente. De modo geral, 
as preparações inaladas fornecem cerca de 20% da dose aos pulmões, enquanto os 
outros 80% são deglutidos. Todavia, os glicocorticoides disponíveis em formulações 
inaladas apresentam um metabolismo hepático de primeira passagem significativo, de 
modo que a porção deglutida é convertida em metabólitos inativos pelo fígado. 
 
Vias de Administração 
 
Os diferentes métodos de fornecimento de fármacos permitem o aporte seletivo de 
glicocorticoides a um determinado tecido. O conceito importante é de que é possível 
administrar glicocorticoides localmente em doses muitas vezes mais altas do que a 
concentração plasmática normal, enquanto se minimizam os efeitos adversos 
sistêmicos. Alguns exemplos desses métodos incluem preparações inaladas, cutâneas 
e de depósito de glicocorticoides. A administração de glicocorticoides durante a 
gravidez fornece um exemplo de aporte seletivo, visto que a placenta pode distribuir 
metabolicamente os glicocorticoides entre a mãe e o feto. 
 
 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
27 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Glicocorticoides Inalados. 
 
Os glicocorticoides inalados constituem a formulação de escolha no tratamento 
crônico da asma. Os glicocorticoides reduzem os sintomas da asma ao inibir as 
respostas inflamatórias das vias aéreas, sobretudo a inflamação mediada pelos 
eosinófilos. O mecanismo ou mecanismos exatos não são conhecidos, porém acredita-
se que o processo envolva a inibição da liberação de citocinas e inibição subsequente 
da cascata inflamatória. Como a terapia sistêmica com glicocorticoides pode produzir 
numerosos efeitos adversos graves, foram envidados esforços para desenvolver 
glicocorticoides inalados com baixa biodisponibilidade oral, permitindo, assim, a 
administração de altas doses diretamente na mucosa das vias aéreas e, ao mesmo 
tempo, minimizando a dose sistêmica. A terapia com glicocorticoides inalados têm por 
objetivo maximizar a relação entre concentração tópica e concentração sistêmica de 
glicocorticoides. Essa via de administração torna os glicocorticoides mais seguros para 
uso prolongado, particularmente quando administrados a crianças. 
Na atualidade, dispõe-se de pós microcristalinos e de inaladores dosimetrados de 
glicocorticoides, como fluticasona, beclometasona, flunisolida e triancinolona, como 
formulações inaladas, permitindo o aporte de altas concentrações desses potentes 
glicocorticoides diretamente no epitélio pulmonar. A porção deglutida é absorvida na 
circulação porta e, dependendo do composto, hidroxilada pelo fígado a metabólitos 
inativos. Por exemplo, o metabolismo de primeira passagem significativo da 
fluticasona assegura uma biodisponibilidade sistêmica de menos de 1% do 
glicocorticoide deglutido. Por conseguinte, os efeitos sistêmicos podem ser reduzidos 
pelo extenso metabolismo hepático de primeira passagem de certos agentes. Embora 
a porção de glicocorticoide que chega aos pulmões seja finalmente absorvida na 
circulação sistêmica, a quantidade liberada na circulação sistêmica é menor que a de 
um glicocorticoide oral, como a prednisona. Como o glicocorticoide inalado alcança 
diretamente o órgão inflamado, em lugar de seguir pela circulação sistêmica, é 
necessária uma menor quantidade de glicocorticoide inalado para o controle da 
inflamação das vias aéreas, em comparação com os glicocorticoides orais. 
Se um paciente tratado cronicamente com glicocorticoides sistêmicos tiver a sua 
medicação substituída por glicocorticoides inalados, é preciso ter cuidado para não 
interromper abruptamente as doses sistêmicas. Conforme já assinalado, é possível 
precipitar uma insuficiência suprarrenal aguda através de uma súbita mudança de um 
tratamento sistêmico para um tratamento por via inalatória, que fornece uma dose 
sistêmica muito mais baixa de glicocorticoide. A insuficiência suprarrenal aguda pode 
ameaçar a vida do paciente e deve ser tratada imediatamente com grandes doses de 
glicocorticoides intravenosos. 
 
Muitos pacientes com asma também apresentam sintomas de rinite alérgica. A 
administração intranasal de um análogo de glicocorticoide proporciona uma terapia 
efetiva para esses sintomas. O efeito obtido consiste em supressão local e profunda da 
resposta eosinofílica, sendo frequentemente superior aos anti-histamínicos no 
tratamento da rinite alérgica. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
28 RESUMO FARMACOLOGIA I 
RESUMO 
DOR: O QUINTO SINAL VITAL 
Conceito: É uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada a dano 
tecidual presente ou potencial, ou descrita em termos de tais danos. 
Receptores periféricos: 
Nociceptores: Receptor sensível a um estímulo doloso. São terminações livres, que 
quando sofrem estímulo efetivo ou potencial lesivo, se despolarizam. Formados por 
fibras predominantemente dos tipos A - δ (delta), e tipo C. 
 São distinguidos de outras espécies de receptores mecânicos e térmicos por 
seu limiar mais alto, porque são normalmente ativados somente por estímulos de 
intensidade nociceptivas – suficientes para causar certo grau de dano tecidual. 
Fibras C: não mielinizadas, com baixa velocidade de condução. Dor em 
queimação surda e difusa. 
Fibras Aδ: finas, mielinizadas, condução rápida. Fazem com que percebamos 
tato, temperatura, dor e os estímulos químicos. Sensação de dor aguda e bem 
localizada. 
 Fibras α: mielinizadas, relacionadas com a função motora e a propriocepção 
 Fibras β: relacionadas a tato, pressão e vibração 
 Fibras Gama: tônus do fuso muscular 
As fibras são altamente importantes para a percepção da dor. 
Em situações de estresse, como em um acidente de carro, o indivíduo que está 
machucado, muitas vezes só começa a sentir dor após o período de estresse, isso 
porque o organismo humano libera opioides endógenos (ex.: endorfinas, dinorfinas e 
encefalinas) que estimularão a via inibitória da dor e reduzirão sua percepção. Além 
disso, em momentos de luta e fuga, há estimulação da glândula adrenal que além de 
produzir corticoides, que são anti-inflamatórios, também causam certa analgesia, ao 
liberar substâncias que são precursoras dos opioides. Pois em respostas de luta e fuga 
apenas a NE não geraria efeito analgésico. 
A via inibitória da dor parte do núcleo magno da rafe (NMR) 
FARMACOLOGIA DA DOR E INFLAMAÇÃO 
Lesão tecidual  Instalação do processo inflamatório – pilares do processo 
inflamatório: calor, rubor, edema e dor; caso esses não sejam tratados, tem-se a perda 
da função (necrose). 
Todos os tecidos têm a capacidade de inflamar, visto que para o processo inflamatório 
é preciso a existência de membrana celular. Em casos de inflamação, a lesão na 
 
 
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29 RESUMO FARMACOLOGIA I 
membrana causa ruptura nos fosfolípides, que sinalizam que uma agressão ocorreu, 
estimulando o desencadeamento de uma cascata de reações. 
Sobre osfosfolípides de membrana agem as fosfolipases A2. Essas usam o fosfolípide 
de membrana e o degrada em ácido araquidônico. Esse ácido por sua vez, é um 
segundo mensageiro para duas classes de enzimas: a ciclo-oxigenase (COX) e a 
lipoxigenase. A COX quebra o ácido araquidônico formando as prostaglandinas, 
tromboxanos e prostaciclinas que irão gerar dilatação ou contração do músculo liso. Se 
elas provocarem vasodilatação, haverá no local um maior aporte sanguíneo, assim um 
rubor local. Se mais líquido chegar ao local tem-se maior probabilidade de gerar o 
edema configurando dois pilares da inflamação. Outras prostaglandinas tendem a 
aumentar a temperatura local – febre localizada – se o processo for muito intenso a 
febre passa a ser sistêmica e assim faz-se necessário o uso de AINES para o 
tratamento. Vários deles são utilizados como antitérmicos (antipiréticos), analgésicos e 
anti-inflamatório. 
As lipoxigenases quando agem, estimulam a liberação de componentes que estimulam 
o sistema imune. Esse sistema então começa a gerar leucotrienos e quimiotaxia. 
 
O processo inflamatório é benéfico, as medicações, no entanto são para reduzir sua 
exacerbação. 
A farmacologia da dor envolve o tratamento de uma das maiores causas da dor que é a 
inflamação por meio de: 
 Analgésicos e Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) = anti-inflamatório não 
hormonal. 
 Anti-inflamatórios esteroidais = Corticoterapia. 
Se não se sabe a origem da dor e se ela for muito intensa pode-se tratá-la de maneira 
central, por essa via usa-se Hipinoanalgésicos, que são: 
 Derivados dos opioides 
 Não opioides. 
 
 
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30 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Estímulo nocivo interage com o receptor tecidual e vai enviar do local da lesão até o 
SNC uma informação “que está doendo” e o SNC responde “sinta a dor e se proteja”. 
Quando o estímulo nocivo e as substâncias geradas por eles, começam a liberar 
substâncias álgicas, essas por sua vez, interagem com os receptores e geram dor. Essas 
substâncias facilitam a transmissão do impulso elétrico uma vez que muitas delas são 
vasodilatadoras (Ex.: cininas). As cininas aumentam a permeabilidade da membrana e 
hiperalgesia, isso porque o local onde houve a lesão sofre modificações que diminuem 
o limiar de excitabilidade. A dor então é produzida na periferia por uma lesão, essa 
lesão gera uma alteração na membrana, essa alteração gera um potencial de ação, 
esse potencial sai do local onde ele foi gerado e chega ao corno dorsal da medula. 
Quando ele chega, o cérebro manda uma mensagem para que o organismo se proteja. 
Se um processo inflamatório gerado por uma lesão for muito intenso, será preciso dar 
uma droga que atue no SNC e impeça o estímulo de chegar até ele e de ser codificado, 
podendo usar, por exemplo, um hipinoanalgésico, como os opioides. 
 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES) 
Os AINES, algumas vezes chamados fármacos semelhantes à aspirina, estão entre os 
mais usados de todos os fármacos. Esses agentes proporcionam alívio sintomático de 
dor e edema em artropatia crônica, como ocorre na osteoartrite e na artrite 
reumatoide, e em afecções inflamatórias mais agudas, como os traumas esportivos, 
fraturas, entorses e outras lesões de partes moles. Também proporcionam alívio de 
dor pós-operatória, dental e menstrual e de cefaleias e enxaqueca. Como vários AINES 
estão a disposição para venda livre, esses são tomados sem prescrição para outros 
tipos de dores menores. Há muitas e diferentes formulações disponíveis, incluindo 
comprimidos, injeções e géis. Geralmente, todos os AINES, particularmente os 
clássicos, podem causar efeitos indesejáveis significativos, especialmente em idosos. 
Agentes mais modernos têm menos ações adversas. 
Ações farmacológicas: 
Os três principais efeitos terapêuticos são: 
 Efeito anti-inflamatório: Modificação da reação inflamatória. 
 Efeito analgésico: Redução de certos tipos de dor (especialmente a 
inflamatória). 
 Efeito antipirético (antitérmico): Redução da temperatura corporal 
patologicamente elevada — febre. 
 AAS é usado como anticoagulante. 
 
Ademais, todos os AINES compartilham, em maior ou menor grau, os mesmos tipos de 
efeitos adversos baseados em seus mecanismos de ação. Tais efeitos incluem: 
 Irritação gástrica, que pode variar desde um simples desconforto até à 
formação de úlcera. 
 Efeito sobre o fluxo sanguíneo renal no rim comprometido. 
 
 
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31 RESUMO FARMACOLOGIA I 
 Tendência para prolongar o sangramento por inibição da função plaquetária. 
 
Ainda que haja diferenças entre os fármacos individuais, admite-se que todos estes 
efeitos, em geral, estejam relacionados à ação primária dos fármacos — inibição da 
enzima COX de ácidos graxos, e deste modo, inibição da produção de prostaglandinas 
e tromboxanos. Há três isoformas conhecidas: COX 1, COX 2 e COX 3. 
 COX 1: presente em todos os tecidos do nosso organismo  constitutiva. 
Desempenha funções de manutenção no organismo, estando envolvida na 
homeostase dos tecidos, e é responsável pela produção de prostaglandinas 
envolvidas, por exemplo, na citoproteção gástrica, na agregação 
plaquetária, no fluxo sanguíneo renal e no início do parto. 
 COX 2: presente em alguns tecidos como rim, cérebro e vasos sanguíneos. É 
induzida pelo processo inflamatório, neste contexto, são importantes as 
citocinas inflamatórias primárias – interleucina (IL) 1 e fator de necrose 
tumoral (TNF) α. Deste modo, a isoforma COX 2 é responsável pela 
produção dos mediadores prostanoides da inflamação, embora haja 
algumas exceções significativas. 
 COX 3: presente no SNC. Está envolvida principalmente no controle da 
temperatura corporal - centro-termorregulador do hipotálamo. 
A maioria dos AINES tradicionais é de inibidores de ambas as isoenzimas, embora 
variem no grau em que inibem cada isoforma. Acredita-se que a ação anti-inflamatória 
(e provavelmente a maioria das ações analgésicas) dos AINES, esteja relacionada a sua 
inibição de COX 2, enquanto os efeitos indesejáveis - particularmente os que afetam o 
trato gastrointestinal - resultam predominantemente de sua inibição de COX 1. 
Compostos com ação inibitória seletiva sobre COX 2 estão atualmente em uso clínico. 
Há poucas diferenças significativas nas ações farmacológicas entre os AINES 
atualmente usados. O que há são diferenças acentuadas de toxicidade e de grau de 
tolerância do paciente. A aspirina, contudo, tem outras ações farmacológicas 
qualitativamente diferentes, e o paracetamol é uma interessante exceção ao 
estereótipo geral dos AINES. Pois, embora seja em excelente analgésico e antipirético, 
a atividade anti-inflamatória do paracetamol é muito baixa e parece restringir-se a 
alguns casos especiais. 
Efeito antipirético: 
A temperatura corporal normal é regulada por um centro no hipotálamo que controla 
o equilíbrio entre a perda e a produção de calor. Ocorre febre quando há um 
desequilíbrio deste termostato hipotalâmico, o que leva a elevação do ponto de ajuste 
da temperatura. Os AINES reajustam esse termostato, por meio dos mecanismos 
reguladores da temperatura (dilatação dos vasos superficiais, sudorese, etc). Os 
pirógenos (substâncias que aumentam a temperatura corpórea) podem ser endógenos 
— provenientes de restos de tecidos ou produzidos por leucócitos e outras células, ou 
exógenos, provenientes de microrganismos invasores. Tais pirógenos, em excesso na 
 
 
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32 RESUMO FARMACOLOGIA I 
circulação, podem alterar de maneira significativa os centros termorreguladores 
hipotalâmicos, de maneira local ou sistêmicaOs AINES exercem sua ação antipirética fundamentalmente através da inibição da 
produção de prostaglandinas no hipotálamo. Durante uma reação inflamatória, 
endotoxinas bacterianas (pirógenos) provocam a liberação de um pirógeno - a IL-1 - 
por parte dos macrófagos, o que estimula a geração no hipotálamo de prostaglandinas 
do tipo E, que elevam o ponto de ajuste da temperatura. Os antitérmicos inibem a 
produção de PG, principalmente a prostaglandina E, de maneira que a sua quantidade 
seja pequena, não chegando assim, a ativar o centro termorregulador. A COX 2 pode 
ter participação no processo porque é induzida pela IL-1 no endotélio vascular do 
hipotálamo. 
OBS1: Opioides são analgésicos, mas não são antitérmicos. Mas todo analgésico anti-
inflamatório é também antitérmico. A COX 3 é a principal produtora de PG pirogênicas. 
Então, analgésicos como dipirona e paracetamol são melhores que outros, já que são 
mais específicos em sua ação. 
OBS2: Algumas drogas agem em processos inflamatórios alérgicos inibindo a liberação 
de histamina que são antiinflamatórios, mas não agem na COX. Em casos agudos, faz-
se associação de anti-inflamatórios e antialérgicos. 
OBS3: Na região do endométrio, há grande quantidade de PGF2α, bem como na 
circulação de mulheres que possuem muita cólica menstrual. Os AINES reduzem os 
níveis de PG uterinos e proporcionam alívio em 60 a 70% das mulheres e alívio parcial 
nas restantes. Os AINES também aliviam os sintomas associados a cefaleia, dor 
muscular e náuseas. 
OBS4: Inibição da agregação plaquetária - AAS se liga a COX 1 plaquetária reduzindo a 
produção de TXA2. Sua administração em pequenas doses pode exercer efeito 
antitrombótico por vários dias — ligação irreversível. 
Os AINES suprimem a dor, o edema e o aumento do fluxo sanguíneo associado à 
inflamação, mas tem pouca ou nenhuma ação sobre o progresso real da própria 
doença crônica subjacente. Como classe, em geral, não tem efeito sobre outros 
aspectos da inflamação, tais como, migração de leucócitos, liberação de enzimas 
lisossômicas e produção de radicais livres de oxigênio tóxicos, que contribuem para a 
lesão tecidual em afecções inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, vasculite e 
nefrite. 
Os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) tem como mecanismo de ação o 
bloqueio da síntese de PGs. As PG são obtidas através do metabolismo do ácido 
araquidônico, que se encontra esterificado nos fosfolipídios das membranas 
celulares. Uma vez liberado pela ação das fosfolipases (principalmente a fosfolipase 
A2), o ácido araquidônico é metabolizado através de duas vias enzimáticas distintas: 
a via das ciclo-oxigenases, que desencadeia a biossíntese das prostaglandinas, 
 
 
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33 RESUMO FARMACOLOGIA I 
prostaciclinas e tromboxanos e a via das lipo-oxigenases, responsável pela síntese de 
leucotrienos, lipoxinas e outros compostos. 
 
 
Mecanismo da ação inibitória da ciclo-oxigenase: 
As principais ações dos AINEs são efetuadas através da inibição da oxidação do ácido 
araquidônico pelas COXs de ácidos graxos. 
Um processo inflamatório atua sobre o fosfolipideo de membrana, quebrando-o. Essa 
lesão vai levar a um estímulo da fosfolipase A2 que sintetiza mais ácido araquidônico. 
Assim, a COX 1 que existe em todos os tecidos atua liberando, grande quantidade de 
PG. A COX 2, mesmo não sendo constitutiva de muitos tecidos, é também estimulada 
pelo processo inflamatório, produzindo ainda mais PG, e aumentando 
simultaneamente a ação da COX 1. 
OBS: Em algumas doenças autoimunes, como artrite reumatoide, a inflamação é 
mantida constantemente pelo sistema imune ativando cronicamente a COX 2. 
Outras ações além da inibição da COX podem contribuir para os efeitos anti-
inflamatórios de alguns AINEs. Os radicais reativos de oxigênio produzidos por 
neutrófilos e macrófagos estão implicados na lesão tecidual em algumas afecções e, 
alguns AINEs têm efeito removedor de radicais de oxigênio, bem como atividade 
inibitória da COX, e assim, podem diminuir a lesão tecidual. As aspirinas também 
inibem a expressão de um fator de transcrição denominado fator nuclear kB que tem 
um papel chave na transcrição de genes de mediadores inflamatórios. 
Ações de algumas PG: 
Acredita-se que as PG produzidas pela COX1 participem de funções fisiológicas como 
secreção de muco para proteção da mucosa gástrica, homeostasia e manutenção da 
função renal, enquanto a COX 2 contribui para a formação do processo inflamatório 
e de outras alterações patológicas. 
As prostaglandinas estão envolvidas em diversos processos fisiológicos e patológicos. 
Na maioria dos leitos vasculares, as prostaglandinas da família E (PGEs) são potentes 
vasodilatadores. A atividade vasodilatadora envolve principalmente arteríolas, 
esfíncteres pré-capilares e vênulas pós-capilares. A PGD2 causa geralmente 
vasodilatação mesentérica, coronariana e renal e vasoconstrição na circulação 
pulmonar. A PGI2 é um eficiente vasodilatador, podendo causar importante 
hipotensão, enquanto o TXA2 apresenta potente atividade vasoconstritora. No sangue, 
Ácido 
Araquidônico
Lipoxigenases: 
leucotrienos, 
lipoxinas e etc. 
Cicloxigenases: 
PG, prostaciclinas 
e tromboxanos
 
 
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34 RESUMO FARMACOLOGIA I 
as prostaglandinas modulam também a função plaquetária. A PGE1, PGD2 e PGI2 são 
inibidoras da agregação de plaquetas, ao passo que o tromboxano A2 é forte indutor 
de sua agregação. A PGI2 é sintetizada pelo endotélio vascular, controlando a adesão 
de células ao endotélio e a agregação plaquetária, contribuindo como mecanismo 
antitrombogênico da parede vascular inata. As plaquetas são especialmente 
susceptíveis a inativação irreversível e prolongada da ciclo-oxigenase pelo ácido 
acetilsalicílico. Uma única dose de aspirina é capaz de inibir a ciclo-oxigenase 
plaquetária durante toda a vida da plaqueta, que corresponde a um período de 8 a 11 
dias. Uma dose diária de 40-60 mg de ácido acetilsalicílico, administrada cronicamente 
é suficiente para inibir essa produção no homem, constituindo importante alternativa 
para o tratamento profilático de doenças de elevado risco tromboembólico, como no 
infarto do miocárdio. 
As PGEs e as PGI2 inibem a secreção ácida gástrica. As PG são vasodilatadoras na 
mucosa gástrica e parecem estar envolvidas na regulação do fluxo sanguíneo local. A 
secreção de muco no estômago e intestino delgado é aumentada pelas PGEs. 
Esses efeitos ajudam a manter a integridade da mucosa gástrica e conferem proteção 
as células epiteliais; sendo por esse motivo, referidos como propriedades 
citoprotetoras das prostaglandinas sintetizadas pela COX1. 
De fato, os efeitos gastrointestinais dos AINEs estão associados à supressão da 
expressão constitutiva da COX-1, resultando em lesão gástrica, hemorragia e 
ulceração. 
As prostaglandinas também influenciam a distribuição do fluxo sanguíneo renal, a 
reabsorção de sódio e água e a liberação de renina. A PGI2, PGE2 e PGD2 determinam 
secreção de renina no córtex renal, provavelmente por um efeito direto nas células 
justaglomerulares. 
As prostaglandinas e os leucotrienos, quando liberados, exercem também papel 
fundamental na gênese dos sinais e sintomas do processo inflamatório. Foi 
demonstrado que a PGE e a PGI2 hipersensibilizam os nociceptores polimodais das 
fibras C a estímulos mecânicos e químicos. A atividade analgésica dos AINEs decorre da 
inibição da síntese de prostaglandinas com consequente redução da hiperalgesia e da 
sensibilização dos nociceptores. 
Foi demonstrado que as prostaglandinas são produzidas em neurônios e vasos do 
SNC comimportante participação em diversas funções centrais, incluindo o controle 
do ciclo do sono e do despertar, a termogênese febril e a transmissão nociceptiva. 
As prostaglandinas e citocinas (IL-6) encontram-se também implicadas na 
fisiopatologia de algumas doenças degenerativas cerebrais, como a esclerose múltipla, 
a demência associada a AIDS e a doença de Alzheimer. Sabe-se que lipopolissacarideos 
(LPS) e citocinas podem promover a indução da COX 2 em várias regiões cerebrais e 
que a COX 1 é constitutivamente expressa em diversos neurônios. 
 
 
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35 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Durante a reação inflamatória, as endotoxinas causam a liberação de interleucina-1β 
pelos macrófagos que passam a atuar como estímulo pirogênico, promovendo a 
síntese central de PGE2 e esta, por sua vez, através da elevação do AMPc, ativa o 
centro termorregulador situado no hipotálamo anterior, desencadeando a febre. A 
ação antipirética dos AINEs deve-se em parte, ao bloqueio da síntese de 
prostaglandinas, especialmente da PGE2. 
OBS: Diclofenaco inibe COX 1 e COX 2. Ele é não seletivo, de maneira que inibe a 
liberação de PGE1 e PGI2, aumentando a liberação de ácido clorídrico e retirando a 
citoproteção do estômago, potencialmente causará queimação gástrica. 
Tipo de ligação droga-COX: 
Forte: Única droga que faz ligação covalente com a COX é o ácido acetilsalicílico, 
por isso ele é o único AINES que tem ação anticoagulante. Isso porque, ele é único 
que de modo significativo reduz o níveis de tromboxano, porque se a ligação for 
reversível a inibição só ocorre enquanto os níveis da droga estiverem circulantes, 
se a ligação for irreversível, droga e receptor são eliminados juntos, assim reduz os 
níveis de COX. Se um paciente faz uso de ácido acetilsalicílico constantemente e ele 
fará uma cirurgia programada, deve-se suspender a mediação 15 dias antes da 
mesma, uma vez que esse é o tempo necessário para que novas COXs sejam 
produzidas e o sistema se reestabeleça. 
Fraca: demais fármacos. 
Classificação dos AINES quanto a inibição da COX: 
1. Inibidores não seletivos: COX 1 e COX 2 
2. Inibidores preferenciais da COX 2 
3. Inibidores altamente seletivos para COX 2: a indústria pensou nesses 
medicamentos para serem usados durante os processos inflamatórios, 
no entanto essa COX 2 é constitutiva em alguns órgãos. A ação 
constitutiva nos rins controla a excreção de eletrólitos, se ela for inibida 
o paciente apresentará problemas de excreção e tendência à aumento 
da volemia e por consequência aumento da PA e assim sobrecarga 
cardíaca. Esses fármacos apenas são vendidos com retenção de receita. 
Pacientes cardiopatas não usam AINES, porque todos além de serem ulcerogênicos são 
hipertensores. Idoso também tende a não tomar AINES, porque AINES normalmente 
tem uma grande ligação a proteínas plasmáticas (diclofenaco – Voltaren®, 
Nimesulida® – possuem ligação à proteína plasmática de 97 a 99%) e esses pacientes 
normalmente fazem uso de mais de um medicamento, o que faz com que, ao dar um 
AINES, aumente a biodisponibilidade dos demais medicamentos. 
Os AINES mais potentes como analgésicos e anti-inflamatórios são aqueles inibidores 
altamente seletivos da COX 2. Quando então se compara o paracetamol nessa análise, 
ele praticamente não tem ação anti-inflamatória porque ele quase não inibe COX 2, 
 
 
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36 RESUMO FARMACOLOGIA I 
assim muitos autores não o consideram como anti-inflamatórios. Sua ação analgésica e 
antitérmica se relacionam à COX 3 e é um efeito central. Contudo é uma droga 
altamente tóxica. 
A dipirona gera como sintoma uma analgesia do SNC e ao contrário do que dizem, não 
é um efeito hipotensor. Por isso ela é muito utilizada em pós-operatórios. Ela 
apresenta 3 metabólitos ativos, por isso é usada de 8 em 8 horas, inibe COX 1 e COX 2. 
Devido à sua baixa afinidade com a COX 1, o idoso usa para tratamentos crônicos, 
sendo assim, ela não tem efeito hipertensor, além disso tanto a dipirona quanto o 
paracetamol apresentam baixa ligação à proteínas plasmáticas, cerca de 40 a 50%, 
gerando pouca interação medicamentosa. 
OBS: Em caso de pacientes com dengue recomenda-se o uso de paracetamol e não de 
dipirona, visto que a dipirona tem um efeito analgésico muito maior do que o 
paracetamol, o que poderia mascarar a sintomatologia e dificultar o diagnóstico, que 
se não for precoce pode levar a complicações. 
Os inibidores não seletivos de COX 1 e COX 2 são todos reversíveis. O que se tem é o 
efeito ulcerogênico predominando (redução da produção de muco e grande liberação 
de HCl) Pode-se diminuir a dor de estômago utilizando um inibidor da bomba de 
prótons, como o omeprazol, que diminui a síntese de ácido clorídrico, mas não 
aumenta a produção de muco. 
Efeitos indesejáveis comuns: 
Como as PG estão envolvidas na citoproteção gástrica, na agregação plaquetária, na 
auto regulação vascular renal e na indução do trabalho de parto e entre outros efeitos, 
pode-se esperar que todos os AINES compartilhem, até certo ponto, um perfil 
semelhante de efeitos colaterais dependentes de seus mecanismos de ação. 
Distúrbios gastrointestinais: 
Eventos gastrointestinais adversos são os efeitos indesejáveis mais comuns dos AINES, 
e admite-se que resultem principalmente da inibição da COX 1 gástrica, que é 
responsável pela síntese das PG que normalmente inibem a secreção do ácido e 
protegem a mucosa. Os efeitos colaterais gastrointestinais comuns incluem 
desconforto gástrico, dispepsia (mas algumas vezes constipação), náuseas e vômitos e, 
em alguns casos, hemorragias e úlceras gástricas. O mecanismo é dependente da 
inibição da COX na mucosa gástrica. 
Reações cutâneas: 
Os rashes cutâneos são efeitos indesejáveis idiossincráticos comuns dos AINES. Variam 
desde reações eritematosas leves, urticária e fotossensibilidade até doenças mais 
graves e potencialmente fatais, incluindo a síndrome de Stevens- Johnson. 
 
 
 
 
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37 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Efeitos adversos renais: 
Doses terapêuticas de AINES em indivíduos saudáveis trazem pouca ameaça a função 
renal, mas em pacientes susceptíveis causam insuficiência renal aguda, que é 
reversível quando se suspende o fármaco. Isto ocorre através da inibição da 
biossíntese daqueles prostanoides (PGE2 e PGI2) envolvidos na manutenção do fluxo 
sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação compensatória mediada por PGE2, 
que ocorre em resposta a ação da norepinefrina ou da angiotensina II. 
Outros efeitos adversos: 
Outros efeitos adversos muito menos comuns dos AINES incluem efeitos no SNC, 
distúrbios na medula óssea e alterações hepáticas, sendo estas últimas mais prováveis 
se já houver um comprometimento renal. A super dosagem de paracetamol causa 
insuficiência hepática. Aproximadamente 5% dos pacientes expostos a AINES podem 
apresentar asma sensível a aspirina. 
Efeitos biológicos: 
Antes de descobrir as COXs, os AINES eram classificados em função da sua estrutura 
química: 
 Salicinatos: Ácido salicílico, Salicilato de sódio, Salicilato de metila, Diflunisal, 
Acetilsalicílico. 
 Pirazolônicos: Butazonas, Dipirona 
 Paraminofenol: Fenacetina, Paracetamol – Acetoaminofen 
 Ácido Indolacético: Indometacina, Sulindaco 
 Ácido Heteroaril-acético: Tolmetin, Cetorolaco, Diclofenaco 
 Ácido Arilpropiônico: Ibuprofen + Naproxeno 
Fenoprofeno + Cetoprofeno 
 Ácido Antranílico: Ácido Mefenâmico 
 Ácido Enólico: Piroxican + Meloxican Tenoxican 
 
Alguns AINES importantes: 
ASPIRINA: 
A aspirina (ácido acetilsalicilico) foi um dos primeiros fármacos sintetizados e aindaé 
um dos mais comumente consumidos em todo o mundo. Indicações mais importantes 
dos salicilatos são principalmente como analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. 
As dores que podem ceder após o uso dessas drogas compreendem dores de pequena 
a moderada intensidade. 
A aspirina é rapidamente hidrolisada (provavelmente em 30 minutos) por esterases no 
plasma e nos tecidos — particularmente no fígado — produzindo salicilato. A meia-
vida plasmática da aspirina depende da dose, mas a duração de ação não está 
diretamente relacionada à meia-vida plasmática, em razão da natureza irreversível da 
reação da acetilação pela qual o fármaco inibe a atividade da COX. 
 
 
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38 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Como anti-inflamatórios, os salicilatos são úteis no tratamento da artrite reumatoide 
ou em alterações musculoesqueléticas em que a inflamação faz parte, como por 
exemplo, na artrite, bursite, tendinites e artralgias do lúpus. Embora a maioria dos 
pacientes com artrite reumatoide seja tratada com altos níveis de salicilatos ou outros 
AINEs, em alguns deles, com doença progressiva ou refratária ao tratamento com 
essas drogas necessitam de outros agentes terapêuticos, denominados agentes 
antirreumáticos modificadores da doença. 
Devido à ação antiagregante plaquetária dos salicilatos, tem-se atualmente testado a 
eficácia dessas drogas, notadamente da aspirina, no tratamento ou na profilaxia do 
infarto do miocárdio, doença coronariana e doenças tromboembólicas. As drogas 
antitrombóticas suprimem a função plaquetária e são utilizadas principalmente na 
doença trombótica ARTERIAL, ao passo que as drogas anticoagulantes, como a 
heparina e a varfarina, suprimem a síntese ou a função dos fatores de coagulação e 
são utilizadas no controle dos processos tromboembólicos VENOSOS. 
A aspirina inibe a liberação do ADP das plaquetas e sua agregação através da 
acetilação das enzimas plaquetárias que sintetizam as prostaglandinas e o 
tromboxano A2. A inibição da ciclo-oxigenase das plaquetas é irreversível. Deste 
modo, torna-se necessário que novas plaquetas apareçam na circulação para que se 
restabeleça a atividade da homeostasia. 
O acido salicílico é usado topicamente como substância ceratolítica, podendo ser 
empregado para a remoção de calos ou verrugas. 
Observações recentes demonstraram que na pré-eclampsia e na hipertensão 
gestacional ocorre predominância de TXA2 em comparação com os níveis de 
prostaciclina (PGI2). A administração de acido acetilsalicílico em mulheres grávidas 
com risco de desenvolverem hipertensão parece reduzir a incidência de hipertensão 
nessas mulheres, como também prevenir a pré-eclampsia em grupo de pacientes com 
pressão arterial elevada. 
Toxicidade: Os efeitos gastrointestinais são os mais frequentemente observados. A 
aspirina pode causar ulcera gástrica após longo tempo de uso. Intoxicação grave por 
salicilatos pode ocorrer principalmente em crianças com febre e desidratação e é 
responsável por grande número de óbitos. Os sinais mais comuns de superdosagem 
crônica de aspirina dão representados por zumbidos, uma sensação de plenitude nos 
olhos e redução da acuidade auditiva. Na intoxicação aguda pode ocorrer 
hiperventilação, cefaleia, irritabilidade, tontura, zumbidos, psicose, confusão mental 
severa e vômito. Em intoxicação mais grave pode haver comprometimento do SNC e 
alterações do equilíbrio ácido-base. O desacoplamento da fosforilação oxidativa 
resulta em hiperpirexia e hipoglicemia, principalmente em crianças. 
OBS: A alcalinização do estômago reduz a absorção destes salicilatos e pode ser 
utilizada como recurso para tratar overdose. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
39 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Contraindicações: Não devem ser usados por pacientes em tratamento com 
anticoagulantes orais e em pacientes com alterações de coagulação, como por 
exemplo, hemofilia. Além disso, a aspirina deve ter sua dose reduzida gradativamente, 
1 semana antes, em pacientes cirúrgicos para prevenir ou minimizar hemorragias no 
pós-operatório. A aspirina não deve ser utilizada ainda em pacientes com história 
recente de gastrite, úlcera péptica ou sangramento gastrointestinal. 
Obs: Se administrada concomitantemente com Varfarina, a aspirina pode causar um 
aumento potencialmente perigoso do risco de sangramento. 
PARACETAMOL: 
É um dos analgésicos-antipiréticos não narcóticos mais comumente usados. Sob certos 
pontos de vista, trata-se de uma anomalia: ainda que tenha uma excelente atividade 
analgésica e antipirética, que pode ser atribuída a inibição da síntese de PG no SNC, 
tem fraca atividade anti-inflamatória (exceto em alguns casos específicos) e não 
compartilha os efeitos adversos gástricos ou plaquetários dos outros AINES. Por esta 
razão, o paracetamol não é classificado, absolutamente como AINE. 
O paracetamol é administrado por via oral e é bem absorvido, sendo alcançadas as 
concentrações plasmáticas máximas em 30 a 60 minutos. 
Doses tóxicas causam hepatotoxicidade potencialmente fatal. Isto ocorre quando as 
enzimas hepáticas (P450) que catalisam as reações normais de conjugação ficam 
saturadas, fazendo com que o fármaco seja metabolizado por oxidases de função 
mista. O metabolito tóxico resultante é inativado por conjugação com glutationa, mas 
quando há depleção de glutationa, o intermediário tóxico se acumula e reage com os 
constituintes nucleofílicos na célula. Isto causa necrose do fígado e também nos 
túbulos renais. Tal lesão pode ser tão grande que pode culminar em insuficiência 
hepática e renal, sendo tal droga amplamente utilizada em altas dosagens para 
suicídio. O paciente etilista tem amplificação da ação das enzimas hepáticas (CYP) 
gerando mais metabólitos tóxicos (amplificação da via), visto que o álcool é um indutor 
inespecífico das enzimas P450. 
Os sintomas iniciais de intoxicação aguda pelo paracetamol são náuseas e vômitos, 
sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia, que ocorre 24-48 horas mais 
tarde. Se o paciente for avaliado suficientemente próximo do momento da ingestão, a 
lesão hepática poderá ser prevenida por administração de agentes que aumentem a 
formação de glutationa no fígado. 
DICLOFENACO: 
Efeito anti-inflamatório, analgésico e antipirético (quase não é utilizado para fim de 
antipirético). 
Presente no Cataflan e no Voltaren. Inicialmente pensou-se em fazer esta 
diferenciação com o fim de evitar as alterações pressóricas que o diclofenaco de sódio 
poderia causar em pacientes hipertensos, mas depois viu-se que tais alterações eram 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
40 RESUMO FARMACOLOGIA I 
pouco significativas. A grande relevância está, contudo, no uso do diclofenaco de 
potássio em pacientes com problemas cardiovasculares, visto que estas variações de 
potássio, por mínimas que sejam, podem sim gerar arritmias cardíacas. 
DIPIRONA: 
Possui excelente ação analgésica, antiartrítica e também antipirética. 
É um AINE que faz inibição da COX reduzindo assim a produção de PG. Possui ação 
periférica (sobre a inibição da COX) e central. 
Ação antitérmica sobre as cininas pirogênicas e sob a inibição da COX 3. 
Na febre: Efeito hipotermiante começa em 30 minutos a 1 hora no máximo. O pico 
máximo de resposta ocorre por volta de 4 a 6 horas e o nível máximo de concentração 
plasmática, após 1 ou 2 horas. Essa discrepância, se deve ao metabólito ativo que a 
dipirona possui, o 4 MAA — que possui atividade analgésica e antitérmica ainda maior 
que a da dipirona. Por esse motivo, que a administração da dipirona não se faz de 4 em 
4 horas, pois esta possui, metabólito ativo, tendo assim efeito mais prolongado. Aadministração mais comum da dipirona é de 8 em 8 horas, sendo a enxaqueca uma 
exceção, em que o paciente toma a dipirona em doses maiores e em intervalos 
menores. 
O fato do 4MAA ser mais ativo que a dipirona faz com que muitos autores a 
considerem uma pró-droga, o que não é verdade, visto que a dipirona também possui 
algum tipo de ação. O 4MAA é metabolizado no fígado em 4AA, um segundo 
metabólito, também ativo. 
Os metabólitos ativos têm tempo de meia vida também longo, o que faz com que em 
crianças e idosos a droga possa ser administrada de 12 em 12 horas. 
Trata-se de um analgésico anti-inflamatório com baixa ligação a proteínas plasmáticas, 
sendo por esse motivo, uma droga mais recomendada que a nimesulida para idosos. O 
paracetamol possui ainda menor taxa de ligação a proteínas plasmáticas que a 
dipirona e seus metabólitos, mas não possui, contudo, ação anti-inflamatória. 
Toxicidade: A dipirona pode produzir púrpura, trombocitopenia, anemia aplásica, 
anemia hemolítica, rash, edema, tremores, náuseas, vômitos, hemorragia 
gastrointestinal, anúria e reações alérgicas como asma e angioedema. Tais sintomas 
ocorrem frequentemente quando são administradas altas doses ou quando o paciente 
é sensível. 
Metabolização: intensa na parede do estômago gerando o 4MAA e posteriormente o 
4MAA é metabolizado no fígado em 4AA. O 4MAA pode ser também convertido em 
4FAA, um metabólito inativo. 
Agentes seletivos para a COX 2 
A recente descoberta das distintas isoformas das ciclo-oxigenase e a observação de 
que a COX 2 é uma isoforma induzida e expressa predominantemente durante o 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
41 RESUMO FARMACOLOGIA I 
processo inflamatório abriram uma nova perspectiva para o desenvolvimento de 
drogas anti-inflamatórias mais seletivas e com menores efeitos adversos, originando 
uma segunda geração de anti-inflamatórios inibidores da COX-2, denominados coxibs. 
A nimesulida, o etodolaco e o meloxicam pertencem a primeira geração propriamente 
dita dos inibidores seletivos da COX-2. A nimesulida além de exibir seletividade de 
ação sobre COX-2 apresenta ainda outros efeitos que intensificam sua atividade anti-
inflamatória, destacando-se sua inibição da ativação de neutrófilos e propriedades 
antioxidantes. A modificação posterior desses produtos, fornecendo produtos com 
ausência de um grupo carboxílico e com a presença de grupos sulfonamida ou de 
sulfona, permitiu o desenvolvimento de compostos mais seletivos, considerados 
inibidores seletivos de segunda geração: celocoxib, rofecoxib etc. 
Os inibidores seletivos da COX 2 apresentam efeitos analgésicos, antipiréticos e 
antiinflamatórios similiares aos dos AINEs não seletivos, mas com reduzido efeito 
adverso sobre o aparelho gastrointestinal. Entretanto, os inibidores seletivos da COX 2 
tem demonstrado pouco impacto sobre a agregação plaquetária, que é mediada pela 
COX 1 e em resultado, os inibidores da COX 2 não oferecem o efeito cardioprotetor 
tradicionalmente observado com os salicilatos e demais inibidores não seletivos. 
As recomendações atuais restringem o uso dos coxibs a pacientes para os quais o 
tratamento com AINEs convencionais traria uma possibilidade alta de efeitos adversos 
gastrointestinais sérios, e os coxibs são prescritos somente depois de uma avaliação do 
risco cardiovascular. Ainda há a possibilidade de que ocorram distúrbios 
gastrointestinais com estes agentes, talvez porque a COX2 esteja implicada no 
fechamento de úlceras preexistentes, de modo que a inibição retardaria a recuperação 
de lesões mais antigas. 
ANALGESIA CENTRAL = HIPNOANALGÉSICOS = OPIOIDES = DERIVADOS DO ÓPIO 
Analgesia central é o início da psicofarmacologia. 
O ópio vem da papoula. Ao ter contato com a luz e com o ar ele tende a se oxidar e 
mudar de cor, ficando amarronzado e sua composição líquida passa para a composição 
de resina. Essa resina é o que era pulverizado e fumado nos cachimbos. 
Terminologia: 
Para o estudo desses fármacos é importante diferenciar os seguintes termos: 
 Opioides: São considerados opioides todas as drogas, naturais e sintéticas, com 
propriedades semelhantes à morfina , incluindo peptídeos endógenos. 
 Opiaceos: São as substâncias (alcalóides) derivados do ópio, como a morfina e 
as semissintéticas, como a codeína. 
 
 Narcótico: Termo inespecífico, sendo utilizado para descrever a morfina e 
analgésicos semelhantes. O uso no contexto legal, contudo, se refere a qualquer 
 
 
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42 RESUMO FARMACOLOGIA I 
droga, não opioide, incluindo a cocaína, que produz dependência. Desse modo, o 
termo narcótico não deve ser utilizado na pratica clínica ou farmacológica. 
Tolerância: é um estado em que doses cada vez maiores de opioides são necessárias 
para a obtenção de um efeito. 
Dependência física: Caracterizada pela necessidade continua de tomar a droga para 
evitar a síndrome de abstinência. 
Dependência: é a necessidade compulsiva de obter a droga para satisfazer um desejo 
individual de bem estar (euforia, indiferença ao estímulo externo e sedação). 
Síndrome de Abstinência pode ser precipitada até quando se anestesia o paciente e o 
mesmo retorna rapidamente. Paciente ex-usuário de droga ao fazer uso de 
medicamentos dessa classe tendem a viciar novamente com apenas um uso. 
Efeitos indesejados ou tóxicos: comportamento agitado, euforia, depressão, náusea e 
vômito, aumento da PIC, constipação, retenção urinária e urticária. 
Alucinação: não é agradável; não é o que torna o paciente dependente de opioide. 
Percepção visual e auditiva de algumas coisas, sem objeto. É exclusivo de quem 
ouve/vê. 
Delírio: capacidade ou a ideação de que o indivíduo é a mais/muito além do que a 
pessoa realmente é. 
 
Os hipnoanalgésicos geram dependência física e química e tratam a dor de forma 
central. 
Diferença entre analgesia e anestesia: A analgesia bloqueia ou reduz a dor enquanto a 
anestesia cessa a dor. 
Classificação dos opioides: 
 Agonistas totais ou puros: são aquele que se ligam ao receptor (μ, κ, σ, δ) e 
consegue ativar ele ao máximo. 
Ex.: Morfina - tende a agir como agonista total em TODOS os 
receptores, tem uma afinidade maior por μ e por isso um efeito 
analgésico maior; possui alta eficácia para analgesia  usado como 
droga de abuso. Sua analgesia diferentemente dos AINES é causada por 
alteração da percepção da dor, de modo que o paciente não só não 
sentirá dor, ele também perceberá a dor diferente. É uma das poucas 
drogas capazes de mudar a reação do paciente à dor, permitindo que 
pacientes terminais sejam capazes de encarar o tratamento. Por esse 
efeito ela ainda não teve seu uso extinto, pois ao contrário do que se 
pensa ela não é o melhor analgésico existente. Esse fármaco permite a 
sensação de euforia, e essa é uma sensação agradável de flutuar e estar 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
43 RESUMO FARMACOLOGIA I 
livre do desconforto e ansiedade; assim esse é o principal fator que faz 
com que muitos dependentes de ópio os procurem. 
 Agonistas parciais: podem ser totais em alguns receptores e parciais em outros 
receptores. 
Ex.: Codeína - tem ação em todos os receptores, mas não consegue ser 
tão potente quanto a morfina em todos, tendo então uma redução de 
efeito na interação com alguns receptores. Além disso, ela gera sedação 
que é a sonolência e turvação da consciência. Depressão respiratória e 
dificuldade na expansão torácica. 
 Agonistas mistos: atuam como agonista em algum receptor e em outro ela 
atua como antagonista. 
Ex.: Pentazocina age como agonista em κ e antagonista em μ. 
Essa foi a chave da indústria para tentar bloquear, os receptoresrelacionados à 
alucinação e dependência e gerar exclusivamente os efeitos benéficos. 
 Antagonistas: Usar um antagonista competitivo permite retornar à vida 
pacientes em overdose por derivados da morfina. Agem de forma intensa, 
impedindo a resposta dos receptores μ, κ, δ, σ. 
Ex.: Naloxona se liga aos receptores e não deixa com que eles sejam 
ativados. 
No Brasil, não se tem muito problema com os opioides, pois são drogas caras, o 
acesso e vício é restrito à área de saúde. A legislação é bastante rigorosa. 
Farmacocinética 
Os opioides podem ser absorvidos por via subcutânea, transdérmicas, intramuscular, 
mucosa do nariz, boca e trato gastrointestinal. A biodisponibilidade dos fármacos 
utilizados por via oral, contudo, sofre uma redução devido ao metabolismo de primeira 
passagem no fígado; a dose utilizada por essa via deve ser maior que a por via 
parenteral para que seja atingida uma concentração terapêutica eficaz. Ao 
convertermos a dose total empregada por via parenteral para uso oral, é importante 
lembrar que o número de enzimas hepáticas varia entre indivíduos, interferindo então, 
na quantidade de droga proposta por tabelas de conversão, para mais ou menos. 
Existem duas formas de apresentação para comprimidos opioides: os de liberação 
imediata e os de liberação lenta. Os comprimidos de liberação imediata permitem a 
absorção mais rápida da droga para a circulação sanguínea, com picos plasmáticos 
mais elevados e riscos de ultrapassar a concentração limite para toxicidade; 
consequentemente, essa apresentação está associada a maior incidência de efeitos 
colaterais. Essa via, contudo, atinge as concentrações de equilíbrio entre sangue e 
tecido alvo nas primeiras 24 horas. 
Os comprimidos de liberação lenta utilizam matriz de controle dual com dois tipos 
diferentes de polímero de retardo (um hidrofóbico, outro hidrofílico), cuja proporção 
assegura a liberação controlada da substância ativa. Os fluidos gastrointestinais 
dissolvem a superfície do comprimido, expondo a matriz hidrofóbica. A substância 
ativa da droga começa a difundir-se atravessando o comprimido e tornando-se 
 
 
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44 RESUMO FARMACOLOGIA I 
disponível para absorção. Esses comprimidos possuem a vantagem de oferecer 
concentrações analgésicas por tempo prolongado e sem picos plasmáticos acima da 
dose tóxica. A desvantagem, todavia, é que são necessárias 48 a 72 horas para que o 
indivíduo atinja a concentração de equilíbrio no sangue, retardando o tempo para 
alívio adequado da dor. 
A captação de opioides por vários órgãos e tecidos está relacionada a fatores químicos 
ou fisiológicos. Essas drogas se ligam a proteínas plasmáticas (albumina e α-1 
glicoproteina ácida) ou aos eritrócitos e se distribuem inicialmente para tecidos 
altamente vascularizados (pulmões, fígado, baço e rim) e depois para os de 
vascularização moderada e baixa. Nesses tecidos, especialmente em músculo e 
gordura, os opioides podem acumular-se e provocar um novo pico plasmático horas 
após a administração da última dose ou a suspensão da infusão do medicamento. 
Farmacodinâmica: 
Opioides endógenos: Foram identificadas três famílias de peptídeos com precursores 
específicos no sistema nervoso central, as encefalinas, as endorfinas e as dinorfinas. 
Tais opiopeptídeos são substâncias endógenas semelhantes ao ópio que trazem um 
bem estar muito grande, sendo que uma das formas de aumentar as concentrações 
circulantes dessas substâncias é por meio da prática de exercícios físicos. 
Receptores Opioides e Respectivos Efeitos: 
 μ (mi): analgesia supra-espinhal, depressão respiratória, euforia, dependência 
física. 
 κ (kapa): analgesia espinhal, miose, sedação e disforia. 
 δ (delta): alterações no comportamento afetivo 
 σ (sigma): euforia, alucinações, estimulação vasomotora. 
σ é o receptor NMDA, que é o receptor do glutamato, o que mostra que 
a dor possui uma modulação por neuropeptídios que é extremamente 
significativa. 
Uma elevada concentração de receptores está localizada no corno dorsal da medula 
espinhal, núcleo trigêmeo medular, tálamo, hipotálamo, substância periaquedutal 
cinzenta, núcleos da rafe, na região ventral superior do bulbo e da ponte e lócus 
cerúleo. 
Ao nível molecular, os receptores opioides estão acoplados a proteína G e uma vez 
acionados, provocam uma alteração dos canais iônicos, da disposição do cálcio 
intracelular e da fosforilação de proteínas. Os opioides podem inibir a passagem do 
estímulo nervoso, hiperpolarizando as membranas celulares pré ou pós-sinápticas. Isso 
está relacionado ao aumento da saída de potássio do compartimento intracelular, ou a 
redução da entrada de cálcio nas terminações pré-sinápticas e à uma menor liberação 
de neurotransmissores excitatórios (acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina 
e substancia P) na fenda sináptica. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
45 RESUMO FARMACOLOGIA I 
A ligação dos opioides ao receptor ativa segundos mensageiros (AMPc) que é 
sintetizado pela adenilato ciclase e é responsável por modificar a ação de outras 
enzimas envolvidas na fosforilação de proteínas. 
Os receptores opioides estão associados a adenilil ciclase através de uma proteína G 
inibitória, provocando assim, uma diminuição nos níveis de AMP cíclico. 
Aspectos químicos: 
Compostos opiaceos semissintéticos são produzidos por modificação química da 
morfina - melhoria das atividades e das propriedades farmacocinéticas da droga. Os 
principais grupos de fármacos discutidos neste tópico são os seguintes: 
 Análogos de morfina. São compostos com estrutura estreitamente relacionada 
a da morfina e que costumam ser sintetizados a partir dela. Podem ser 
agonistas (morfina, heroína e codeína), agonistas parciais (a nalorfina e 
levalorfano) ou antagonistas (naloxona). 
 Derivados sintéticos com estruturas relacionadas a da morfina: 
 
 Série da fenilpiperidina meperidina e fentanila 
 Série da metadona metadona e dextropropoxifeno 
 Série do benzomorfano Pentazocina e ciclazocina 
 Derivados semissintéticos da tebaina  etorfina e buprenorfina. 
Também deve ser feita menção a Loperamida, um opiaceo que não entra no cérebro, 
e, portanto, não possui atividade analgésica. Como outros opiaceos, inibe o 
peristaltismo e é usado para controlar a diarreia (se trata do princípio ativo do 
Imosec). 
A meperidina, o primeiro fármaco semelhante a morfina inteiramente sintético, foi 
descoberto acidentalmente quando estavam sendo procurados novos fármacos 
semelhantes a atropina. É quimicamente diferente da morfina, embora suas ações 
farmacológicas sejam muito semelhantes. A fentanila e a sufentanila são derivados 
mais potentes e com ação mais curta, usados por via intravenosa, ou para dor 
crônica através de adesivos aplicados a pele para tratar dor intensa ou como 
complemento da anestesia. 
Efeitos em órgãos e sistemas: 
 Analgesia: Os opioides diminuem a percepção da dor e as respostas 
fisiopatológicas decorrentes do estímulo agressivo. A analgesia envolve 
interações complexas com receptores opioides em diversas áreas do sistema 
nervoso central e periférico. Microinjeções de morfina ao nível de substância 
periaquedutal cinzenta, núcleos magno da rafe, lócus cerúleos e medula 
espinhal modulam a transmissão da dor. Dessa forma, o opioide não age na 
causa da dor, sua ação consiste em estimular as vias inibitórias descendentes 
da dor. Drogas que estimulam as vias serotoninérgicas nessa região também 
inibem a dor da mesma forma que os opioides. 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
46 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Outros efeitos: 
 Euforia: Sensação agradável de flutuar e estarlivre da ansiedade e do 
desconforto. 
 Sedação: Sonolência e turvação de consciência. A sedação é benéfica em alguns 
pacientes que necessitam de relaxamento, repouso ou ventilação mecânica. 
 Depressão respiratória: Os opioides podem provocar depressão respiratória por 
ação no tronco cerebral. Todas as fases da respiração estão alteradas 
(frequência respiratória, volume minuto e volume corrente). 
 
OBS: Em overdoses por opioides a morte ocorre por depressão do sistema respiratório, 
sendo que a morte se dá de forma extremamente angustiante visto que o paciente não 
consegue nem mesmo expandir a sua caixa torácica, possivelmente devido à rigidez do 
tronco (mecanismo não muito bem explicado) e ao aumento do tônus muscular, que 
pode ser decorrente da depressão de neurônios inibitórios. 
 Supressão da tosse: O efeito antitussígeno é decorrente da ação direta dos 
opioides no centro da tosse no tronco cerebral ou em receptores μ e κ 
localizados na via respiratória. Essas drogas podem tratar tosse persistente no 
curso de alguma patologia ou reduzir a resposta da irritação mecânica causada 
pelo tubo endotraqueal em pacientes ventilando artificialmente. Em pacientes 
respirando espontaneamente, entretanto, a supressão da tosse dificulta a 
higiene pulmonar habitual. 
 Miose: em intoxicação o paciente pode apresentar pupila puntiforme 
 Rigidez no tronco: Tal rigidez pode ser revertida com a redução do tônus 
simpático causado por agonistas α-2 adrenérgicos. Na prática clínica, o uso de 
midaxolam e diazepam atenua esse efeito. A rigidez muscular interfere com a 
complacência e a ventilação pulmonar, resultando em hipoventilação, retenção 
de gás carbônico, acidose respiratória e aumento da pressão venosa central. 
Esse efeito é frequentemente descrito para doses elevadas de fentanil, 
sufentanil e alfentanil. 
 Náusea e vômito: Efeito colateral comum e pouco tolerado pelos pacientes. Os 
opioides ativam a zona de gatilho quimiorreceptora para náusea e vômito no 
tronco cerebral. 
 Sistema imune: Investigações recentes sugerem que os opioides exacerbam 
infecções. 
 
Efeitos periféricos: 
 
 Cardiovasculares: Pode ocorrer vasodilatação arterial e venosa com hipotensão 
arterial. A ação dos opioides em receptores μ provoca estimulação do nervo 
vago com bradicardia. 
 Trato gastrointestinal: Os opioides afetam a motilidade gastrointestinal, a 
secreção gástrica e pancreática através da estimulação de receptores opioides 
no cérebro, na medula espinhal e na musculatura lisa entérica. Há diminuição 
da secreção ácida no estômago, aumento do tônus gástrico, do intestino 
delgado e grosso, com espasmos periódicos, retardo das ondas de peristaltismo 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
47 RESUMO FARMACOLOGIA I 
com redução da absorção de água e, consequentemente constipação. A 
morfina diminui o tônus do esfíncter esofagiano inferior e produz sintomas de 
refluxo gastrointestinal. Isso pode aumentar o risco de regurgitação e aspiração 
do conteúdo gástrico, em indivíduos anestesiados e sedados. Os efeitos no TGI 
podem ser minimizados com o uso de laxantes para constipação e drogas que 
estimulem o trânsito gastrointestinal, como atropina. 
 Trato biliar: Há constipação do esfíncter de Oddi com refluxo das secreções 
biliares e pancreáticas e elevação de lípases e amilases. 
 Trato geniturinário: Diminuição do fluxo plasmático renal e aumento da 
secreção do hormônio antidiurético, reduzindo o debito urinário. Há elevação 
do tônus muscular ureteral, do esfíncter uretral e da bexiga, ocasionando 
retenção urinária. A resposta interindividual a esse efeito é variada e predispõe 
ao desenvolvimento de infecção urinária. Quanto ao útero pode haver redução 
do tônus muscular com prolongamento da gravidez. Também há aumento da 
secreção de prolactina e inibição de LH, fatores que favorecem a 
amamentação pós-parto. 
 Liberação de Histamina: Os opioides estimulam a liberação de histamina dos 
basófilos circulantes e dos mastócitos localizados na pele e nos pulmões. Essa 
ação, provavelmente não se dá via receptor opioide visto que o tratamento 
com naloxona não inibe a liberação de histamina. Os fármacos que mais 
induzem a liberação de histamina são a morfina e a meperidina e estão 
relacionadas a maior incidência de instabilidade hemodinâmica, aumento da 
resistência vascular pulmonar e edema pulmonar. 
 Reações de pele: Os pacientes que utilizaram opioides podem apresentar 
dilatação dos vasos sanguíneos da pele (liberação de histamina) e manifestar 
rubor em face, pescoço, porção superior do tronco, sudorese e urticária. 
 
Tolerância e dependência: 
A tolerância desenvolve-se rapidamente, acompanhada pela síndrome de abstinência 
física. O mecanismo de tolerância pode envolver supra-regulação adaptativa da adenilil 
ciclase. A dependência é satisfeita por agonistas dos receptores μ e a síndrome de 
abstinência é precipitada por antagonistas do receptor μ. A dependência compreende 
dois componentes: 1) dependência física, associada a síndrome de abstinência e dura 
alguns dias e 2) dependência psicológica, associada ao desejo compulsivo, que dura 
meses ou anos. Raramente ocorre dependência psicológica em pacientes que estejam 
recebendo opioides como analgésicos. 
MORFINA 
Atravessa bem a barreira hematoencefálica, tendo por esse motivo uma ação central 
muito boa. Alguns derivados opioides não atravessam bem a BHE, agindo somente em 
receptores periféricos, como os receptores intestinais, causando constipação. O 
Imosec (Loperamida) é um derivado da morfina que não precisa de prescrição médica 
com retenção de receita pela farmácia para ser adquirido pelo paciente visto que não 
causa dependência física e química, pelo fato de não ter ação central. Pode-se supor 
que possui ação analgésica quando se pensa em reduzir motilidade do TGI, diminuindo 
 
 
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48 RESUMO FARMACOLOGIA I 
assim as cólicas - ação indireta sobre a dor. A morfina se liga a todos os receptores 
opioides, com maior afinidade pelos receptores μ. 
CODEÍNA 
Derivado da morfina com menor potência analgésica que a morfina (apenas 20% da 
potência analgésica da morfina in vivo e 0,1 % in vitro). Possui ainda assim, analgesia 
mais potente se comparada aos AINES. A diferença entre a atividade analgésica da 
codeína in vitro e in vivo se deve ao fato dela ser metabolizada no fígado a morfina. 
Sendo assim, como in vitro, não há metabolismo de 1ª passagem, não há conversão da 
codeína em morfina—analgesia bem mais potente. Isso mostra que realmente, a 
atividade intrínseca analgésica da codeína sobre o receptor opioide é baixa. Ela é 
usada, portanto, principalmente como analgésico oral para tipos leves de dor (cefaleia, 
lombalgia). Diferentemente da morfina, causa pouca ou nenhuma euforia e raramente 
é causadora de hábito, de modo que sua venda é livre. Costuma ser combinada ao 
paracetamol em preparações analgésicas patenteadas (TYLEX), havendo dessa 
forma, um sinergismo de adição e de potencialização, visto que o paracetamol 
aumenta a atividade analgésica da codeína, enquanto esta última, aumenta a 
atividade anti-inflamatória do paracetamol, que isoladamente é praticamente nula. 
A codeína tem acentuada atividade antitussígena (bem superior à da morfina) e 
costuma ser utilizada em misturas para tosse. 
Diferença da morfina para a codeína é a presença de um grupamento metila na 
codeína que a morfina não tem. Inclusive quando a Codeína passa pelo fígado e ele 
quebra esse grupamento a transforma em morfina. Por isso diz-se que a Codeína ao 
passar pelo fígado é ativada, então ela não sofre efeito de 1ª passagem, ela é uma 
droga que é alterada em morfina. Então tem-se o efeito analgésico dela e da morfina,uma vez que parte dela foi transformada em morfina. Codeína é transformada em 
morfina na proporção de 0,1%. Usada principalmente para dor moderada e como 
antitussígeno. É o melhor antitussígeno, pois ela acaba com a tosse independente da 
origem, porque ela inibe o centro da tosse no SNC. 
 
HEROÍNA 
No corpo, é rapidamente desacetilada a morfina (é uma pró-droga), e seus efeitos são 
indistinguíveis após a administração oral. No entanto, em razão de sua maior 
lipossolubilidade, atravessa a barreira hematoencefálica mais rapidamente do que a 
morfina e da maior afluência quando injetada por via intravenosa. Sua única vantagem 
sobre a morfina é a maior solubilidade, que permite que menores volumes sejam 
dados por via oral, por via subcutânea ou por via intratecal. 
FENTANILA 
A fentanila tem ação semelhante à da morfina, porém, com início de ação mais rápido 
e duração de ação mais curta. Seu uso principal é em anestesia e podem ser dadas por 
via intratecal. Também são usadas em sistemas de infusão controlados pelo pacientes, 
nos quais a duração de ação mais curta é vantajosa, e na dor crônica, quando são 
 
 
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49 RESUMO FARMACOLOGIA I 
administradas através de adesivos aplicados a pele. É 100x mais potente que a 
morfina, podendo ser usada em forma de adesivo, uma vez que sua potência é muito 
grande, sua dose é muito baixa e assim sua chance de causar dependência também é 
mínima. 
 
MEPERIDINA 
 
Muito semelhante à morfina em seus efeitos farmacológicos, exceto que tende a 
causar agitação e não sedação e tem ação muscarínica adicional que pode causar boca 
seca e embaçamento visual como efeitos colaterais. A sua vida de degradação é 
diferente da morfina, sendo a meperidina parcialmente N-desmetilada no fígado, 
tornando-se norpetidina, que tem efeitos alucinógenos e convulsivante. Isso se torna 
significativo com grandes doses orais de meperidina, produzindo uma síndrome de 
superdosagem um tanto diferente daquela da morfina. A meperidina é preferida a 
morfina para analgesia durante trabalho de partos difíceis porque não reduz a força 
de contração uterina. A meperidina é eliminada apenas lentamente no recém-nascido 
e pode ser necessária naloxona para reverter a depressão respiratória. 
TRAMADOL 
Amplamente utilizado como analgésico para dor pós-operatória. É um agonista fraco 
nos receptores de opioides μ, além de inibir a recaptura de serotonina e 
noradrenalina no núcleo magno da rafe e no lócus cerúleo, estimulando dessa forma, 
as vias inibitórias descendentes da dor. Origina muito pouca ou nenhuma dependência 
e depressão respiratória. A sua associação com o paracetamol, diminui os efeitos 
colaterais e potencializa os efeitos do paracetamol, o que permite doses diminutas de 
paracetamol, em contrapartida a doses maiores de tramadol administrado de forma 
isolada. 
Elixir paregórico 
Tintura de ópio muito usado para cólica de recém-nascido. A posteriori a criança tinha 
muitos efeitos por não desenvolver as onda do TGI normalmente. Assim, foi 
interrompido seu uso e hoje tem-se outras medicações para tratar a cólica do neonato. 
São drogas que se ligam às proteínas plasmáticas de forma mediana, se distribuem 
principalmente nos tecidos mais vascularizados, como pulmão, fígado, baço, rim. O 
fato de estar no pulmão e interferir no centro respiratório fazem com que esse efeito 
seja extremamente intenso no paciente. A concentração no SNC é relativamente baixa 
em comparação a outros órgãos e isto se deve ao fato dele não atravessar a barreira 
hematoencefálica. 
Antagonistas dos opioides: 
 Competição pelos sítios receptores opioides 
 Evitam ou eliminam a depressão respiratória 
 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
50 RESUMO FARMACOLOGIA I 
NALORFINA 
Em baixas doses é um antagonista competitivo que bloqueia a maioria das ações da 
morfina em animais como um todo e em tecidos isolados. Doses mais altas são 
analgésicas e simulam os efeitos da morfina. Estes efeitos provavelmente refletem 
uma ação antagonista sobre os receptores μ, acoplada a uma ação agonista parcial 
sobre os receptores δ e κ, a última causando disforia, o que a torna inadequada para 
uso como analgésico. 
NALOXONA 
A naloxona bloqueia as ações dos peptídeos opioides endógenos, bem como a dos 
fármacos semelhantes á morfina. Isoladamente, a naloxona produz muito pouco efeito 
em indivíduos normais, mas produz reversão rápida dos efeitos da morfina e de outros 
opiaceos, incluindo os agonistas parciais como a nalorfina. Tem pouco efeito sob o 
limiar doloroso em condições normais, mas causa hiperalgesia sob condições de 
estresse ou inflamação, quando são produzidos os opioides endógenos. Os principais 
usos clínicos da naloxona são para tratar a depressão respiratória causada por 
supersodagem de opiaceos e, ocasionalmente para reverter o efeito dos analgésicos 
opiaceos usados durante o trabalho de parto sobre o recém-nascido. Geralmente é 
dada por via parenteral visto que não é absorvida pela mucosa do TGI. É 
rapidamente metabolizada pelo fígado e seu efeito dura apenas de 2 a 4 horas, 
portanto, pode ser ou não dada repetidamente. A naloxona não tem efeitos adversos 
importantes por si mesma, mas precipita os sintomas de abstinência nos dependentes, 
podendo por esse motivo, ser usada para detectar dependência a opiaceos. 
NALTREXONA 
Muito semelhante a naloxona mas tem a vantagem de apresentar duração de ação 
mais longa (meia vida de cerca de 10 horas). Pode ter valor em pacientes que tenham 
sido desentoxicados, porque anula o efeito de uma dose de opiaceo, bloqueando os 
receptores caso o paciente não consiga se afastar dos fármacos (recaída). 
A Naloxona, Naltrexolona são os antagonistas claros que são usados no caso da 
superdosagem. Mantém o paciente sobre o uso de antagonistas até a droga 
que ele usou seja totalmente excretada. 
 
Tipos de dor segundo a sua sensibilidade aos opiaceos: 
 Dor insensível aos opioides: Dor central, dor por espasmo muscular estriado, 
por distensão gástrica, tenesmo retal. 
 Dor parcialmente sensível aos opioides: Dor neuropática, por metástases 
ósseas, por compressão nervosa. 
 Dor sensível aos opioides: Dor somática e visceral 
 Dor sensível aos opioides que no entanto são inapropriadas: cólicas intestinais 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
51 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Interação das drogas opioides: 
 Inibidores da MAO: Contraindicação pela elevada incidência de coma 
hiperpirético e hipertensão 
 
Efeitos indesejados: 
Tolerância (Necessidade de doses cada vez maiores para produzir analgesia) e 
dependência (síndrome de abstinência que pode ser precipitada pelo uso de um 
antagonista opioide). 
Mecanismos de tolerância dos opioides: 
A ação da morfina no receptor μ na medula espinhal produz inibição da atividade da 
adenilil ciclase, e consequentemente reduz a formação de AMPc. Por outro lado, a 
diminuição do AMPc, ativa a proteína quinase C (PKC) , que por sua vez pode modular 
os canais de potássio, facilitando a passagem do estímulo nervoso. Além disso, a PKC 
aumenta a ação da fosfolipase C nos lipídeos de membrana, com produção de IP3, que 
mobiliza as reservas de cálcio intracelular, e de diacilglicerol (DAG) que aumenta a 
entrada de cálcio do meio extracelular para o meio intracelular. Esse aumento de 
cálcio intracelular facilita a produção de substâncias agressivas ao neurônio, como 
metabólitos do ácido araquidônico, oxido nítrico e proto-oncogenes. Além disso, a PKC 
reduz o bloqueio dos canais de NMDA pelo magnésio e aumenta a ação de 
neurotransmissores excitatórios como o glutamato. 
Interações medicamentosas:Barbitúrico se usado com opioide aumentam os riscos de parada respiratória. 
O inibidor da MAO com opioide é contraindicado porque o paciente tenderá a 
desenvolver um coma hiperpirético e um aumento muito grande da estimulação 
central. 
Com antipsicótico: sedação ainda maior associada às vezes à depressão respiratória. 
 
Coadjuantes no tratamento da dor: 
- Antidepressivos: Amitriptilina é muito usada em enxaquecas e dores mialgicas 
crônicas, assim como Venlafaxina. 
- Anticonvulsivantes como Carbamazepina, Fenitoína e Gabapentina porque vão 
interferir na atividade elétrica condutora da dor 
- Corticoide  não é classificado como analgésico. 
 
CORTICÓIDES 
Anti-inflamatório hormonal ou Anti-inflamatório esteroide (AIEs) 
São chamados de esteroides porque possuem a estrutura química do esteroide 
hormonal. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
52 RESUMO FARMACOLOGIA I 
O cortisol que o organismo humano produz é o corticoide endógeno. Esse hormônio é 
produzido pelo córtex da glândula adrenal. Ela produz: glicocorticoide, o cortisol e a 
corticosterona, mineralocorticoides (aldosterona) e hormônios sexuais. Além disso a 
região medular produz catecolaminas (adrenalina, noroadrenalina, dopamina). 
O cortisol é produzido, liberado na corrente sanguínea e distribuído através dela, 
ligado à proteína plasmática transportina. Ao chegar no SNC, o hipotálamo percebe a 
concentração maior ou menor de cortisol. Desta forma, se essa concentração estiver 
baixa ele libera mais CRF (fator liberador de corticotropina), esse fator chega à adeno-
hipófise e lá estimula a liberação de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), esse por 
sua vez estimula a liberação de cortisol pela adrenal. A liberação de cortisol segue um 
ciclo circadiano. Pela manhã os níveis de cortisol são maiores. Esse nível alto no 
hipotálamo faz com que ele diminua os níveis de CRF, isso faz com que a adeno-
hipófise libere menos ACTH e por consequência faz com que a adrenal libere menos 
cortisol. Assim, a maior incidência de infarto pela manhã é devido à maior estimulação 
da adrenal, porque a adrenal está estimulada nesse período produzindo não só mais 
cortisol como também mais catecolaminas, o que gera grande impacto na função 
cardiorrespiratória. 
Quando o corticoide é usado, o aumento da glicemia deve ser pensado como um 
efeito indesejado, pois o paciente poderá apresentar diabetes medicamentosa – 
hiperglicemia. 
O cortisol promove um aumento da lipólise, mas com o aumento da glicose, ele 
estimula a liberação de insulina, assim tem-se uma maior estimulação à deposição de 
gordura no abdômen. Esse tipo de gordura (tecido adiposo marrom) induz a resistência 
à insulina ou síndrome metabólica. 
O aumento de glicose no sangue é possibilitado pelo aumento do catabolismo de 
proteínas e pela redução da síntese proteica. Tanto é que pacientes que fazem uso de 
corticoterapia por uso prolongado tem tendência à hipotrofia muscular. 
Mecanismos gerais dos efeitos dos corticoesteróides: 
Os corticoesteróides interagem com proteínas receptoras específicas nos tecidos-alvos 
para regular a expressão dos genes responsivos aos corticoesteróides, modificando, 
assim, os níveis e o conjunto de proteínas sintetizadas pelos vários tecidos-alvos. 
Em consequência do tempo necessário à modulação da expressão gênica e à síntese de 
proteínas, os efeitos dos corticosteroides não são, em sua maioria, imediatos, 
tornando-se aparentes após várias horas. Esse fato possui importância clínica devido à 
demora geralmente observada para a manifestação dos efeitos benéficos da terapia. 
Apesar dos corticosteroides atuarem predominantemente para aumentar a expressão 
dos genes-alvos, existem exemplos nos glicocorticoides que diminuem a transcrição 
dos genes-alvos. Além desses efeitos genômicos, algumas ações imediatas podem ser 
mediadas por receptores de membrana das células-alvos. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
53 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Receptores de glicocorticoides: 
O GR localiza-se predominantemente no citoplasma, numa forma inativa, até que 
ocorra a ligação dos glicocorticoides. A ligação do esteroide resulta em ativação do 
receptor e sua translocação para o núcleo. 
O corticoide além de interferir com o receptor de corticoide consegue interagir com o 
receptor de mineralocorticoide, ou seja pode gerar um efeito antidiurético. 
Regulação da expressão gênica pelos glicocorticoides: 
Após a ligação, o GR dissocia-se de suas proteínas associadas e dirige-se até o núcleo, 
onde interage com sequencias específicas de DNA dentro das regiões reguladoras dos 
genes afetados. As sequências curtas de DNA responsíveis aos glicocorticoides são 
conhecidas como elementos responsivos aos glicocorticoides (GRE) e proporcionam 
especificidade para a indução da transcrição gênica pelos glicocorticoides. 
Os mecanismos pelos quais o GR ativa a transcrição não são completamente 
conhecidos, todavia envolvem a interação do GR com co-ativadores da transcrição e 
com proteínas que constituem o aparelho de transcrição basal. Foram também 
identificados genes regulados negativamente pelos glicocorticoides, nesse caso o GR 
parece inibir a transcrição através da interação direta com o GRE no promotor POMC. 
Outros genes regulados negativamente pelos glicocorticoides incluem os genes da 
COX-2, da NOS2 e das citocinas inflamatórias. 
Esses efeitos negativos sobre a expressão gênica parecem contribuir significativamente 
para os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos glicocorticoides. 
Induz: lipocortina, vasocortina, endonucleases, ribonucleases, endopeptidases 
Inibe: COX-2, fosfolipase A2, TNF-α, fibroblasto, NOS2 e citocinas inflamatórias (IL) 
Ações nos diversos sistemas: 
1. Metabolismo de carboidratos e de proteínas: 
Os corticoesteróides afetam profundamente o metabolismo dos carboidratos e das 
proteínas, esses efeitos podem ser interpretados como forma de proteção dos tecidos 
que dependem da glicose contra a inanição. 
No fígado eles estimulam a produção de glicose a partir de aminoácidos e glicerol, bem 
como o armazenamento de glicose na forma de glicogênio hepático. 
Na periferia, os glicocorticoides diminuem a utilização de glicose, aumentam a 
degradação das proteínas e a síntese de glutamina, além de ativarem a lipólise, 
fornecendo, assim, aminoácidos e glicerol para a gliconeogênese. O resultado final 
consiste em aumento dos níveis de glicemia. Devido a esses efeitos sobre o 
metabolismo da glicose, os glicocorticoides podem agravar o controle glicêmico em 
pacientes com diabetes e precipitar o desenvolvimento de hiperglicemia em pacientes 
pré-dispostos. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
54 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Acredita-se que a inibição da captação de glicose pelos tecidos periféricos seja 
causado pela translocação dos transportadores de glicose da membrana plasmática 
para uma localização intracelular. Tais efeitos periféricos estão associados a diversas 
ações catabólicas, incluindo atrofia do tecido linfoide, diminuição da massa 
muscular, balanço nitrogenado negativo e adelgaçamento da pele. 
Os aminoácidos mobilizados a partir de vários tecidos, em resposta aos 
glicocorticoides, atingem o fígado e fornecem o substrato necessário à produção de 
glicose e de glicogênio. 
2. Metabolismo de lipídios: 
Dois efeitos dos corticosteroides sobre o metabolismo dos lipídios estão firmemente 
estabelecidos. O primeiro consiste na notável redistribuição da gordura corporal que 
ocorre na presença de hipercorticismo endógeno ou farmacologicamente induzido, 
como a síndrome de Cushing. O outro consiste na facilitação permissiva do efeito 
lipolítico de outros agentes,como o hormônio do crescimento e os agonistas dos 
receptores β-adrenérgicos, resultando em aumento dos ácidos graxos livres após a 
administração de glicocorticoides. 
Quanto a distribuição da gordura, observa-se um aumento do tecido adiposo na região 
dorsal do pescoço, na face e na área supraclavicular, juntamente com a perda de 
gordura nos membros. 
Uma hipótese para essa redistribuição é a de que os adipócitos periféricos e do 
tronco diferem nas suas sensibilidades relativas à insulina e aos efeitos lipolíticos 
facilitados pelos glicocorticoides. 
3. Sistema cardiovascular: 
Os efeitos mais notáveis dos corticosteroides sobre o SCV resultam na alteração 
induzidas pelos mineralocorticoides na excreção renal de Na+. 
Existem também efeitos diretos da aldosterona sobre o coração e o revestimento 
vascular. A aldosterona induz à hipertensão e fibrose cardíaca. 
Outra ação importante dos corticosteroides sobre o SCV consiste em intensificar a 
reatividade vascular a outras substâncias vasoativas, observa-se a ocorrência de 
hipertensão em pacientes com secreção excessiva de glicocorticoides, na maioria dos 
pacientes com síndrome de Cushing e num subgrupo de pacientes tratados com 
glicocorticoides. 
4. Musculatura esquelética: 
São necessárias concentrações permissivas de corticosteroides para o funcionamento 
normal do músculo esquelético, a redução da capacidade de trabalho constitui um 
sinal proeminente da insuficiência adrenocortical. Os glicocorticoides e os 
mineralocorticoides em quantidades excessivas também comprometem a função 
muscular. O excesso de glicocorticoides, seja ele secundário a terapia, ou devido a 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
55 RESUMO FARMACOLOGIA I 
hipercorticismo endógeno, provoca a debilitação do músculo esquelético. Esse efeito, 
denominado miopatia por esteroides, é responsável, em parte, pela fraqueza e fadiga 
observados em pacientes com excesso de glicocorticoides. 
5. Sistema Osteoarticular 
Da mesma forma que os corticoides endógenos, apenas os fármacos livres é que 
conseguem interagir com os receptores citosólicos, formar o complexo droga-receptor, 
dimerizar e migrar para o núcleo e assim inibir ou estimular a produção de genes. 
Desta forma, os genes relacionados ao processo inflamatórios são todos 
inibidos/reprimidos. Outros genes são estimulados concomitantemente, por exemplo, 
o gene que produz osteoclastos e inibe o gene do osteoblasto, o resultado disso é o 
aumento da degradação da matriz óssea  osteoporose. 
6. Sistema Nervoso Central: 
Os corticosteroides exercem diversos efeitos indiretos no SNC através de manutenção 
da PA, da concentração plasmática de glicose e das concentrações de eletrólitos. Cada 
vez mais estão sendo reconhecidos efeitos diretos dos corticosteroides no SNC, 
incluindo efeitos sobre o humor, o comportamento e a excitabilidade cerebral. 
7. Elementos figurados do sangue: 
Os glicocorticóides exercem efeitos discretos sobre a hemoglobina e o número de 
eritrócitos no sangue. São observados efeitos mais profundos na presença de anemia 
hemolítica auto-imune, em que os efeitos imunossupressores dos glicocorticóides 
podem diminuir a autodestruição dos eritrócitos. 
Os corticosteroides também afetam os leucócitos circulantes. A administração de 
glicocorticóides provoca redução no número de linfócitos, eosinófilos, monócitos e 
basófilos circulantes. Entretanto os glicocorticóides aumentam o número de leucócitos 
polimorfonucleares, em consequência da liberação aumentada pela medula óssea, 
diminuição da taxa de remoção da circulação e aumento da desmarginação a partir das 
paredes vasculares. 
8. Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras: 
Além dos seus efeitos sobre o número de linfócitos, os corticosteroides alteram 
profundamente as respostas imunes dos linfócitos. Os glicocorticóides podem impedir 
ou suprimir a inflamação em resposta a múltiplos eventos desencadeantes. 
Os glicocorticóides inibem a produção de fatores vasoativos e quimioatraentes, 
reduzem a secreção de enzimas lipolíticas e proteolíticas, diminuem o extravasamento 
de leucócitos para a área de lesão e, por fim, diminuem a fibrose. Os glicocorticóides 
reduzem a expressão de citocinas pró-inflamatórias, como a COX-2 e NOS2. O efeito 
final dessas ações sobre vários tipos de células e mediadores consiste em diminuir, 
acentuadamente, a resposta inflamatória. 
 
 
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56 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Os glicocorticóides são importantes moduladores fisiológicos do sistema imune, no 
qual eles parecem proteger o organismo contra as consequências potencialmente 
fatais de uma resposta inflamatória totalmente desenvolvida. 
A IL-1 estimula a liberação de CRH pelos neurônios hipotalâmicos, interage 
diretamente com a hipófise para aumentar a liberação de ACTH e pode estimular 
diretamente a glândula supra-renal a produzir glicocorticóides. 
A corticoterapia também inibe a produção de anticorpos – diminui a produção de 
IgG, diminui o nº de eosinófilos, linfócitos e monócitos circulantes, diminui a 
produção e inibe a atuação de interleucinas e interferon, inibe a ligação de 
leucócitos e fagocitose. 
O efeito anti-inflamatório do corticoide não é nada mais que o aumento da ação 
fisiológica. Mas deve-se lembrar que com isso aumenta-se intrinsicamente os efeitos 
colaterais. Assim ao prescrever não deve-se deixar que seja provocado um impacto 
grande sobre o eixo hipotálamo-hipófise, porque se houver esse bloqueio haverá a 
interrupção da produção do cortisol endógeno. Qual o melhor horário para utilizar o 
corticoide? Porque? De manhã, porque a alteração da diferença será ‘menos 
percebida’. Por exemplo se pela manhã você produz 15mg e ingerir mais 10mg 
exógeno, o eixo perceberá 25mg ao invés de 15mg, um aumento de 1,4x, assim ele 
perceberá a necessidade de redução do cortisol em uma proporção menor que se 
administrado à noite quando são produzidos 4mg e ao ingerir 10mg, passa-se à 14mg, 
desse modo o eixo perceberá um aumento de mais de 3x, o que leva à um impacto 
muito maior. 
Assim, os principais usos do corticoide na clínica médica são: anti-inflamatório e 
imunodepressor (podendo chegar a bloquear o sistema imune). 
Transporte metabolismo e excreção: 
Após sua absorção, 90% ou mais do cortisol no plasma ligam-se de modo reversível às 
proteínas em circunstâncias normais. Apenas a fração não-ligada do corticosteroide 
pode penetrar na célula para mediar seus efeitos. 
Duas proteínas plasmáticas são responsáveis por quase toda a capacidade de ligação 
dos esteroides: a globulina de ligação dos corticosteroides (CBG ou transportina) e a 
albumina. 
Durante a gravidez, observa-se um estado especial de hipercorticismo fisiológico. Os 
níveis circulantes elevados de estrógeno induzem à produção de CBG, e verifica-se um 
aumento de várias vezes no cortisol plasmático total. 
Interrupção da terapia: 
O problema mais frequente relacionado com a suspensão da terapia consiste na 
exacerbação da doença subadjacente, uma vez que o eixo HHSR (hipotálamo-hipófise-
supra-renal) está suprimido. Muitos pacientes demoram semanas ou meses, podendo 
chegar até 1 ano (ou mais) para recuperar-se da suspensão do eixo HHSR. 
 
 
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57 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Uso contínuo de doses suprafisiológicas de glicocorticóides: 
Além das consequências que resultam da supressão do eixo HHSR, existem várias 
outras complicações pelo uso prolongado de glicocorticóides, por exemplo: 
anormalidades hidroeletolíticas, hipertensão, hiperglicemia, aumento da 
susceptibilidade à infecção, osteoporose, miopatia, distúrbios do comportamento, 
catarata, paradano crescimento e redistribuição de gordura. 
Se utilizar por período prolongado a medicação o paciente pode apresentar a 
síndrome de Cushing: que é a produção exagerada, desregulada do cortisol, em 
concentrações bem altas. Muitas vezes, sem grandes variações, o indivíduo produz 
concentrações elevadas o tempo todo, o paciente não tem o ciclo circadiano 
funcionante. Esses paciente apresentarão retenção de gordura em determinados 
locais, o que leve a uma distribuição irregular dessa. Os depósitos ocorrem 
preferencialmente na região interescapular, aparecimento de estrias abdominais, pele 
mais fina, paciente tende a ter equimoses, processo cicatricial fica dificultado, 
opacificação da córnea, face de lua (depósito de gordura e edema associado) que é 
muito clássica, se instala rapidamente; face fica avermelhada. 
Doses: 
Dose baixa: 5 a 15mg/dia 
Dose média: 15 a 40mg/dia 
 Uso a curto prazo é interessante em processos inflamatórios e infecciosos 
agudo e leve. 
 Uso intermediário, coadjuvante no tratamento da exacerbação de processos 
inflamatórios e alérgicos. 
 Uso prolongado, controle e manutenção de processos crônicos, dolorosos e 
inflamatórios do paciente. Ex.: transplantes, enxertos. 
Dose alta: 40 a 100mg/dia 
 Uso em processos alérgicos graves. 
 Dose de ataque para paciente transplantado ou em quimioterapia de câncer. 
 Recidiva de processo inflamatórios graves ou degenerativos. 
 Uso prolongada dessas doses não é utilizado, por bloqueio do eixo hipotálamo-
hipófise extremamente rápido. 
O esquema terapêutico de uso alternado visa reduzir o bloqueio do eixo hipotálamo-
hipófise, uma vez que esse fármaco possui meia-vida longa. 
Tomando como base a predinizona que é o Meticorten, doses iguais ou superiores a 
40mg/dia. Usando isso por mais de uma semana (7dias), haverá uma supressão do eixo 
hipotálamo-hipófise, para retirar essa dose do paciente será necessário de 2 meses há 
1 ano. Doses menores que 20mg já podem ser utilizadas por quase um mês. 
 
 
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58 RESUMO FARMACOLOGIA I 
O uso de corticoterapia por cerca de 10 dias, tende a não gerar o bloqueio do eixo 
hipotálamo-hipófise mesmo que esse uso seja de doses elevadas, mais de 15 dias esse 
bloqueio acontece. Se o uso for de 20/30dias e a retirada da medicação for súbita, o 
eixo não funciona e o paciente para de ter cortisol apresentar resposta ao estresse. 
Assim, o que deve ser feito nesses casos é a redução da dose até níveis abaixo 
daqueles fisiológicos (desmame). 
Tratamento da inflamação e da dor de origem inflamatória: AINES 
(inibem a COX) e glicocorticoide (diminui a atividade da fosfolipase A2, 
diminuindo a transcrição da COX).