Resumo Farmacologia (AINES, AEIS, Hipnoanalgésicos)

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ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
1 RESUMO FARMACOLOGIA I 
RESUMO DO LIVRO 
 
FARMACOLOGIA DA ANALGESIA 
 
Todos nós já experimentamos dor em resposta a um estímulo intenso ou nocivo. Essa 
dor fisiológica nos ajuda a evitar uma possível lesão, atuando como alerta precoce ao 
sinal protetor. Entretanto, a dor também pode ser incapacitante, como a que ocorre 
após traumatismo, durante a recuperação de uma cirurgia ou em associação a 
afecções clínicas caracterizadas por inflamação, como a artrite reumatóide. Em 
circunstâncias nas quais há lesão tecidual e inflamação, os estímulos nocivos provocam 
dor mais intensa do que o normal, devido a um aumento na excitabilidade do sistema 
somatossensorial, e estímulos que normalmente não causariam dor tornam-se 
dolorosos. 
 
Fisiologia 
A dor é a consequência perceptual final do 
processamento neural de determinada 
informação sensorial. Em geral, o estímulo inicial 
surge na periferia e é transferido, sob múltiplos 
controles, através de transmissores sensoriais no 
sistema nervoso central (SNC) até o córtex. Esse 
sistema pode ser convenientemente analisado 
em termos dos locais de ação onde os fármacos 
intervêm para produzir analgesia. Em primeiro 
lugar, à transdução de estímulos nocivos 
externos e intensos despolariza as terminações 
nervosas periféricas de neurônios sensoriais 
primários de “alto limiar”. Os neurônios 
sensoriais primários, denominados nociceptores 
pelo fato de responderem a estímulos nocivos, 
são de alto limiar, uma vez que necessitam de 
um forte estímulo capaz de lesar potencialmente 
o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas. Os potenciais de ação 
resultantes são conduzidos até o SNC pelos axônios dos neurônios sensoriais aferentes 
primários, seguindo o seu trajeto inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir, nas 
raízes dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da 
medula espinal. Os neurônios de projeção secundários transmitem a informação ao 
tronco encefálico e ao tálamo que, a seguir, transmitem sinais ao córtex, hipotálamo e 
sistema límbico. A transmissão é modulada em todos os níveis do sistema nervoso por 
interneurônios inibitórios e excitatórios remotos e de circuito local. 
 
Regulação inibitória local e descendente na medula espinal 
 
A transmissão sináptica na medula espinal é regulada pelas ações interneurônios 
inibitórios locais e projeções que descem do tronco encefálico para o corno dorsal. 
 
 
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2 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Como esses sistemas podem limitar a transferência da informação sensorial para o 
cérebro, eles representam um importante local de intervenção farmacológica. Os 
principais neurotransmissores inibitórios no corno dorsal da medula espinal são os 
peptídios opioides, a norepinefrina, a serotonina (5-HT), a glicina e o GABA. 
Os peptídios opioides inibem a transmissão sináptica e são liberados em vários locais 
do SNC em resposta a estímulos nocivos. Todos os peptídios opioides endógenos, que 
incluem a β-endorfina, as encefalinas e as dinorfinas, compartilham a mesma 
sequência N-terminal. Os opioides são liberados proteoliticamente das proteínas 
precursoras maiores, a pró-opiomelanocortina, a proencefalina e a prodinorfina. Os 
receptores opioides são divididos em três classes μ, κ e δ que possuem receptores 
acoplados à proteína G. Os receptores opióides μ medeiam a analgesia induzida pela 
morfina. Os peptídios opioides endógenos são seletivos para seus receptores; as 
dinorfinas atuam primariamente sobre os receptores κ, enquanto tanto as encefalinas 
quanto a β-endorfina atuam sobre os receptores μ e δ. Os efeitos da sinalização dos 
receptores opioides consistem em redução da condução de cálcio pré-sináptica, 
aumento da condutância pós-sináptica de potássio e redução da atividade da adenil 
ciclase. A primeira função impede a liberação pré-sináptica de neurotransmissores; a 
segunda reduz as respostas neuronais pós-sinápticas a neurotransmissores 
excitatórios; e o papel fisiológico da última permanece desconhecido. 
Os opioides produzem analgesia através de sua ação no cérebro, no tronco encefálico, 
na medula espinal e nas terminações periféricas dos neurônios aferentes primários. No 
cérebro, os opióides alteram o humor, produzem sedação e diminuem a reação 
emocional à dor. 
A norepinefrina é liberada por projeções que descem do tronco encefálico para a 
medula espinal. O receptor α2-adrenérgico, um receptor acoplado à proteína G que, 
constitui o principal receptor da norepinefrina na medula espinal. A exemplo da 
ativação dos receptores opióides, a ativação dos receptores α2-adrenérgicos abre os 
canais de potássio pós-sinápticos, inibe os canais de cálcio pré-sinápticos regulados por 
voltagem e também inibe a adenil ciclase. Devido à expressão tanto pré-sináptica 
quanto pós-sináptica dos receptores α2-adrenérgicos, a liberação de norepinefrina 
espinal pode reduzir a liberação das vesículas pré-sinápticas e também diminuir a 
excitação pós-sináptica. 
A serotonina também é liberada na medula espinal por projeções que descem do 
tronco encefálico. Esse neurotransmissor atua sobre vários subtipos de receptores, 
que medeiam efeitos tanto excitatórios quanto inibitórios sobre a nocicepção. O canal 
regulado pelo ligante 5-HT3 (de serotonina) pode ser responsável pelas ações 
excitatórias da serotonina na medula espinal. Os inibidores seletivos da recaptação de 
serotonina foram testados no tratamento da dor, porém, de modo geral, tiveram 
pouco efeito benéfico. Os inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (NE) 
exercem uma ação analgésica. 
O tramadol, um opióide de ação central fraco, também possui ações monoaminérgicas 
e é amplamente utilizado no tratamento da dor leve. Sua eficácia relativamente fraca 
como agente isolado aumenta quando associado com acetaminofeno, e a ausência de 
potencial de abuso torna esse fármaco atraente para prescrição. 
Outros compostos também desempenham papéis reguladores na medula espinal. 
 
 
 
 
 
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3 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Fisiopatologia 
 
O circuito de processamento da dor descrito anteriormente é responsável pela 
produção de dor nociceptiva aguda, uma sensação adaptativa fisiológica produzida 
apenas por estímulos nocivos que atua como sinal de alerta ou protetor. Existem 
algumas situações clínicas, como traumatismo agudo, trabalho de parto ou cirurgia, 
em que é necessário controlar a dor nociceptiva. Nessas circunstâncias, a via da dor 
pode ser interrompida pelo bloqueio da transmissão com anestésicos locais ou pela 
administração de opióides em altas doses. Os opióides podem ser de ação rápida, 
como o remifentanil (fentanil) para uso intra-operatório, ou de ação mais lenta, como 
a morfina; quando administrada no perioperatório, a morfina mantém a sua atividade 
para o controle da dor no pós-operatório. 
Tanto a inflamação periférica quanto a lesão do sistema nervoso produzem dor, que se 
caracteriza por hipersensibilidade a estímulos nocivos e inócuos e por dor espontânea 
que surge na ausência de qualquer estímulo óbvio. A compreensão dos mecanismos 
responsáveis por esses tipos de dor clínica irá facilitar tanto o uso apropriado dos 
fármacos atualmente disponíveis quanto o desenvolvimento de novos agentes 
terapêuticos. 
 
Dor Clínica 
 
O tratamento ideal da dor deve basear-se na identificação e atuação sobre os 
mecanismos precisos da dor que operam em determinado paciente. Entretanto, as 
síndromes de dor clínica podem envolver uma combinação de mecanismos, e existem 
poucos instrumentos diagnósticos disponíveis para identificar quais os mecanismos 
particulares responsáveis. Pode ser complicado tratar as condições de dor crônica, e o 
tratamento efetivo exige habitualmente o uso de múltiplos fármacos (polifarmácia) 
paraobter o efeito terapêutico ideal e reduzir os efeitos adversos. As condições de dor 
inflamatória crônica exigem o uso de fármacos que reduzem a resposta inflamatória; 
esses agentes podem corrigir os distúrbios inflamatórios subjacentes (tratamento 
modificador da doença) e também reduzir a dor. Por exemplo, os agentes 
antiinflamatórios não-esteróides (AINE) constituem a primeira linha de tratamento 
para a artrite reumatóide. Ao reduzir a inflamação, essa intervenção pode diminuir a 
liberação de ligantes químicos que sensibilizam as terminações nervosas periféricas e, 
portanto, impedir a sensibilização periférica. Outros tratamentos antiinflamatórios 
modificadores da doença, que também podem reduzir a dor, incluem inibidores das 
citocinas ou agentes seqüestradores. Os principais agentes utilizados no tratamento da 
maioria das condições de dor neuropática ou disfuncional não-inflamatórias não são 
geralmente modificadores da doença, visto que os processos mórbidos subjacentes 
não são conhecidos (p. ex., fibromialgia) ou mostram-se refratários aos tratamentos 
atualmente disponíveis (p. ex., dor neuropática). A dor neuropática associada a lesão 
do tecido nervoso periférico, lesão da medula espinal ou acidente vascular cerebral 
necessita comumente do uso de diversos agentes para aliviar os sintomas da dor. Em 
geral, na dor não-maligna, os opióides têm sido utilizados como último recurso, devido 
a seus efeitos adversos e ao potencial de desenvolvimento de tolerância e 
dependência física. 
 
 
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4 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Todavia, nesses últimos anos, os opióides têm sido cada vez mais utilizados no manejo 
da dor crônica não associada ao câncer, apesar dos riscos de induzir um 
comportamento de busca da droga numa população bastante grande de pacientes, 
bem como de favorecer a oportunidade de desvio das drogas para uso ilícito. 
A dor aguda intensa causada por lesão ou inflamação é habitualmente tratada com 
opióides, tramadol e AINE de ação rápida. Por exemplo, a dor que ocorre em caso de 
fratura pode ser aliviada efetivamente pelo opióide remifentanila, cuja ação e 
depuração são rápidas. Um procedimento cirúrgico mais sério, envolvendo lesão 
tecidual que leva tempo para cicatrizar, pode exigir o uso de agentes e ação mais longa 
para controlar a dor no pós-operatório. As condições de dor inflamatória aguda, como 
a pancreatite, são freqüentemente tratadas com morfina. 
 
Sensibilização Periférica 
 
Diversos estímulos periféricos podem induzir os neurônios aferentes primários a baixar 
seus limiares de ativação e aumentar a sua responsividade. Essas alterações, que 
constituem a sensibilização periférica, podem resultar em alodinia, em que estímulos 
normalmente inócuos são percebidos como dolorosos, e em hiperalgesia, em que 
estímulos de alta intensidade são percebidos como mais dolorosos do que o habitual 
no local de lesão (zona de hiperalgesia primária). Os mecanismos responsáveis pela 
hiperalgesia primária envolvem alterações diretas na transdução, bem como 
alterações indiretas induzidas pela liberação de moléculas efetoras. Os principais 
efetores conhecidos que produzem sensibilização periférica são os mediadores 
inflamatórios bradicinina, prótons, histamina, prostaglandina E2 e fator de 
crescimento do nervo (NGF). 
Os mediadores químicos sensibilizadores atuam sobre receptores acoplados à proteína 
G ou tirosinocinases de receptores expressos nas terminações nervosas periféricas e 
neurônios nociceptivos. Ocorre ativação da fosfolipase C, fosfolipase A2 e adenil 
ciclase em resposta à ativação dos receptores acoplados à proteína G, como os 
receptores de bradicinina, prostaglandina E2 e adenosina. Por sua vez, essas enzimas 
de sinalização geram mediadores e ativam a proteinocinase A (PKA) e a proteinocinase 
C (PKC). A proteinocinase A fosforila o canal de sódio regulado por voltagem, 
resultando diminuição de seu limiar de ativação e aumento da corrente que passa 
quando o canal se abre. A proteinocinase C fosforila, reduzindo, assim, o seu limiar e, 
em consequência, aumentando a resposta das terminações nervosas periféricas a 
estímulos de calor. Além da intensificação da resposta periférica causada por um 
evento externo que produz inflamação, as próprias terminações nervosas periféricas 
podem contribuir para a inflamação (o componente neurogênico da inflamação). A 
despolarização e os estímulos químicos induzem a liberação de neuropeptídios, como 
a substância P e o CGRP, das terminações nervosas periféricas dos aferentes primários. 
Essa liberação periférica de neuropeptídios provoca vasodilatação e aumenta a 
permeabilidade capilar, contribuindo para a reação de pápula e eritema à lesão 
tecidual. Além disso, os neuropeptídios induzem a liberação de histamina e TNF-α 
pelas células inflamatórias. 
O recrutamento e a ativação dos granulócitos, bem como o aumento no diâmetro dos 
capilares locais e da permeabilidade ao plasma, resultam em resposta inflamatória no 
local da terminação nervosa periférica excitada. 
 
 
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5 RESUMO FARMACOLOGIA I 
A sensibilização periférica constitui um importante alvo para a farmacologia clínica da 
dor. Os AINEs são os fármacos mais amplamente utilizados no tratamento da dor. 
Através da inibição da atividade das enzimas ciclo-oxigenases, os AINE diminuem a 
produção de prostaglandinas e, portanto, a resposta inflamatória local e a 
sensibilização periférica. Existem três isoformas da ciclo-oxigenase, a COX-1, COX-2 e 
COX-3. A COX-1 é constitutivamente ativa e mostra-se importante numa variedade de 
funções fisiológicas, como manutenção da integridade da mucosa gástrica e função 
normal das plaquetas. A COX-2 exibe supra-regulação seletiva no local de inflamação, 
em resposta à secreção local de citocinas, particularmente IL-1β e TNF-α, que atuam 
através do fator de transcrição NF-KB. Foram desenvolvidos inibidores seletivos da 
COX-2, como celecoxibe, rofecoxibe e o valdecoxibe, na tentativa de controlar a dor 
inflamatória e, ao mesmo tempo, diminuir alguns dos efeitos adversos perigosos dos 
AINES não-seletivos, como sangramento gastrintestinal. Todavia, estudos clínicos de 
grande porte conduzidos após a comercialização desses fármacos revelaram uma 
incidência aumentada de efeitos cardiovasculares graves, incluindo risco aumentado 
de infarto do miocárdio, associados ao tratamento com inibidores da COX-2. Isso levou 
à retirada do mercado de vários inibidores seletivos da COX-2. Não se sabe ao certo se 
os efeitos cardiovasculares consistem em um defeito de classe de todos os AINE ou de 
todos inibidores da COX-2, ou se são específicos de alguns agentes dentro da classe. 
Além das ciclo-oxigenases, as moléculas de transdução, os intermediários de 
sinalização e os canais de sódio expressos nas terminações nervosas periféricas podem 
constituir alvos para o desenvolvimento de novos agentes analgésicos capazes de 
reduzir a hipersensibilidade à dor periférica. 
 
Sensibilização Central 
 
Com frequência, a hiperalgesia e a alodinia estendem-se além da área primária de 
inflamação e lesão tecidual. A hipersensibilidade à dor nessa região, descrita como a 
área de hiperalgesia secundária e/ou alodinia, depende de alterações do 
processamento sensorial no corno dorsal da medula espinal. 
Essas alterações, que constituem uma forma de plasticidade neuronal denominada 
sensibilização central, ocorrem quando a transmissão sináptica repetitiva e 
habitualmente de alta intensidade ativa cascatas de transdução de sinais intracelulares 
nos neurônios do corno dorsal que intensificam a resposta a estímulos subsequentes. 
Vários dos receptores pós-sinápticos expressos pelos neurônios do corno dorsal estão 
envolvidos na indução da sensibilização central. Esses receptores incluem os 
receptores AMPA, NMDA e metabotrópicos de glutamato,bem como o receptor da 
substância P (neurocinina) NK1 e o receptor de BDNF (neurotrofina) TrkB. Por 
exemplo, após a sua fosforilação, os receptores Com mais frequência, a sensibilização 
central desaparece lentamente após cessar o estímulo indutor. Entretanto, a lesão ou 
a inflamação crônicas podem produzir um estado de sensibilização central que persiste 
com o decorrer do tempo. 
O bloqueio dos receptores NMDA pode impedir tanto a indução quanto a manutenção 
da sensibilização central. Por exemplo, foi constado que o bloqueio dos receptores 
NMDA, instituído no pré-operatório, reduz a dor apresentada no pós-operatório. Um 
componente da dor pós-operatória é provavelmente atribuível à sensibilização central 
dependente dos receptores NMDA, associada aos intensos estímulos periféricos que 
 
 
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6 RESUMO FARMACOLOGIA I 
ocorrem durante a cirurgia. Embora muitas das proteínas de sinalização envolvidas na 
sensibilização do corno dorsal sejam expressas em todas as células, pode existir a 
possibilidade de direcionar o tratamento para a medula espinal através de injeção 
intratecalou epidural. 
 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
 
Diversas classes de fármacos são amplamente utilizadas para alívio da dor. Esses 
fármacos incluem: agonistas dos receptores de opióides, AINE, antidepressivos 
tricíclicos, anticonvulsivantes (bloqueadores dos canais de sódio), antagonistas do 
receptor NMDA e agonistas adrenérgicos. 
 
Agonistas dos Receptores Opióides 
 
Os agonistas dos receptores opióides constituem a principal classe de fármacos 
utilizada no controle agudo da dor moderada a intensa. A morfina, o agonista do 
receptor opióide de ocorrência natural de maior importância histórica, continua sendo 
amplamente utilizada; entretanto, opióides sintéticos e semi-sintéticos contribuem 
para a versatilidade farmacocinética. Historicamente, os opióides têm sido mais 
amplamente utilizados no tratamento da dor aguda e relacionada com o câncer; 
entretanto, nestes últimos anos, tornaram-se também um componente no manejo da 
dor crônica não causada por câncer. 
 
Mecanismos de Ação e Principais Efeitos Adversos 
 
Os agonistas dos receptores opióides produzem analgesia e outros efeitos através de 
sua ação sobre os receptores opióides μ. Os locais de ação analgésica incluem o 
cérebro, o tronco encefálico, a medula espinal e as terminações nervosas periféricas 
aferentes primárias, conforme descrito anteriormente. Através de receptores no 
centro de controle respiratório medular, na zona quimiorreceptora medular e no trato 
gastrintestinal, os opióides também provocam depressão respiratória, náusea e 
vômitos e constipação, respectivamente. Além disso, os opióides podem causar 
sedação, confusão, tontura e euforia. 
O uso de opióides está frequentemente associado ao desenvolvimento de tolerância, 
em que o uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta em diminuição de 
seu efeito terapêutico. Os mecanismos moleculares responsáveis pela tolerância 
continuam sendo objeto de controvérsia e podem envolver uma combinação de 
regulação gênica e modificação pós-tradução da atividade dos receptores opióides. O 
desenvolvimento de tolerância requer uma mudança de analgésico ou um aumento na 
dose ou frequência de administração para manter a analgesia. Além disso, pode 
ocorrer dependência física, de modo que a interrupção súbita do tratamento resulta 
no desenvolvimento de uma síndrome de abstinência característica. A adição, em que 
a dependência física é acompanhada de uso abusivo da substância ou comportamento 
de busca da droga, constitui um efeito adverso potencial da administração de opióides. 
A incidência e a prevalência da adição de opióides em pacientes que fazem uso de 
opióides para fins terapêuticos não são conhecidas, porém não são insignificantes. 
Contrabalançar o risco de adição opióide com o tratamento insuficiente da dor é uma 
 
 
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7 RESUMO FARMACOLOGIA I 
questão complexa no controle da dor, bem como um assunto de considerável 
controvérsia. 
 
Morfina, Codeína e Derivados 
 
A morfina, a codeína (metilmorfina) e seus derivados semi-sintéticos constituem os 
opióides mais amplamente utilizados para o controle da dor. Tipicamente, a morfina é 
considerada o opióide de referência com o qual outros opióides são comparados. A 
morfina é metabolizada no fígado, e o seu metabolismo de primeira passagem diminui 
a sua disponibilidade oral. Para atender às necessidades de suas diversas indicações, 
dispõe-se de várias vias diferentes para a administração de morfina. As preparações 
orais de liberação controlada são comercializadas para reduzir o número de doses 
diárias necessárias para produzir analgesia. Essas formulações contêm uma alta dose 
de opióide a ser liberada no decorrer de 12-24 horas. Infelizmente, pelo fato de 
conterem altas doses e serem amplamente utilizadas, as formulações de liberação 
prolongada têm sido associadas a um alto potencial de abuso, sobretudo quando são 
ilegalmente reformuladas para liberar de uma vez a dose inteira, em lugar de fazê-lo 
no decorrer de várias horas. Os indivíduos que fazem uso abusivo dessas formulações 
procuram obter uma “excitação” com o rápido aumento dos níveis plasmáticos. A 
morfina intravenosa ou subcutânea costuma ser administrada em dispositivos de 
analgesia controlados pelo paciente, que são empregados no tratamento da dor do 
câncer e nas dores agudas intensas em decorrência de traumatismo, queimaduras, 
cirurgias e crise vasoclusiva da anemia falciforme. A morfina epidural ou intratecal 
pode produzir analgesia altamente efetiva, visto que alcança concentrações 
localmente altas no corno dorsal da medula espinal. A administração epidural do 
fármaco resulta em duração de ação muito mais longa que a sua administração 
parenteral, devido ao tempo necessário para a difusão da morfina — um composto 
relativamente hidrofílico — do SNC para a circulação sistêmica. À semelhança da 
morfina, a codeína é um agonista dos receptores opióides de ocorrência natural. 
Embora seja muito menos efetiva do que a morfina no tratamento da dor, a codeína 
costuma ser utilizada pelos seus efeitos antitussivo (isto é, supressor da tosse) e 
antidiarréico, visto que possui disponibilidade oral consideravelmente maior do que a 
morfina. A ação analgésica da codeína resulta, em grande parte, de sua desmetilação 
hepática à morfina, que possui atividade agonista μ consideravelmente maior. Os 
polimorfismos genéticos nas enzimas P450 são responsáveis pela desmetilação da 
codeína. Os compostos semi-sintéticos oxicodona e hidrocodona são análogos da 
codeína mais efetivos, que também estão disponíveis por via oral e são amplamente 
utilizados, muitas vezes em combinação com acetaminofeno. 
 
Agonistas Sintéticos 
 
As duas principais classes de agonistas sintéticos dos receptores μ são as 
fenileptilaminas (metadona) e as fenilpiperidinas (fentanil, meperidina). A metadona é 
mais conhecida pelo seu uso no tratamento da adição de drogas, mas também pode 
ser utilizada no controle da dor. A metadona possui uma meia-vida de eliminação de 
24 horas, que pode estar relacionada com a sua interação com as proteínas 
plasmáticas, e seus efeitos analgésicos duram, tipicamente, 4 a 8 horas. Em 
 
 
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8 RESUMO FARMACOLOGIA I 
consequência de sua longa duração de ação, a metadona é frequentemente utilizada 
para obter alívio prolongado da dor crônica em pacientes com câncer terminal. A 
metadona também exibe alguma atividade antagonista no receptor NMDA, porém 
esse mecanismo não tende a ser clinicamente relevante. 
O fentanil, um exemplo de agonista opióide sintético de ação curta, com meia-vida de 
eliminação comparável à da morfina, é 75 a 100 vezes mais potente do que a morfina. 
Em virtude de sua altalipofilicidade, o fentanil é biodisponível através de diversas vias 
peculiares. Por exemplo, o fentanil foi formulado em pastilhas para administração 
trasmucosa bucal, que é particularmente valiosa para evitar o tratamento parenteral 
em pacientes pediátricos. O fentanil também pode ser administrado por via 
transdérmica, na forma de disco que libera lentamente o fármaco, proporcionando 
analgesia sistêmica de ação longa. 
O alfentanil, que é ainda mais potente do que o fentanil, e o sufentanil, que é menos 
potente, estão estruturalmente relacionados com o fentanil. 
O remifentanil, a fenilpiperidina mais recentemente desenvolvida, exibe um 
comportamento farmacocinético distinto. O remifentanil contém um metil éster que é 
essencial para sua atividade, mas que também atua como substrato para a ação de 
numerosas esterases teciduais inespecíficas. Por conseguinte, apresenta um 
metabolismo e eliminação inusitadamente rápidos. Quando administrado na forma de 
infusão contínua durante a anestesia, o remifentanil permite uma equivalência precisa 
de sua dose com a resposta clínica. Entretanto, o rápido término de sua ação exige que 
o uso do remifentanil durante a anestesia seja associado com a administração de um 
fármaco de ação mais longa para manter a analgesia no pós-operatório. 
Outra fenilpiperidina é a meperidina, um agonista μ com eficácia analgésica 
semelhante à da morfina; 75-100 mg de meperidina equivalem a 10 mg de morfina. 
Sua atividade analgésica fica reduzida à metade quando administrada por via oral, e, 
com frequência, o fármaco produz disforia. O metabólito tóxico da meperidina, a 
normeperidina, pode causar aumento da excitabilidade do SNC e convulsões. A 
normeperidina é excretada pelos rins, e a sua meia-vida de eliminação é mais longa 
que a da meperidina; por conseguinte, a toxicidade da meperidina representa um 
problema particular com o uso de doses repetidas do fármaco ou em pacientes com 
doença renal crônica. Ao contrário de outros opióides, a meperidina provoca mais 
midríase do que miose. 
 
Agonistas Parciais e Mistos 
 
Embora os agonitas dos receptores opióides sejam predominantemente agonitas μ, 
foram também desenvolvidos diversos fármacos que são agonistas parciais ou 
agonistas μ ou ᴋ parciais ou mistos. Esses agentes incluem os agonistas μ parciais, o 
butorfanol e a buprenorfina, bem como a nalbufina, um agonista λ com atividade 
antagonista μ. O butorfanol e a buprenorfina produzem analgesia semelhante à da 
morfina, porém com sintomas eufóricos mais leves. A nalbufina e compostos 
semelhantes são analgésicos efetivos, devido à sua ação nos receptores ᴋ; todavia, 
estão também associados a disforia psicológica indesejável. A tendência reduzida 
desses agentes a produzir euforia pode diminuir a probabilidade de comportamento 
de abuso de substâncias em indivíduos susceptíveis. 
 
 
 
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9 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Antagonistas dos Receptores Opióides 
 
Os antagonistas dos receptores opióides μ são utilizados para reverter os efeitos 
colaterais potencialmente fatais da administração de opióides, especificamente a 
depressão respiratória. A naloxona, que é um desses antagonistas, é um derivado 
sintético da oximorfona, administrada por via parenteral. Como a meia-vida da 
naloxona é mais curta que a da morfina, não é seguro deixar o paciente não assistido 
imediatamente após o tratamento bem-sucedido de um episódio de depressão 
respiratória com naloxona; a monitoração do paciente só pode ser afrouxada quando 
houver certeza de que a morfina não se encontra mais no sistema. O antagonista 
naltrexona administrado por via oral é primariamente utilizado em condições 
ambulatoriais, tipicamente para desintoxicação de indivíduos com adição de opióides. 
Estão sendo desenvolvidas combinações de agonistas e antagonistas de opióides para 
reduzir o uso ilícito de drogas. 
 
AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES E ANALGÉSICOS NÃO-OPIÓIDES 
 
Características Gerais 
 
Os agentes antiinflamatórios não-esteróides inibem a atividade das enzimas ciclo-
oxigenases (COX-1, COX-2 e COX-3), que são necessárias para a produção de 
prostaglandinas. 
Os AINES afetam as vias da dor através de pelo menos três mecanismos diferentes. Em 
primeiro lugar, as prostaglandinas reduzem o limiar de ativação nas terminações 
periféricas dos neurônios nociceptores aferentes primários. Ao reduzir a síntese de 
prostaglandinas, os AINES diminuem a hiperalgesia inflamatória e a anodinia. Em 
segundo lugar, os AINES diminuem o recrutamento dos leucócitos e, portanto, a 
produção de mediadores inflamatórios derivados dos leucócitos. Em terceiro lugar, os 
AINES atravessam a barreira hematoencefálica e impedem a geração de 
prostaglandinas que atuam como neuromoduladores produtores de dor no corno 
dorsal da medula espinal. Como o acetaminofeno e os AINES atuam através de 
mecanismos diferentes daqueles dos opióides, as combinações de AINE-opióide ou 
acetaminofeno-opióide podem atuar de modo sinérgico para reduzir a dor. Os AINES e 
os inibidores da COX-2 atuam em nível tanto periférico quanto central, enquanto o 
acetaminofeno só possui ação central. Dados pré-clínicos sugerem que, embora a ação 
aguda dos AINES seja periférica, grande parte de seu efeito analgésico provém de sua 
ação central, impedindo a redução da inibição glicinérgica induzida pela PGE2. A 
exemplo dos opióides, os AINES inibitórios da COX não seletivos possuem alguns 
efeitos colaterais deletérios, particularmente lesão da mucosa gástrica e dos rins. Em 
algumas situações, esses efeitos colaterais podem ser minimizados mediante co-
tratamento com outros fármacos, como o misoprostol; esse agente ajuda a substituir a 
atividade das prostaglandinas essencial para a função normal da mucosa gástrica, 
embora tenha seus próprios efeitos adversos (diarréia, contração uterina). Acredita-se 
que os efeitos anti-inflamatórios e analgésicos dos AINES sejam primariamente 
atribuíveis à inibição da COX-2, uma enzima induzível ativa nos estados inflamatórios, 
enquanto os efeitos adversos são primariamente atribuíveis à inibição da COX-1, uma 
enzima constitutiva responsável pela produção de prostanóides envolvidos na 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
10 RESUMO FARMACOLOGIA I 
manutenção fisiológica dos tecidos e regulação vascular. Entretanto, esse ponto de 
vista pode representar uma excessiva simplificação do processo, visto que a COX-2 
pode ser induzida para sustentar a atividade da COX-1 na presença de lesão da mucosa 
gástrica, enquanto a COX-1 pode produzir prostaglandina em associação com a COX-2 
nos estados inflamatórios. Existe também uma preocupação de que a inibição da COX-
2 possa promover trombose e reduzir ou retardar cicatrização de feridas. 
 
Agentes Específicos 
 
Existem várias classes importantes de AINE, incluindo os salicilatos (aspirina ou 
acetilsalicilato), os derivados do ácido indolacético (indometacina), os derivados do 
ácido pirrol acético (diclofenaco), os derivados do ácido propiônico (ibuprofeno) e as 
benzotiazinas (piroxicam). Os para-aminofenóis (acetaminofeno) constituem uma 
classe relacionada de compostos com atividade analgésica e antipirética, porém sem 
atividade antiinflamatória. Os inibidores eletivos da COX-2, o celecoxibe, o rofecoxibe 
e o valdecoxibe, foram projetados para produzir uma analgesia equivalente à dos 
AINES, diminuindo, ao mesmo tempo, os efeitos adversos associados a uso crônico dos 
AINES. Os resultados foram decepcionantes, e tanto o rofecoxibe quanto o valdecoxibe 
foram retirados do mercado, devido ao risco aumentado de efeitos cardiovasculares e 
reações cutâneas. Os agentes representativos são discutidos a seguir. 
 
 O ácido acetilsalicílico (aspirina) atua através da acetilação covalente do sítio 
ativo da ciclo-oxigenase, tanto na COX-1, COX-2 e COX-3. A aspirinaé 
rapidamente absorvida e distribuída por todo o corpo. O uso crônico da 
aspirina pode provocar irritação e erosão gástricas, hemorragia, vômitos e 
necrose tubular renal. A aspirina é de grande valia no tratamento da dor leve 
ou moderada. 
 
 Os coxibes são inibidores enzimáticos seletivos da COX-2. Na atualidade, 
apenas o celecoxibe continua sendo utilizado clinicamente nos Estados Unidos. 
Essa classe de fármacos foi originalmente reservada para pacientes que 
necessitavam de AINE, mas que corriam alto risco de desenvolver efeitos 
colaterais gastrointestinais, renais ou hematológicos. 
 
 O ibuprofeno, um fármaco amplamente utilizado, é um derivado do ácido 
propiônico. O ibuprofeno é utilizado primariamente para a analgesia e pela sua 
ação antiinflamatória, mas também atua como antipirético e apresenta uma 
incidência de efeitos adversos menor que a da aspirina. Outro derivado comum 
do ácido propiônico é o naproxeno. Quando comparado com o ibuprofeno, o 
naproxeno é mais potente e apresenta meia-vida mais longa; por conseguinte, 
pode ser administrado com menos frequência, produzindo uma eficácia 
analgésica equivalente. O perfil de efeitos adversos assemelha-se ao do 
ibuprofeno, e, em geral, o naproxeno é bem tolerado. A exemplo de todos os 
AINES, o ibuprofeno pode causar complicações GI, incluindo desde dispepsia 
até sangramento gastrintestinal. 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
11 RESUMO FARMACOLOGIA I 
 Os derivados do ácido pirrol acético, o diclofenaco e o cetorolaco, são 
utilizados no tratamento da dor moderada a intensa. O cetorolaco pode ser 
administrado por via oral ou parenteral, enquanto o diclofenaco é disponível 
em formulações orais e géis. Ambos os fármacos estão associados a um risco 
de efeitos adversos graves, incluindo anafilaxia, insuficiência renal aguda, 
síndrome de Stevens-Johnson (exantema difuso e potencialmente fatal, que 
acomete a pele e as mucosas) e sangramento gastrintestinal. 
 
 O acetaminofeno (paracetamol) diminui preferencialmente a síntese de 
prostaglandinas centrais através de inibição de COX-3; em consequência, o 
fármaco produz analgesia e antipirese, porém tem pouca eficácia anti-
inflamatória. Com frequência, o acetaminofeno é associado com opióides para 
tratamento de dor moderada, e dispõe-se de preparações de acetaminofeno 
associado com codeína, hidrocodona, oxicodona, pentazocina ou propoxifeno. 
 
 O tramadol é um analgésico de ação central. A analgesia resulta, 
aparentemente, de um efeito monoaminérgico no SNC. O tramadol tem 
tendência mínima a abuso, mas provoca náusea, tontura e constipação. A 
administração do fármaco em associação com o acetaminofeno melhora a sua 
eficácia analgésica. 
 
FARMACOLOGIA DOS EICOSANÓIDES 
Fisiologia do metabolismo do ácido araquidônico 
 
Os eicosanóides estão criticamente envolvidos em diversas vias metabólicas, que 
desempenham funções diversificadas na inflamação e sinalização celular. Todas essas 
vias dependem de reações que envolvem o metabolismo do ácido araquidônico. 
 
Geração do ácido araquidônico 
 
O ácido araquidônico, o precursor comum dos eicosanóides, deve ser biossintetizado a 
partir do precursor de ácido graxo essencial, o ácido, que só pode ser obtido a partir 
da dieta. O ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima 
fosfolipase A2, que hidrolisa a ligação acil éster. Essa reação importante, que 
representa a primeira etapa na cascata do ácido araquidônico, constitui a etapa que 
determina a velocidade global no processo de geração dos eicosanóides. 
Embora se acreditasse a princípio que os glicocorticóides tivessem a capacidade de 
inibir diretamente a atividade da fosfolipase A2, já se sabe, hoje em dia, que os 
glicocorticóides atuam ao induzir a síntese de lipocortinas, uma família de proteínas 
reguladoras da fosfolipase A2. Uma das lipocortinas, a anexina 1, medeia algumas das 
ações antiinflamatórias dos glicocorticóides. 
 
 
 
 
 
 
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12 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Via da ciclo-oxigenase 
 
O ácido araquidônico intracelular não-esterificado é rapidamente convertido pelas 
enzimas ciclo-oxigenase, lipoxigenase ou epoxigenase do citocromo; a enzima 
específica envolvida é que determina a classe específica de eicosanóides locais 
produzidos. 
A via da ciclo-oxigenase leva à formação de prostaglandinas, prostaciclina e 
tromboxanos; as vias da lipoxigenase levam aos leucotrienos e lipoxinas; e as vias da 
epoxigenase levam à produção de ácidos epoxieicosatetraenóico. Nos seres humanos, 
são encontradas três isoformas da ciclo-oxigenase, designadas como COX-1, COX-2 e 
COX-3. 
 
 
 
Em consequência das diferenças na sua localização celular, perfil de regulação, 
expressão nos tecidos e exigência de substrato, a COX-1 e a COX-2 produzem, em 
última análise, diferentes conjuntos de produtos eicosanóides, que estão envolvidos 
em duas vias diferentes. Acredita-se que a COX-1 constitutivamente expressa atue em 
atividades fisiológicas ou de “manutenção”, como homeostasia vascular, manutenção 
do fluxo sanguíneo renal e gastrointestinal, função renal, proliferação da mucosa 
intestinal, função plaquetária e antitrombogênese. Diversas funções especializadas ou 
“convocadas quando necessário” são atribuídas à enzima COX2 induzível, incluindo 
funções na inflamação, febre, dor, transdução de estímulos dolorosos na medula 
espinal, mitogênese (particularmente no epitélio gastrointestinal), adaptação renal a 
estresses, deposição de osso trabecular, ovulação, placentação e contrações uterinas 
no trabalho de parto. 
Os estudos cinéticos de proteínas sugerem que pode existir uma terceira isoforma da 
ciclo-oxigenase funcional. A suposta isoforma COX-3 pode ser um produto do mesmo 
gene da COX-1, porém com diferentes características protéicas, possivelmente devido 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
13 RESUMO FARMACOLOGIA I 
a uma junção (splicing) alternativa do mRNA ou modificação pós-tradução. Além disso, 
a COX-3 pode constituir um alvo de ação potencial do acetaminofeno. 
 
Via da Lipoxigenase 
 
As vias da lipoxigenase representam o segundo destino importante do ácido 
araquidônico. Essas vias levam à formação dos leucotrienos e das lipoxinas. As 
lipoxigenases são enzimas que catalisam a inserção de oxigênio molecular no ácido 
araquidônico. As lipoxigenases são designadas de acordo com a posição em que 
catalisam a inserção de O2 no ácido araquidônico. 
 
Inativação Metabólica dos Eicosanóides Locais 
 
As prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos e as lipoxinas são inativados por 
hidroxilação, β-oxidação (resultando em perda de dois carbonos) ou ω-oxidação (a 
derivados de ácido dicarboxílico). Esses processos de degradação tornam as moléculas 
mais hidrofílicas e passíveis de serem excretadas na urina. 
 
Esquema Integrado da Inflamação 
 
Conforme descrito anteriormente, os eicosanóides são gerados localmente através de 
numerosas reações complexas. 
A inflamação aguda resulta de uma complexa rede de interações moleculares e 
celulares, induzidas por respostas a uma variedade de estímulos como traumatismo, 
isquemia, agentes infecciosos ou reações de anticorpos. A inflamação superficial aguda 
gera dor local, edema, eritema e calor; a inflamação nos órgãos viscerais pode 
apresentar sintomas semelhantes e resultar em grave comprometimento da função 
orgânica. 
Os leucotrienos e as lipoxinas, bem como os tromboxanos, as prostaglandinas e as 
prostaciclinas, são críticos na geração, manutenção e mediação das respostas 
inflamatórias. A cascata inflamatória é desencadeada quando células em 
determinada região são expostas a uma substância estranha ou são lesadas. 
Essa agressão estimula uma cascata local de citocinas (incluindo interleucinas ou TNF), 
que aumenta os níveis de mRNA da COX-2 eda enzima. A seguir, a COX-2 facilita a 
produção dos eicosanóides proinflamatórios e vasoativos. As concentrações 
localmente elevadas de PGE2 promovem o acúmulo e a infiltração de células 
inflamatórias através de aumento do fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade 
vascular. O aumento da permeabilidade vascular também resulta em extravasamento 
de líquido e infiltração celular, causando edema. 
Com a agregação de inúmeras células inflamatórias, são desencadeadas vias de 
biossíntese transcelulares para gerar eicosanóides. Na síntese transcelular, os 
intermediários eicosanóides são doados de um tipo celular para outro, gerando uma 
maior diversidade de eicosanóides. Isso demonstra a importância da adesão e da 
interações celulares nas respostas inflamatórias e imunes. 
O corpo procura assegurar que a resposta inflamatória não prossiga descontrolada. As 
lipoxinas ajudam a resolver a inflamação e a promover o retorno do tecido a seu 
estado de homeostasia. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
14 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Os eicosanóides derivados da COX-2 também podem atuar na cicatrização de feridas e 
resolução. Por conseguinte, a sequência cronológica dos eventos é importante numa 
resposta inflamatória organizada. A PGE2 inibe as funções dos linfócitos B e T e das 
células NK. A PGE2 e a PGI2 são potentes sensibilizadores para a dor, enquanto as 
lipoxinas reduzem a nocicepção. Esses fatores medeiam e regulam de modo 
coordenado a transmissão da inflamação aguda para a forma crônica. 
 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
 
A intervenção farmacológica na biossíntese e na ação dos eicosanóides mostra-se 
particularmente útil no controle da inflamação e das respostas imunes aberrantes. As 
intervenções farmacológicas podem ser dirigidas para qualquer uma das diversas 
etapas delineadas anteriormente para obter os efeitos desejados com seletividade. As 
estratégias aqui consideradas incluem a alteração da expressão de enzimas-chave, a 
inibição competitiva e não-competitiva da atividade de enzimas específicas (p. ex., 
PGE2 sintase), a ativação de receptores com agonistas exógenos dos receptores e a 
prevenção da ativação de receptores com antagonistas exógenos dos receptores. 
Como sempre, é preciso avaliar os benefícios terapêuticos em relação aos possíveis 
efeitos adversos produzidos. 
 
Inibidores da Fosfolipase 
 
A inibição da fosfolipase A2 impede a geração de ácido araquidônico, a etapa que 
limita a velocidade no processo de biossíntese dos eicosanóides. Na ausência de 
mediadores proinflamatórios derivados do ácido araquidônico, a inflamação torna-se 
limitada. 
Os glicocorticóides (também conhecidos como corticosteróides, dos quais a 
prednisona é um membro) constituem a base do tratamento de numerosas doenças 
auto-imunes e inflamatórias. Os glicocorticóides induzem uma família de proteínas 
secretadas, dependentes de cálcio e de fosfolipídio, denominadas lipocortinas. As 
lipocortinas interferem na ação da fosfolipase A2, portanto, limitam a liberação do 
ácido araquidônico. 
As anexinas, como a anexina 1 e peptídios derivados da anexina 1, também são 
induzidas pelos glicocorticóides. Por sua vez, as anexinas atuam em receptores 
acoplados à proteína G presente nos leucócitos, bloqueando as respostas 
proinflamatórias e intensificando os mecanismos anti-inflamatórios endógenos; um 
dos mecanismos anti-inflamatórios envolve a ativação do receptor de lipoxina A4. 
Estão sendo desenvolvidas pequenas moléculas inibidoras de fosfolipase específicas; 
esses fármacos podem oferecer a possibilidade de redução dos efeitos adversos 
associados ao uso dos glicocorticóides. 
 
Inibidores da Ciclo-oxigenase 
 
Os inibidores da via da ciclo-oxigenase estão entre alguns dos fármacos mais 
frequentemente prescritos em medicina. Os agentes anti-inflamatórios não-esteróides 
(AINES) e o acetaminofeno constituem os agentes mais comumente utilizados dessa 
classe. 
 
 
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15 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINES 
 
Os AINES são importantes em virtude de suas propriedades anti-inflamatórias, 
antipiréticas e analgésicas combinadas. O objetivo final da maioria das terapias com 
AINE consistem em inibir a geração de eicosanóides proinflamatórios mediada pela 
COX e em limitar a extensão da inflamação, febre e dor. A atividade antipirética desses 
fármacos provavelmente está relacionada com a redução dos níveis de PGE2, 
particularmente na região do cérebro que circunda o hipotálamo. Apesar dos 
benefícios oferecidos pelos AINES atuais, esses fármacos suprimem apenas os sinais da 
resposta inflamatória subjacente. 
Foram desenvolvidos inúmeros AINES nesse último século, e a maioria consiste em 
derivados de ácido carboxílico policíclico. Com exceção da aspirina, todos os AINES 
atuam como inibidores competitivos e reversíveis da ciclo-oxigenase. Esses fármacos 
bloqueiam o canal hidrofóbico da ciclo-oxigenase ao qual se liga o substrato ácido 
araquidônico, impedindo assim o acesso do ácido araquidônico ao sítio ativo da 
enzima. Os AINES tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em diferentes 
graus. Devido à inibição da COX-1, o tratamento a longo prazo com AINE apresenta 
muitos efeitos deletérios. As funções citoprotetoras dos produtos eicosanóides da 
COX-1 são eliminadas, levando a um espectro de gastropatia induzida por AINE, 
incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e hemorragia subepiteliais, erosão da 
mucosa gástrica, ulceração franca e necrose da mucosa gástrica. 
A regulação do fluxo sanguíneo para os rins também é afetada, diminuindo a TFG e 
causando potencialmente isquemia renal, necrose papilar, nefrite intersticial e 
insuficiência renal. Os estudos epidemiológicos sugerem que 20 a 30% das internações 
de pacientes com mais de 60 anos de idade devem-se a complicações do uso de AINE. 
A funcionalidade do ácido orgânico dos AINES confere importantes propriedades 
farmacocinéticas a esses agentes, incluindo absorção quase completa pelo intestino, 
ligação à albumina plasmática, acúmulo das células que se encontram no local de 
inflamação e excreção renal eficiente. Os AINES podem ser divididos em duas classes: 
de meia-vida curta (<6 horas) e de meia-vida longa (>10 horas). Os AINES com meias-
vidas de eliminação longas incluem o naproxeno, os salicilatos, o piroxicam e a 
fenilbutazona. 
A classificação clínica dos AINES baseia-se na estrutura de um componente-chave em 
cada subclasse de fármacos. A discussão que se segue categoriza os AINES por classe 
química; as descrições de cada fármaco são seguidas de uma discussão da escolha de 
determinado AINE para uma situação clínica específica. 
 
Salicilatos 
Os salicilatos incluem a aspirina (ácido acetilsalicílico) e seus derivados. A aspirina, que 
é o mais antigo dos AINES, é amplamente utilizada no tratamento da dor leve a 
moderada, cefaleia, mialgia e artralgia. 
Ao contrário de outros AINES, a aspirina atua de modo irreversível, acetilando o 
resíduo serina do sítio ativo da COX-1 e da COX-2. 
A acetilação da COX-1 destrói a atividade de ciclo-oxigenase da enzima, impedindo a 
formação de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1. 
 
 
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16 RESUMO FARMACOLOGIA I 
A aspirina, em baixas doses, diariamente é utilizada como agente antitrombogênico 
para profilaxia e manejo do infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral pós-
evento. 
Convém lembrar que a aspirina é antitrombogênica, devido à inibição irreversível da 
COX, que impede a biossíntese de TXA2 pelas plaquetas. Dentro de 1 hora após a 
administração oral de aspirina, ocorre destruição irreversível da atividade COX-1 nas 
plaquetas. As plaquetas, que carecem de núcleo, são incapazes de sintetizar novas 
proteínas. Em consequência, a COX-1 irreversivelmente acetilada nãopode ser 
substituída por proteínas recém-sintetizadas, e essas plaquetas são inibidas de modo 
irreversível durante o seu tempo de sobrevida (cerca de 10 dias). 
Embora a aspirina também iniba de modo irreversível a COX-1 e a COX-2 das células 
endoteliais vasculares, a célula endotelial tem a capacidade de sintetizar nova proteína 
COX e, portanto, pode rapidamente reiniciar a síntese de PGI2. 
A administração de uma dose única de aspirina diminui por vários dias a quantidade 
de tromboxano passível de ser gerado, desviando o equilíbrio TxA2 -PGI2 vascular 
para uma vasodilatação mediada por PGI2, inibição plaquetária e antitrombogênese. 
A inibição da COX-2 mediada pela aspirina impede a geração de prostaglandinas. Ao 
contrário da COX-1, que é totalmente inativada, a COX-2 modificada pela aspirina 
retém parte de sua atividade catalítica e pode formar um novo produto, a partir do 
ácido araquidônico. 
A aspirina é, em geral, bem tolerada. Suas principais toxicidades consistem em 
gastropatia e nefropatia, que são compartilhadas por todos os AINES. A terapia a longo 
prazo com aspirina pode resultar em ulceração e hemorragia gastrintestinais, 
nefrotoxicidade e lesão hepática. Duas toxicidades singulares são a hiper-reatividade 
das vias aéreas induzida pela aspirina em indivíduos asmáticos (a denominada asma 
sensível à aspirina) e a síndrome de Reye. A prevalência da sensibilidade à aspirina em 
pacientes com asma é estimada em cerca de 10%. Nesses pacientes, a exposição à 
aspirina resulta em congestão ocular e nasal, juntamente com obstrução grave das vias 
aéreas. Os pacientes sensíveis à aspirina também mostram-se reativos a outros AINES, 
incluindo indometacina, naproxeno, ibuprofeno, mefenamato e fenilbutazona. Nos 
indivíduos asmáticos, uma possível etiologia da sensibilidade à aspirina/AINES consiste 
no fato de que a exposição a esses fármacos leva a níveis aumentados de leucotrienos, 
que estão implicados na patogenia da Asma. A síndrome de Reye é uma afecção 
caracterizada por encefalopatia hepática e esteatose hepática em crianças de pouca 
idade. 
A terapia com aspirina durante o curso de uma infecção viral febril tem sido implicada 
como etiologia potencial da lesão hepática. Embora não se tenha definitivamente 
estabelecido qualquer relação causal entre o uso de aspirina e a síndrome de Reye, a 
aspirina geralmente não é administrada a crianças, devido ao temor da síndrome de 
Reye. O acetaminofeno é amplamente utilizado em lugar da aspirina para crianças. 
 
Derivados do Ácido Propiônico 
 
Os AINES derivados do ácido propiônico incluem o ibuprofeno, o naproxeno, o 
cetoprofeno e o flurbiprofeno. O ibuprofeno é um analgésico relativamente potente, 
utilizado no tratamento da artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite anquilosante, 
gota e dismenorréia primária. O naproxeno, que possui meia-vida plasmática longa, é 
 
 
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17 RESUMO FARMACOLOGIA I 
20 vezes mais potente do que a aspirina, inibe diretamente a função dos leucócitos e 
provoca efeitos adversos gastrintestinais menos graves do que a aspirina. 
 
Derivados do Ácido Acético 
 
Os AINES derivados do ácido acético incluem os ácidos indolacéticos — indometacina, 
sulindaco e etodolaco — e os ácidos fenilacéticos, diclofenaco e cetorolaco (um 
derivado do ácido fenilacético substituído). Além de inibir a ciclo-oxigenase, muitos 
dos AINES derivados do ácido acético promovem a incorporação do ácido araquidônico 
não-esterificado em triglicerídios, reduzindo, assim, a disponibilidade do substrato 
para a ação da ciclo-oxigenase e lipoxigenase. 
O diclofenaco é um antiinflamatório mais potente do que a indometacina e o 
naproxeno.O diclofenaco também diminui as concentrações intracelulares de ácido 
araquidônico ao alterar o transporte celular dos ácidos graxos; esse fármaco é 
amplamente utilizado no tratamento da dor associada a cálculos renais. 
O cetorolaco é primariamente empregado pelas suas propriedades analgésicas fortes, 
particularmente para pacientes no pós-operatório. 
Os AINES derivados do ácido acético são principalmente utilizados para aliviar os 
sintomas no tratamento a longo prazo da artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite 
anquilosante e outros distúrbios musculoesqueléticos. O uso de AINES derivados do 
ácido acético provoca ulceração gastrointestinal e, raramente, hepatite e icterícia. A 
indometacina também possui aplicação específica para promover o fechamento do 
canal arterial persistente em recém-nascidos ao inibir os eicosanóides vasodilatadores 
PGE2 e PGI2. 
 
Derivados do Oxicam 
 
O piroxicam é tão eficaz quanto a aspirina, o naproxeno e o ibuprofeno no tratamento 
da artrite reumatóide e osteoartrite, mas pode ser mais bem tolerado. O piroxicam 
exerce efeitos adicionais na modulação da função dos neutrófilos, inibindo a 
colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo. Em virtude de sua meia-vida 
extremamente longa, o piroxicam pode ser administrado uma vez ao dia. A exemplo, 
de outros AINES, o piroxicam exibe efeitos adversos gastrintestinais, como ulceração, e 
prolonga o tempo de sangramento, devido a seu efeito antiplaquetário. 
 
Derivados do Fenamato 
Os dois AINES derivados do fenamato são o mefenamato e o meclofenamato. Ambos 
inibem as ciclo-oxigenases, mas também antagonizam em vários graus os receptores 
de prostanóides. Como os fenamatos possuem menos atividade anti-inflamatória e são 
mais tóxicos do que a aspirina, existe pouca vantagem no seu uso. O mefenamato é 
apenas utilizado para a dismenorréia primária, enquanto o meclofenamato é utilizado 
no tratamento da artrite reumatóide e osteoartrite. 
 
Cetonas 
 
A nabumetona é um pro-fármaco cetona que é oxidado in vivo à forma ácida ativa. Em 
comparação com outros AINES não seletivos, a nabumetona possui atividade 
 
 
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18 RESUMO FARMACOLOGIA I 
preferencial contra a COX-2. A incidência de efeitos adversos gastrointestinais é 
relativamente baixa, embora seja frequentemente relatada a ocorrência de cefaleia e 
tonteira. 
 
Acetaminofeno (Paracetamol) 
 
O acetaminofeno, apesar de ser algumas vezes classificado com os AINES, não é 
tecnicamente um AINE: embora o acetaminofeno exerça efeitos analgésicos e 
antipiréticos semelhantes aos da aspirina, o efeito anti-inflamatório do 
acetaminofeno é insignificante, devido à inibição fraca das ciclo-oxigenases. 
Todavia, o tratamento com acetaminofeno pode ser valioso em certos pacientes, 
como as crianças, que correm risco relacionado aos efeitos adversos da aspirina. A 
hepatotoxicidade constitui o efeito adverso mais importante do acetaminofeno. A 
modificação do acetaminofeno por enzimas hepáticas do citocromo P450 produz uma 
molécula reativa, que normalmente é destoxificada por conjugação com glutationa. 
Uma overdose de acetaminofeno pode sobrepujar as reservas de glutationa, 
resultando em lesão celular e oxidativa e, nos casos graves, em necrose hepática 
aguda. 
 
Seleção do AINE Apropriado 
 
Os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos dos AINES parecem variar 
entre os numerosos agentes que compõem essa classe. Todavia, apesar das diferenças 
observadas na química, seletividade tecidual, seletividade enzimática, farmacocinética 
e farmacodinâmica, as diferenças na sua eficácia podem não ser clinicamente 
significativas. De modo global, o fundamento lógico e a escolha do AINE não fazem, em 
geral, uma considerável diferença no tratamento da artrite reumatoide ou da 
osteoartrite. Entretanto, a terapia bem-sucedida com AINE continua sendo 
considerada mais uma arte do que uma ciência, e o tratamento para cada paciente 
deve ser orientado para obter os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos 
desejados, minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos adversos. É possível reduzir os 
efeitos adversos gástricos da terapiaa longo prazo com AINE com a co-administração 
de antagonistas dos receptores H2 (histamínicos) ou inibidores da bomba de prótons. 
 
Inibidores da COX-2 
 
Devido aos efeitos adversos gastrointestinais algumas vezes graves associados à 
terapia prolongada com AINE, que se acredita sejam causados pela inibição da COX-1, 
foram desenvolvidas estratégias recentes para inibição das vias da ciclo-oxigenase, 
enfocando a inibição seletiva da COX-2. 
Essa abordagem tem a vantagem teórica de inibir os mediadores químicos 
responsáveis pela inflamação, enquanto mantém os efeitos citoprotetores dos 
produtos da atividade da COX-1. 
 
 
 
 
 
 
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19 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Inibidores Seletivos da COX-2 
 
Embora a COX-2 só tenha sido identificada na década de 1990, pesquisas intensas 
levaram prontamente ao desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2 para uso 
clínico. Em comparação com a COX-1, a COX-2 possui um canal hidrofóbico maior 
através do qual o substrato (ácido araquidônico) penetra no sítio ativo. Diferenças 
estruturais sutis existentes entre a COX-2 e a COX-1 permitiram o desenvolvimento de 
fármacos que atuam preferencialmente sobre a COX-2. 
Os inibidores seletivos da COX-2 — celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e meloxicam 
— são derivados do ácido sulfônico, com seletividade 100 vezes maior para a COX-2 do 
que para a COX-1. A inibição relativa das duas isozimas da ciclo-oxigenase em qualquer 
tecido também é uma função do metabolismo do fármaco, da farmacocinética e, 
possivelmente, de polimorfismos da enzima. Os inibidores seletivos da COX-2 possuem 
propriedades antiinflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes aos AINES 
tradicionais, porém não compartilham as ações antiplaquetárias dos inibidores da 
COX-1. 
No momento atual, apenas o celecoxibe foi aprovado para uso. Recentemente, o 
rofecoxibe foi retirado do mercado, devido a um aumento da trombogenicidade com o 
seu uso prolongado. Os perfis de segurança a longo prazo dos inibidores da COX-2 
constituem um assunto questionável, e existe a preocupação de que esses fármacos — 
em particular, o rofecoxibe — tenham efeitos deletérios sobre os sistemas 
cardiovascular e renal ao induzir hipertensão, insuficiência renal e insuficiência 
cardíaca. O aumento da trombogenicidade que se manifesta com o seu uso clínico 
pode ser devido à inibição prolongada da COX-2 vascular no interior das células 
endoteliais, resultando em diminuição da formação de PGI2. Além disso, a inibição da 
COX-2 pode gerar problemas na cicatrização de feridas, angiogênese e resolução da 
inflamação. Os inibidores seletivos da COX-2 são de custo muito mais elevado do que 
doses equivalentes de muitos AINES, particularmente aspirina e indometacina. 
O celecoxibe continua sendo o inibidor seletivo da COX-2 atualmente aprovado para 
uso na osteoartrite, artrite reumatóide, dor aguda em adultos e dismenorréia primária. 
Esse fármaco também foi aprovado para reduzir o número de pólipos colorretais 
adenomatosos em indivíduos com polipose adenomatosa familiar. 
Esperava-se que os inibidores da COX-2 de segunda geração em desenvolvimento — 
como o parecoxibe (um pro-fármaco do valdecoxibe), o etoricoxibe e o lumiracoxibe — 
pudessem demonstrar um aumento de seletividade para a COX-2 em relação à COX-1 e 
não tivessem os efeitos cardiovasculares adversos dos inibidores da COX-2 disponíveis. 
Entretanto, é necessário um maior desenvolvimento clínico dessa classe de fármacos. 
 
Glicocorticóides 
 
A prednisona e outros glicocorticóides inibem a ação da COX-2 e a formação de 
prostaglandinas através de vários mecanismos: 
1. Exprimem o gene da COX-2 e a expressão da enzima 
2. Reprimem a expressão de citocinas que ativam a COX-2 
3. Limitam o reservatório disponível de substrato da COX-2 (ácido araquidônico) 
através de bloqueio indireto da fosfolipase A2. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
20 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Os glicocorticóides também estimulam as vias anti-inflamatórias endógenas. Todos 
esses mecanismos em conjunto criam um poderoso efeito anti-inflamatório. Devido a 
essa supressão profunda e global das respostas imunes e inflamatórias, os 
glicocorticóides estão indicados para o tratamento de diversos distúrbios auto-imunes. 
 
Inibidores das Citocinas 
 
As citocinas proinflamatórias, TNF-α e IL-1, intensificam a produção de prostaglandinas 
e supra-regulam a COX-2. As novas tecnologias moleculares propiciaram a capacidade 
de inibir a ação dessas enzimas e, portanto, de inibir o processo pelo qual um estímulo 
lesivo ativa a COX-2 e desencadeia a resposta inflamatória. 
 
FARMACOLOGIA DO CÓRTEX DA SUPRARRENAL 
 
À semelhança da hipófise, a glândula suprarrenal consiste em dois órgãos que 
sofreram fusão durante o desenvolvimento embrionário. O córtex suprarrenal sintetiza 
e secreta hormônios esteroides, que são essenciais para o equilíbrio do sal, o 
metabolismo intermediário e ações androgênicas nas mulheres. A medula suprarrenal 
é importante, apesar de não ser essencial, para a manutenção do tônus simpático 
através da secreção da catecolamina epinefrina. Este capítulo trata do córtex 
suprarrenal. A utilidade farmacológica dos hormônios adrenocorticais estende-se por 
quase todas as áreas da medicina. Isso se deve, em grande parte, à utilidade dos 
análogos dos glicocorticoides como agentes anti-inflamatórios potentes e eficazes. 
Infelizmente, a terapia sistêmica a longo prazo com glicocorticoides também provoca 
diversos efeitos adversos previsíveis, porém indesejáveis. Os inibidores das enzimas 
envolvidas na biossíntese no córtex suprarrenal podem ser utilizados no tratamento do 
excesso de hormônios adrenocorticais. Os androgênios suprarrenais, apesar de não 
terem uma indicação terapêutica definitiva, são frequentemente utilizados de modo 
abusivo em altas doses pelos seus efeitos anabólicos. 
 
Considerações Gerais: Córtex Supra-Renal 
 
O córtex suprarrenal sintetiza três classes de hormônios: mineralocorticoides, 
glicocorticoides e andrógenos. Em nível histológico, o córtex suprarrenal é dividido em 
três zonas. Da cápsula em direção à medula, essas regiões são a zona glomerulosa, a 
zona fasciculada e a zona reticular. A zona glomerulosa é responsável pela produção 
de mineralocorticoides e está sob o controle da angiotensina II e da concentração 
plasmática de potássio. A zona fasciculada e a zona reticular sintetizam 
glicocorticoides e andrógenos, respectivamente. Tanto a zona fasciculada quanto a 
zona reticular estão sob o controle do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) que, 
por sua vez, é regulado pelo hormônio de liberação da corticotropina (CRH) e pelo 
cortisol. Através de seus produtos mineralocorticoides, glicocorticoides e andrógenos 
suprarrenais, o córtex suprarrenal desempenha um papel em diversos aspectos da 
homeostasia. 
 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
21 RESUMO FARMACOLOGIA I 
Glicocorticóides – Fisiologia 
 
Síntese 
 
O cortisol, o glicocorticoide endógeno, é sintetizado a partir do colesterol. Sua síntese 
começa com a conversão do colesterol em pregnenolona, uma reação catalisada pela 
enzima de clivagem da cadeia lateral, que limita a velocidade do processo. Essa 
primeira etapa converte o colesterol de 27 carbonos em um precursor de 21 carbonos 
comum a todos os hormônios adrenocorticais. A partir desse precursor, o metabolismo 
dos esteroides pode prosseguir ao longo de três vias distintas para produzir 
mineralocorticoides, glicocorticoides ou andrógenos suprarrenais. Uma enzima oxidase 
catalisa cada etapa na via de síntese dos hormônios adrenocorticais. As enzimas 
oxidases são citocromos mitocondriais, semelhante ao sistema de oxidase do 
citocromo P450 do fígado. A expressão tecidual específica de determinadas enzimas 
oxidases em cada uma das zonas do córtex suprarrenalproporciona a base bioquímica 
para as diferenças observadas entre os produtos finais hormonais das diferentes zonas 
do córtex. 
 
Metabolismo 
 
Cerca de 90% do cortisol circulante estão ligados a proteínas plasmáticas, entre as 
quais as mais importantes são a globulina de ligação dos corticosteroides (CBG, 
também denominada transcortina) e a albumina. A CBG possui alta afinidade pelo 
cortisol, porém baixa capacidade global, enquanto a albumina exibe baixa afinidade 
pelo cortisol, porém alta capacidade global. Apenas as moléculas de cortisol que não 
estão ligadas às proteínas (a denominada fração livre) são biodisponíveis, isto é, estão 
disponíveis para sofrer difusão através das membranas plasmáticas para o interior das 
células. Por conseguinte, a afinidade e a capacidade das proteínas de ligação 
plasmáticas regulam a disponibilidade de hormônio ativo e, por conseguinte, a 
atividade hormonal. 
O fígado e os rins constituem os principais locais de metabolismo periférico do cortisol. 
Através de redução e conjugação subsequente com ácido glicurônico, o fígado é 
responsável pela inativação do cortisol no plasma. A reação de conjugação torna o 
cortisol mais hidrossolúvel, permitindo a sua excreção renal. 
 
Regulação 
 
A unidade hipotálamo–hipófise coordena a produção de cortisol. Em resposta a ritmos 
circadianos centrais e ao estresse, os neurônios do núcleo paraventricular do 
hipotálamo sintetizam e secretam o hormônio de liberação da corticotropina (CRH), 
um hormônio peptídico que é transportado pelo sistema porta hipotalâmico 
hipofisário. A seguir, o CRH liga-se a receptores acoplados à proteína G sobre a 
superfície das células corticotrópicas na adeno-hipófise. A ligação do CRH estimula os 
corticótrofos a sintetizar a proopiomelanocortina (POMC), um precursor polipeptídico 
que é clivado em múltiplos hormônios peptídicos, incluindo o ACTH. O hormônio 
antidiurético, que é secretado pela neuro-hipófise, atua de modo sinérgico com o CRH, 
aumentando a liberação de ACTH pela adeno-hipófise. 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
22 RESUMO FARMACOLOGIA I 
A endorfina é um opioide endógeno que é importante na modulação da dor e na 
regulação da fisiologia reprodutiva. Como os hormônios esteroides são capazes de 
sofrer livre difusão através das membranas celulares, e a glândula suprarrenal só 
armazena uma pequena quantidade de cortisol, o ACTH regula a produção de cortisol 
ao promover a síntese do hormônio. O ACTH também possui um efeito trófico sobre a 
zona fasciculada e a zona reticular do córtex da suprarrenal, e pode ocorrer hipertrofia 
do córtex em resposta a níveis cronicamente elevados de ACTH. A exemplo de outros 
eixos endócrinos, o cortisol exerce uma regulação por retroalimentação negativa em 
nível do hipotálamo e da adeno-hipófise. A presença de níveis elevados de cortisol 
diminui tanto a síntese quanto a liberação de CRH e de ACTH. Como o ACTH possui 
efeitos tróficos importantes sobre o córtex da suprarrenal, a sua ausência leva à atrofia 
da zona fasciculada produtora de cortisol e da zona reticular envolvida na síntese de 
androgênios. Entretanto, as células da zona glomerulosa que produzem aldosterona 
continuam a funcionar na ausência de ACTH, visto que a angiotensina II e o potássio 
mantêm a produção de aldosterona. 
 
 
 
Excesso de Glicocorticoides 
 
A síndrome de Cushing refere-se a várias fisiopatologias subjacentes que aumentam, 
todas elas, a síntese de cortisol. O termo “doença de Cushing” é reservado para 
adenomas hipofisários secretores de ACTH que resultam em aumento da produção de 
cortisol. Outras causas de síndrome de Cushing incluem a secreção ectópica de ACTH, 
mais comumente por carcinomas de células pequenas do pulmão e (raramente) 
produção ectópica de CRH. A síndrome de Cushing também pode resultar de tumores 
secretores de cortisol (adenomas ou carcinomas) do córtex suprarrenal. Todavia, a 
síndrome de Cushing iatrogênica, que é secundária ao tratamento farmacológico 
com glicocorticoides exógenos, constitui, sem dúvida alguma, a causa mais comum 
de síndrome de Cushing. 
As manifestações clínicas da síndrome de Cushing resultam da estimulação crônica 
excessiva dos órgãos-alvos por glicocorticoides endógenos ou exógenos. Essas 
manifestações — que podem incluir redistribuição centrípeta do tecido adiposo, 
hipertensão, miopatia proximal dos membros, osteoporose, imunossupressão e 
diabetes melito — refletem uma amplificação das ações fisiológicas normais dos 
glicocorticoides numa variedade de tecidos-alvos. 
 
 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
23 RESUMO FARMACOLOGIA I 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
 
Cortisol e Análogos de Glicocorticoides 
 
A terapia farmacológica com glicocorticoides está indicada com duas finalidades 
principais. Em primeiro lugar, os glicocorticoides exógenos podem ser utilizados como 
terapia de reposição nos casos de insuficiência suprarrenal. Essa terapia tem por 
objetivo administrar doses fisiológicas de glicocorticoides para melhorar os efeitos da 
insuficiência suprarrenal. Em segundo lugar, e com mais frequência, os glicocorticoides 
são administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as 
respostas imunes associadas a certos distúrbios, como asma, atrite reumatoide e 
rejeição de órgãos após transplante. Como os níveis farmacológicos de 
glicocorticoides sistêmicos resultam invariavelmente em efeitos adversos graves, 
foram desenvolvidas estratégias para minimizar essas respostas adversas aos 
glicocorticoides, enfocando o fornecimento local de glicocorticoides nas áreas que 
necessitam de tratamento. Ao limitar a exposição sistêmica ao fármaco, é possível 
minimizar ou até mesmo evitar a supressão do eixo HHSR, bem como outras 
manifestações da síndrome de Cushing iatrogênica. Entre os exemplos de 
fornecimento local de glicocorticoides, destacam-se os glicocorticoides inalados para a 
asma, os glicocorticoides tópicos para distúrbios inflamatórios da pele e 
glicocorticoides intra-articulares para a artrite. 
Foram sintetizados numerosos análogos de glicocorticoides. A discussão que se segue 
ressalta as diferenças entre alguns análogos do cortisol de uso comum—incluindo a 
prednisona, a prednisolona, a fludrocortisona e a dexametasona—, comparando as 
estruturas, as potências e a duração de ação desses compostos com as do cortisol. 
 
Estrutura e Potência 
 
Os glicocorticoides podem ser divididos em duas classes, com base no componente 
estrutural presente na posição do carbono 11. Os compostos com grupo hidroxila (-H) 
na posição 11, como o cortisol, possuem atividade glicocorticoide intrínseca. Em 
contrapartida, os compostos com um grupo carbonila (-O) no carbono 11, como a 
cortisona, são inativos até que a enzima hepática reduza o composto a seu congênere 
11-hidroxila. Assim, a cortisona é um pró-fármaco inativo até ser convertido no 
fármaco ativo, cortisol, pelo fígado. Além disso, sempre que possível, a forma ativa 
do fármaco é preferida à forma de pró-fármaco inativo para pacientes com disfunção 
hepática, visto que esses indivíduos podem não ser capazes de converter o pró-
fármaco em sua forma ativa. 
O “arcabouço” básico do cortisol é essencial para a atividade glicocorticoide, e todos os 
glicocorticoides sintéticos são análogos do glicocorticoide endógeno, cortisol. Por 
exemplo, a adição de uma ligação dupla entre os carbonos 1 e 2 do cortisol produz a 
prednisolona, cuja potência anti-inflamatória é 4 – 5 vezes a do cortisol. A adição de 
um grupo metil ao carbono 6 da prednisolona produz a metilprednisolona, cuja 
potência anti-inflamatória é 5 – 6 vezes a do cortisol. 
Embora a prednisolona e a metilprednisolona tenham uma potência glicocorticoide 
significativamente maior que a do cortisol, a adição de um flúor (F) ao carbono 9 do 
cortisol aumenta a potência tanto glicocorticoide quantomineralocorticoide do 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
24 RESUMO FARMACOLOGIA I 
composto resultante, conhecido como fludrocortisona. Em virtude de sua atividade 
mineralocorticoide aumentada, a fludrocortisona é útil no tratamento de afecções 
caracterizadas por deficiência mineralocorticoide. 
A dexametasona incorpora duas das alterações anteriormente citadas no arcabouço 
do cortisol (dupla ligação 1,2, flúor 9), bem como a adição de um grupo metil na 
posição do carbono 16. Esse composto possui uma potência glicocorticoide de mais de 
18 vezes a do cortisol, porém praticamente nenhuma atividade mineralocorticoide. 
Foram feitas várias outras permutações no arcabouço do cortisol em outros 
glicocorticoides sintéticos, porém a discussão anterior ressalta as diferenças 
estruturais pertinentes entre os glicocorticoides sintéticos mais comuns. Clinicamente, 
é mais importante conhecer a potência de cada agente em relação ao cortisol, 
particularmente quando se considera uma possível substituição de um análogo por 
outro que apresenta diferentes atividades glicocorticoides e mineralocorticoides 
relativas. O Quadro abaixo fornece um resumo das potências glicocorticoides e 
atividades mineralocorticoides relativas de vários análogos de glicocorticoides comuns. 
 
 
 
Terapia de Reposição 
 
O tratamento da insuficiência suprarrenal primária tem por objetivo a reposição 
fisiológica dos glicocorticoides e mineralocorticoides. A hidrocortisona oral constitui o 
glicocorticoide de escolha. Como a terapia de reposição com glicocorticoides deve 
estender-se por toda a vida do indivíduo, o objetivo terapêutico é administrar a menor 
dose efetiva possível de glicocorticoide para minimizar os efeitos adversos do excesso 
crônico desses fármacos. Os pacientes com insuficiência suprarrenal primária também 
necessitam de reposição mineralocorticoide. Os pacientes com insuficiência 
suprarrenal secundária necessitam apenas de reposição glicocorticoide, visto que a 
produção de mineralocorticoides é preservada pelo sistema de renina-angiotensina. 
 
Doses Farmacológicas 
 
Efeitos em Níveis Farmacológicos. 
 
Os glicocorticoides são importantes mediadores da resposta ao estresse, regulando 
tanto a homeostasia da glicose quanto o sistema imune. Os glicocorticoides possuem 
ampla aplicação clínica como agentes anti-inflamatórios, em virtude de seus efeitos 
profundos sobre os processos imunes e inflamatórios. Os glicocorticoides em níveis 
farmacológicos inibem a liberação de citocinas e, portanto, diminuem a ação da IL-1, 
da IL-2, da IL-6 e do TNF-α. A regulação local da liberação de citocinas é de suma 
importância para o recrutamento e a ativação dos leucócitos, e a ruptura desse 
processo de sinalização inibe acentuadamente a função imune. Os glicocorticoides 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
25 RESUMO FARMACOLOGIA I 
também bloqueiam a síntese de metabólitos do ácido araquidônico ao inibir a ação 
da fosfolipase A2. Os metabólitos do ácido araquidônico, como tromboxanos, 
prostaglandinas e leucotrienos, medeiam muitas das etapas iniciais da inflamação, 
incluindo permeabilidade vascular, agregação plaquetária e vasoconstrição. Através de 
bloqueio da produção desses metabólitos, os glicocorticoides exercem uma infra 
regulação significativa da resposta inflamatória. 
Em virtude dos múltiplos efeitos anteriormente descritos, os glicocorticoides 
constituem fármacos úteis no tratamento de numerosas doenças inflamatórias e 
autoimunes, como asma, artrite reumatoide, doença de Crohn, poliarterite nodosa, 
arterite temporal e rejeição imune após transplante de órgãos. Entretanto, é 
importante assinalar que a terapia farmacológica com glicocorticoides não corrige a 
etiologia da doença subjacente, porém limita os efeitos da inflamação. Por esse 
motivo, a interrupção da terapia crônica com glicocorticoides frequentemente 
resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios, a não ser que a doença tenha 
sofrido emissão espontânea ou tenha sido tratada por outros meios. 
Os glicocorticoides endógenos afetam muitos processos metabólicos, e o uso de 
doses farmacológicas de glicocorticoides exógenos amplifica essas ações. Em 
consequência, a sua administração farmacológica prolongada é tipicamente 
acompanhada de efeitos adversos. O aumento da suscetibilidade à infecção constitui 
um efeito adverso potencial da supressão a longo prazo do processo inflamatório por 
glicocorticoides exógenos. Os glicocorticoides elevam os níveis plasmáticos de glicose, 
visto que antagonizam a ação da insulina e promovem a gliconeogênese; as doses 
farmacológicas de glicocorticoides amplificam esses efeitos. A resistência à insulina e o 
aumento das concentrações plasmáticas de glicose exigem um aumento da produção 
de insulina pelas células β do pâncreas para normalizar os níveis de glicemia. Em 
consequência, o diabetes melito constitui uma complicação comum da administração 
prolongada de glicocorticoides, sobretudo em pacientes com reserva diminuída de 
células β do pâncreas. Os glicocorticoides em doses farmacológicas inibem a absorção 
de cálcio mediada pela vitamina D. Isso resulta em hiperparatireoidismo secundário e, 
portanto, em aumento da reabsorção óssea. Os glicocorticoides também suprimem 
diretamente a função dos osteoblastos. Esses dois mecanismos contribuem para a 
perda óssea, e, com frequência, a terapia prolongada com glicocorticoides resulta em 
osteoporose. A reabsorção óssea induzida por esteroides pode ser evitada com o uso 
de bifosfonatos, que inibem a função dos osteoclastos e que, portanto, retardam a 
progressão da perda óssea. A administração crônica de glicocorticoides também 
diminui a velocidade de crescimento ósseo linear em crianças, e a administração de 
glicocorticoides pode causar retardo do crescimento. Pode ocorrer baixa estatura em 
crianças que fazem uso de glicocorticoides durante a adolescência. Os glicocorticoides 
em doses farmacológicas podem causar atrofia seletiva das fibras musculares de 
contração rápida, resultando em catabolismo e fraqueza dos músculos proximais 
(primariamente). Os glicocorticoides também determinam uma redistribuição 
característica da gordura, com perda periférica das reservas de gordura e obesidade 
central. Ocorre deposição excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (face 
de lua cheia). 
Ao considerar o potencial de efeitos adversos dos glicocorticoides, é importante 
compreender o conceito de população de alto risco. Nem todos os indivíduos tratados 
com glicocorticoides desenvolvem os mesmos efeitos adversos, visto que a genética e 
 
 
ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU 
 
26 RESUMO FARMACOLOGIA I 
a variabilidade ambiental fazem com que diferentes indivíduos corram risco de 
apresentar sequelas diferentes do tratamento. Assim, por exemplo, um paciente com 
diabetes limítrofe submetido a tratamento com glicocorticoides tende a desenvolver 
diabetes franco, ao passo que um paciente com reserva pancreática suficiente de 
células pode não exibir esse efeito adverso. Ao definir cuidadosamente os fatores de 
risco de um paciente, é frequentemente possível prever a predisposição desse 
paciente aos efeitos adversos dos glicocorticoides. 
 
Suspensão do Tratamento com Glicocorticoides 
 
Diversos problemas podem estar associados à interrupção da terapia crônica com 
glicocorticoides. Durante a terapia prolongada com níveis farmacológicos de 
glicocorticoides, os níveis plasmáticos elevados de glicocorticoides suprimem a 
liberação de ACTH pela adeno-hipófise e a do CRH pelo hipotálamo. Como o ACTH 
possui efeitos tróficos sobre o córtex suprarrenal, a supressão da liberação do 
hormônio durante a terapia com glicocorticoides resulta em atrofia do córtex 
suprarrenal. A interrupção abrupta da terapia com glicocorticoides pode precipitar 
insuficiência suprarrenal aguda,