RESUMO FARMACOLOGIA

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RESUMO FARMACOLOGIA
SP1 - ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES):
1) EM RELAÇÃO AOS AINES:
Os anti-inflamatórios não esteroides (abreviadamente, AINEs ) são um grupo variado de fármacos que têm em comum a capacidade de controlar a inflamação, de analgesia, e de combater a febre.
A) DESCREVER AS INDICAÇÕES.
Indicações Clínicas: Ao inibirem a síntese de PG e tromboxano, os AINEs são úteis em manifestações sintomáticas músculaturas esqueléticas,artrite reumatóide, polimiosite, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, poliartritenodosa eespondilite anquilosante. Demonstram eficácia na dismenorréia primária, mastocitose sistêmica, serosites lúpicas (pleurite e pericardite). São também utilizados como adjuvantes no tratamento da gota aguda e em osteoartrose, artroplastia e fibrose cística
 As indicações mais comuns de AINE na infância e adolescência são no controle da febre,dores agudas e crônicas, e inflamação. 
B) EXPLICAR DETALHADAMENTE SEU MECANISMO DE AÇÃO, DESTACANDO A DIFERENÇA ENTRE OS NÃO SELETIVOS, SELETIVOS E ALTAMENTE SELETIVOS (COXIBES). LEMBRE-SE DE DAR EXEMPLOS DE FÁRMACO DE CADA GRUPO. ALÉM DISSO, SAIBA DESCREVER A AÇÃO DOS AINES NA CASCATA DE SÍNTESE DE PROSTANOIDES: PROSTAGLANDINAS, PROSTACICLINAS E TROMBOXANOS.
Os AINEs compõem um grupo heterogêneo de compostos, que consiste de um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional. São ácidos orgânicos fracos que atuam principalmente nos tecidos inflamados e se ligam, à albumina plasmática. Sua absorção é rápida e completa, depois de administração oral (exceto as preparações entéricas e de liberação lenta). Não atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado. 
Todos AINEs são convertidos em metabólitos inativos pelo fígado e são, predominantemente, excretados pela urina; embora o sulindac também possa ser metabolizado no rim. Alguns AINEs e seus metabólitos têm excreção biliar.
Os AINEs mais lipossolúveis como, cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram no sistema nervoso central mais facilmente e estão associados com leves alterações no humor e na função cognitiva. 
MECANISMO DE AÇÃO: As PGs são produtos originados do ácido aracdônico, o qual é obtido da dieta ou do ácido linoléico, encontrando-se presentes em todos os tecidos animais exercendo várias funções. Quimicamente são parte de um grupo chamado eicosanóides, derivados do ácido aracdônico e liberado de fosfolipídeos de membrana de células lesadas, por ação catalítica da fosfolipase A2. As cicloxigenases (COX-1 e COX-2) e a hidroperoxidase catalisam as etapas sequenciais de síntese dos prostanóides (prostaglandinas clássicas e tromboxanos) e as lipoxigenases transformam o ácido aracdônico em leucotrienos e outros compostos.
O principal mecanismo de ação dos AINEs ocorre através da inibição específica da COX e consequente redução da conversão do ácido aracdônico ou araquidônico (AA) em prostaglandinas. Reações mediadas pelas COXs, a partir do AA produzem PGG2, que sob ação da peroxidase forma PGH2, sendo então convertidas às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (TXs).
As prostaglandinas têm ação vasodilatadora. A PGD2 é liberada de mastócitos ativados por estímulos alérgicos ou outros. A PGE2 inibe a ação de linfócitos e outras células que participam das respostas alérgicas ou inflamatórias. Além de promoverem vasodilatação, sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação. A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. O TX, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários como vasoconstrição e agregação plaquetária.
Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos. 
Existem pelo menos duas isoformas de COX que apresentam diferenças na sua regulação e expressão. A atividade de ambas as isoformas são inibidas por todos os AINEs em graus variáveis. As COX-1, ditas como constitutivas, auxiliam na manutenção da integridade da mucosa gastroduodenal, homeostase vascular, agregação plaquetária e modulação do fluxo plasmático renal.
A COX-2 é uma enzima indutível, geralmente indetectável na maioria dos tecidos, sua expressão é aumentada em processos inflamatórios. Ela é expressa constitutivamente no cérebro, rim, ossos e provavelmente no sistema reprodutor feminino. Sua atividade é importante na modulação do fluxo sangüíneo glomerular e balanço hidroeletrolítico. Sua expressão é inibida pelos glicocorticóides, o que explicaria os seus efeitos antiinflamatórios.
A aspirina e os demais AINEs inibem a síntese de PG mediante a inativação da COX A aspirina acetila as isoenzimas (COX-1 e COX-2) covalentemente, inativando-as de forma irreversível e não seletiva. A maioria dos AINEs age de forma reversível e não seletiva sobre as mesmas enzimas. Convém salientar que tanto a aspirina quanto os outros AINEs não bloqueiam a via da lipoxigenase; não inibindo, desta forma, a produção de leucotrienos. Portanto, os AINEs reduzem, mas não eliminam completamente os sinais e sintomas inflamatórios.
A inibição de PG é responsável por seus principais efeitos colaterais: gastrite, disfunção plaquetária, comprometimento renal e broncopespasmo. O efeito antitrombótico ocorre pelo bloqueio da COX-1, inibindo a produção do TX e ocasionando o predomínio da atividade de prostaciclina endotelial.
Inibidores seletivos da COX-2: 
O meloxicam, desenvolvido a partir de uma molécula que apresenta atuação inibindo preferencialmente a COX-2, mantendo um bloqueio parcial da COX-1. Outros AINEs já em uso, como o etodolaco e a nimesulida, também se mostraram inibidores preferenciais ou seletivos para COX-2. Atualmente dispomos de alguns inibidores seletivos da COX-2: celecoxibe, lumiracoxibe, etoricoxibe .
Este grupo de medicamentos carece de um grupo carboxílico presente na maioria dos AINEs e, por isso, são capazes de orientar-se na enzima COX-2 de maneira seletiva, que difere daquela dos outros antiinflamatórios. Apresentam baixa hidrossolubilidade, o que dificulta a sua administração parenteral(13).
Gastrointestinal
Todos AINEs convencionais têm a tendência de causar efeitos adversos gastrointestinais que podem variar de dispepsia a sangramentos de estômago e duodeno, ativar doenças inflamatórias intestinais quiescentes e causar dano tecidual (como úlceras) no trato gastrointestinal baixo, geralmente, após um longo período de uso. 
Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides agem inibindo a secreção ácida pelo estômago, aumentando o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica e promovendo a secreção de mucocitoprotetor. A inibição da sua síntese, portanto, acarreta ao estômago uma maior suscetibilidade às lesões; cujo aspecto característico, com infiltrado inflamatório, levou ao uso da denominação de gastropatia por AINE. Além disso, diminui a adesividade plaquetária, aumentando os riscos de sangramento. A indometacina, o sulindac e o meclofenamato sódico apresentam acentuada recirculação enteropática, o que aumenta os efeitos tóxicos destes fármacos(6).
A associação com o óxido nítrico
O óxido nítrico (ON) pode ter um papel intermediário na citoproteção da mucosa gástrica. Com papel similar a COX 1, a sintase constitutiva do óxido nítrico (sON) é importante na manutenção da integridade da mucosa gástrica. Duas enzimas contribuem para a atividade basal e constitutiva da sON: a sON neuronal (sONn, tipo 1) e SON endotelial (sONe, tipo 3).Os mecanismos citoprotetores do óxido nítrico são paralelos aos efeitos das PGs e incluem mediação da liberação do muco gástrico, manutenção da função da barreira epitelial e aumento do fluxo sangüíneo da mucosa. Existe ainda a sintase indutiva do óxido nítrico(sONi, tipo 2) que está associada com processos inflamatórios, similar a COX-2. Entretanto, a relação entre as várias enzimas COX e sON não foram completamente elucidadas. Muitos estudos mostram que ambas as enzimas estão envolvidas na manutenção da integridade da mucosa gástrica, assim como na restituição epitelial. AINEs associados ao ON têm sido desenvolvidos e estão sendo avaliados em estudos clínicos
A maioria dos AINEs inibem a COX-1 e a COX-2 de forma não seletiva e assim diminuem a produção de PGs gástricas em pequenas concentrações (<1mM). Os inibidores seletivos da COX-2, assim como os inibidores da COX-3 (paracetamol) preservam a proteção mediada por PGs gástricas. Entretanto, os inibidores seletivos da COX-2 em altas doses podem perder sua especificidade e também bloquear a COX-1 no estômago e duodeno causando danos(28).
Cardiovascular
Os inibidores seletivos da COX-2 (coxibes) vieram ao mercado com o objetivo de promover ação antiinflamatória e alívio de sintomas, assim como os AINEs tradicionais, porém com diminuição do risco de eventos gastrointestinais. No entanto, alguns estudos clínicos evidenciaram uma ocorrência elevada de eventos cardiovasculares e tromboembólicos em usuários crônicos da medicação.
No aparelho cardiovascular se observam altas concentrações de COX-1 em plaquetas e células endoteliais vasculares. Essa enzima é responsável pela produção de tromboxane A2 (TX A2), resultando em potencial efeito pró-trombótico, promovendo o aumento na agregação e adesão plaquetária, estando ainda associada à vasoconstrição e ao remodelamento vascular.
A COX-2 resulta na formação de prostaciclinas, promovendo efeito antitrombótico, vasodilatação e redução da agregação e adesão de plaquetas. Mais recentemente se identificou a COX-2 em amostras obtidas de placas ateromatosas coronarianas e carotídeas, reforçando a participação dessa enzima no processo inflamatório aterosclerótico. Dessa maneira, esses sistemas enzimáticos mantêm um equilíbrio entre os processos hemorrágicos e a trombose.
Os inibidores da COX-2, reduzindo a produção de prostaciclina vascular, poderiam afetar o equilíbrio entre TX A2 e prostaciclinas, levando a um aumento de eventos trombóticos e cardiovasculares. Essas alterações da fisiologia da cascata do ácido aracdônico teoricamente explicam um aumento na ocorrência de eventos cardiovasculares associados ao uso de coxibes(36).
Renal
Os AINEs podem induzir insuficiência renal aguda (IRA) de duas diferentes maneiras: hemodinamicamente-mediada ou por nefrite intersticial (freqüentemente acompanhada de síndrome nefrótica). Esses efeitos estão diretamente relacionados à redução da síntese de PGs induzida pelos AINEs(47).
Embora as PGs renais sejam primariamente vasodilatadoras, elas não apresentam papel principal na regulação da hemodinâmica renal, já que a síntese basal é relativamente baixa. Entretanto, a liberação desses hormônios (particularmente a prostaciclina e a PGE2) está aumentada em doenças glomerulares subjacentes, insuficiência renal, hipercalcemia e por substâncias vasoconstritoras (angiotensina II e norepinefrina). A secreção desses últimos hormônios é aumentada em estados de depleção de volume (como insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e perda de água e sal pelo trato gastrointestinal ou renal). Nesses contextos, as PGs vasodilatadoras agem preservando o fluxo renal sangüíneo e a filtração glomerular por diminuição da resistência pré-glomerular. Isto é particularmente importante quando existe depleção de volume efetivo, situação em que as PGs antagonizam o efeito vasoconstritor da angiotensina II e da norepinefrina. Na doença glomerular, entretanto, o aumento na produção de PGs parece manter a taxa de filtração glomerular na presença de importante redução na permeabilidade do capilar glomerular.
Inibição da síntese de PGs por AINEs nesses pacientes pode levar a uma isquemia renal reversível, um declínio da pressão hidrostática glomerular e insuficiência renal aguda. O aumento da creatinina plasmática é visto durante os três a sete primeiros dias da terapia, tempo necessário para alcançar níveis estáveis da droga e máxima inibição da síntese de prostaglandinas. 
Hepático
Elevações de transaminases são comumente associadas com o uso de AINEs; entretanto, insuficiência hepática é muito rara. Pacientes com AR quando comparados com pacientes com OA, ambos em uso de AINEs, têm um risco dez vezes maior de injúria hepática aguda. Exposição concomitante com outras medicações hepatotóxicas provavelmente aumentam o risco de dano hepático em pacientes com AR.
Pulmonar
Os AINEs raramente induzem problemas pulmonares, embora a atual incidência de eventos adversos seja desconhecida. As principais reações pulmonares que podem ocorrer incluem: broncoespasmo (em indivíduos sensíveis a aspirina) e infiltrados pulmonares com eosinofilia.
Sistema nervoso central
Os efeitos dos AINEs no sistema nervoso central (SNC) incluem meningite asséptica, psicose e disfunção cognitiva. 
Pele
Várias reações de pele podem ocorrer com o uso de AINEs. Rash mobiliforme e urticária também são encontradas com o uso desta classe de drogas.
COXIBES
 Os anti-inflamatórios não esteróides inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (Coxibes) são fármacos utilizados no tratamento da dor e inflamação crónica, principalmente em patologias de origem musculoesquelética, como a artrite reumatóide, osteoartrose e espondilite anquilosante.
 Os Coxibes têm como objetivo a inibição seletiva de uma das isoformas da enzima ciclo-oxigenase, a COX-2, que regula a produção dos principais prostanóides envolvidos no processo inflamatório, na dor e na febre. Existe evidência clínicas de que os Coxibes podem também atuar na prevenção de cancros e na doença de Alzheimer, devido à indução da COX-2 em diversos tecidos. Os Coxibes possuem eficácia terapêutica semelhante aos anti-inflamatórios não esteróides clássicos, no entanto, demonstram uma diminuição significativa dos efeitos adversos gastrointestinais, característicos dessa classe. Contudo, só após a sua comercialização foi possível observar o aumento do risco cardiovascular associado ao tratamento com Coxibes.
Efeitos Adversos :Os AINEs estão associados a lesões no trato GI, insuficiência renal aguda e insuficiência cardíaca. Os Coxibes foram desenvolvidos com o intuito de diminuir os efeitos indesejáveis provocados pelos AINEs, especialmente os seus efeitos adversos GI. Contudo, as PGs derivadas da COX-2, para além de mediarem o processo inflamatório, também estão envolvidas na regulação da homeostase, na função vascular e no controlo da TA. Deste modo, a inibição da COX-2 pode provocar diversos efeitos adversos, tanto no sistema CV como na função renal e renovascular
E) ESCLARECER O MOTIVO PELO QUAL OS AINES PODEM INTERAGIR COM ALGUNS ANTI-HIPERTENSIVOS, REDUZINDO OU INIBINDO SEUS EFEITOS.
Os AINEs podem bloquear os efeitos anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos e de alça, os antagonistas de receptores alfa e dos receptores betaadrenérgicos, bem como os agentes que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Os anti-inflamatórios inibem a produção de prostaglandinas (PGs), por meio da competição com o sítio ativo da enzima cicloxigenase (COX), a qual é efetivamente constituída por duas isoformas principais: COX-1 e COX-2. Atualmente os AINEs são classificados como: inibidores seletivos da COX-1 (aspirina), inibidores não seletivos da COX (piroxicam, indometacina, diclofenaco e ibuprofeno), inibidores seletivos da COX-2 (meloxicam e nimesulida), inibidores altamente seletivos da COX-2 (celecoxib, etoricoxibe, lumiracoxibe). O principal mecanismo que envolve a elevação da pressão arterial pelos AINEs é a inibição da enzima COX, que gera a redução sistêmica e renal da síntese de PGs. Dessa forma, todos os AINEs podem antagonizar a terapia antihipertensiva, seja parcial ou total, podendo não ter efeito algum sobre a pressão arterial ou até gerar crises hipertensivas. Outros medicamentos com ação analgésica e antipirética, como a dipirona e o paracetamol,também podem interferir na ação dos anti-hipertensivos .
F) DESCREVER POR QUE DIPIRONA E O PARACETAMOL SÃO BONS ANTIPIRÉTICOS. G) EXPLICAR, COM BASE EM SEU MECANISMO DE AÇÃO E EFEITO COLATERAIS, POR QUE A DIPIRONA E O PARACETAMOL PODEM SER USADOS EM CASOS DE DENGUE ENQUANTO OUTROS AINES NÃO.
Analgésicos não-opioides – ácido acetilsalicílico, dipirona, ibuprofeno e paracetamol modificam mecanismos periféricos e centrais envolvidos no desenvolvimento de dor.
Esses fármacos inibem cicloxigenases (COX-1 e COX-2), enzimas envolvidas na síntese de prostaglandinas, evitando assim sensibilização (hiperalgesia primária) de receptores periféricos de dor e produzindo antialgesia1. Também apresentam ação antinociceptiva central, pois há cicloxigenases na medula espinhal, as quais têm sido implicadas em sensibilização central, com mudança de limiar de excitabilidade de neurônios do corno dorsal da medula espinhal. Nesse fenômeno, a aplicação de estímulo semelhante ao inicial desencadeia resposta amplificada e de duração mais longa2, 3.Sugere-se que paracetamol tenha mecanismo de ação diferente4, inibindo centralmenteCOX-2 e COX-3 (variante de COX-1) e ativando outras vias e receptores envolvidos na produção de dor. Dipirona (metamizol), do grupo das fenazonas, inibe fracamente COX-1 eCOX-2 em tecidos periféricos, atuando provavelmente em cicloxigenases cerebrais e inibindo COX-3 em corno dorsal da medula espinha.
COX-1 é constitutivamente expressa na maioria dos tecidos e catalisa a formação de prostaglandinas com funções homeostáticas, como proteção de mucosa gástrica, autorregulação de fluxo sanguíneo renal, ativação de agregação plaquetária e regulação de homeostase vascular. A inibição dessa enzima por analgésicos não-opioides é, em grande parte, responsável por reações adversas gastrintestinais e renais1.
COX-2 é constitutivamente expressa em poucos tecidos, como sistema nervoso central, ossos e certas áreas dos rins. Sua atividade é predominantemente induzida por estados inflamatórios, por meio de citocinas e outros mediadores químicos presentes nas lesões. COX-2 catalisa a formação de prostaglandinas que levam à dor, pela geração de potenciais de ação em neurônios nociceptivos. Atribui-se à sua inibição as propriedades analgésicas, antitérmicas e anti-inflamatórias de analgésicos não-opioides1
Paracetamol, dipirona, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno suprimem a resposta febril por meio de inibição de síntese de prostaglandina E2 (PGE2),na área pré-óptica hipotalâmica e órgãos circunventriculares adjacentes, a qual fora estimulada por pirógenos endógenos (esses, por sua vez, estimulados por pirógenos exógenos). PGE2 aumenta a adenosina monofosfato cíclico (AMPc), elevando o ponto de equilíbrio (set-point) do centro termorregulador hipotalâmico. Isso estimula produção de calor, por meio de tremores, e sua conservação, por vasoconstrição9. Aqueles fármacos promovem retorno do ponto de equilíbrio ao normal
H) EXPLICAR, COM BASE EM SEU MECANISMO DE AÇÃO, POR QUE O ÁCIDO ACETILSALICÍLICO É USADO COMO ANTIGREGANTE PLAQUETÁRIO.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO: Seu principal mecanismo de ação é a inibição irreversível da atividade das isoenzimas cicloxigenase - COX 1 (plaquetas, estômago e rim) e COX 2 (SNC, traquéia, rim, células endoteliais, testículos, ovários etc), que propiciam a transformação do ácido aracdônico em PGH2, que é o precursor imediato da PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 e TXA2, ocorrendo bloqueio da produção de tromboxane A2. Esta inibição decorre da acetilação da molécula da serina (posição 529 na COX-1 e 516 na COX-2). É importante lembrarmos que as plaquetas produzem a PGH2 que é responsável pela liberação do tromboxane A2 (TXA2), um potente agregante plaquetário e vasoconstrictor. Este tem suas ações contrabalançadas pela liberação da prostaciclina (PGI2) das células endoteliais vasculares, produzindo vasodilatação e inibindo a agregação plaquetária. O TXA2 é por essência um derivado da COX-1 (plaqueta) e altamente sensível à ação do AAS, enquanto que a prostaciclina advém tanto da COX-1 (resposta de curta duração à estimulação de agonistas como a bradicinina) como da COX-2 (ação de longa duração em resposta ao estresse laminar de bainha que é insensível às doses convencionais da aspirina). Seu tempo de ação persiste por aproximadamente 10 dias, que é o tempo de meia-vida das plaquetas (podendo assim ser ingerida uma vez ao dia), porém não afeta a adesão plaquetária ao endotélio e à placa aterosclerótica, inibindo parcialmente a agregação induzida pela trombina, colágeno ou ácido araquidônico, bloqueando a produção plaquetária de diacilglicerol, ações que são menos duradouras que a inibição da ciclooxigenase.4 Assim fica claro que permanece o papel trombogênico das plaquetas pela ativação de outras vias, o que explica tanto a manutenção da hemostasia, quanto a falha da profilaxia antitrombótica em alguns casos. Há relatos de efeitos não prostaglandínicos (efeito antivitamina K, inibição da geração de trombina) da atuação do ácido acetil-salicílico que estão relacionados ao emprego de maiores doses.5 Por outro lado, o ácido acetil salicílico bloqueia a síntese da PGI2 nas células endoteliais, promovendo a quebra de seu efeito inibidor da agregação e de adesão plaquetária e do efeito vasodilatador. Parece que o efeito vascular tem menor duração que o plaquetário, sendo de importância reduzida. Isto decorre da capacidade destas células, por serem nucleadas, de ressintetizarem a enzima, além da diminuição de sensibilidade da COX-2 à aspirina, necessitando de doses maiores e mais freqüentes para o bloqueio efetivo.
2) EXPLICAR O QUE É A ESCADA ANALGÉSICA DA OMS E EM QUAIS TIPOS DE DORES ELA É USADA. ALÉM DISSO, APONTAR AS CLASSES FARMACOLÓGICAS PRESENTES EM CADA DEGRAU DA ESCADA ANALGÉSICA.
SP2 – Anticonvulsivantes no tratamento da Dor Neuropática:
1) Citar, por ordem de prioridade, as classes de fármacos presentes no protocolo brasileiro de tratamento da dor neuropática.
A Associação Médica Brasileira (AMB) preconiza, para o tratamento da dor neuropática, a utilização de 3 classes de medicamentos– os antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, imipramina e clomipramina), os neurolépticos fenotiazínicos (clorpromazina, levomepromazina) e os anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina, topiramato, pregabalina) que podem ser associados a analgésicos e anti-inflamatórios, conforme a necessidade de cada paciente
2) Em relação aos anticonvulsivantes gabapentinoides:
a) Descrever o mecanismo de ação e citar os 2 exemplos de fármacos desse grupo.
GABAPENTINÓIDES
Os gabapentinóides, pregabalina e gabapentina, atuam como ligantes à subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio voltagem-dependentes pré-sinápticos. Esses fármacos regulam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico diminuindo a liberação de neurotransmissores excitatórios na fenda sináptica. Ambos são bem tolerados e têm poucas interações farmacológicas, pois não fazem metabolização hepática, são excretados via renal, necessitando de ajuste de dose em nefropatas. Os gabapentinóides têm sido empregados com sucesso na DN de várias doenças, na profilaxia da dor crônica após eventos agudos, e também diminuem o consumo de opioides no intraoperatório. São fármacos de primeira linha da farmacoterapia da DN.
b) Citar os principais efeitos colaterais.
sonolência, tontura, ganho de peso, vertigem, xerostomia e edema de membros inferiores.
SP3 – Carisoprodol, Antidepressivos e Anestésicos Locais:
1) Em relação ao Carisoprodol:
a) Citar as principais Indicações, grupo farmacológico do qual pertence e outros exemplos de fármacos do mesmo grupo.
Carisoprodol é indicado em casos de transtornos musculares dolorosos. Fibrosite, torcicolo, reumatismo e partes moles, contraturas miotendinosas, lombalgias, artrite reumatoide, luxações, artrose, gota e osteoartrose.
O carisoprodol + diclofenaco sódico + paracetamol + cafeína é indicado para o tratamento de reumatismo nas suas formas inflamatório-degenerativas agudas e crônicas: criseaguda de gota, estados inflamatórios agudos, pós-traumáticos e pós-cirúrgicos, exacerbações agudas de artrite reumatoide ou outras artropatias reumáticas, osteoartrites, e estados agudos de reumatismo nos tecidos extra-articulares, quadros de lombalgias ou lombociatalgias. 
O carisoprodol + diclofenaco sódico + paracetamol + cafeína é indicado como coadjuvante em processos inflamatórios graves decorrentes de quadros infecciosos.
b) Descrever o mecanismo de ação.
É um relaxante muscular esquelético de ação central, relacionado ao meprobamato, que reduz indiretamente a tensão da musculatura esquelética em seres humanos. O modo de ação pelo qual o carisoprodol alivia o espasmo muscular agudo de origem local pode estar relacionado com o fato de deprimir preferencialmente os reflexos polissinápticos, mostrando eficácia no tratamento do desconforto decorrente do espasmo muscular esquelético. Em altas doses pode haver inibição dos reflexos monossinápticos. O meprobamato possui atividade barbituratosímile, fazendo do carisoprodol um agonista indireto dos receptores de GABA, com efeitos na condutância de canais de cloreto no sistema nervoso central, semelhantes aos benzodiazepínicos. A sedação também é uma consequência do uso dos relaxantes musculares esqueléticos. O carisoprodol é metabolizado no fígado e excretado na urina com uma meia-vida de eliminação de 8 horas. Apenas pequenas quantidades de carisoprodol são excretadas não-modificadas pela urina. É utilizado associado a analgésicos, para o alívio da dor e desconforto consequentes a condições musculoesqueléticas agudas. O carisoprodol tem efeito em cerca de 30 minutos e duração de até 6 horas. É recomendado seja administrado 1 comprimido de carisoprodol a cada 12 horas ou de acordo com a orientação médica.
c) Citar os principais efeitos colaterais.
Tonturas, vertigem, ataxia, tremores, agitação, dor de cabeça, insônia, síncope, reações depressivas. Eritema, erupções, episódios asmáticos. Taquicardia, hipotensão ortostática, náuseas, vômitos, soluço, sonolência.
2) Em relação aos antidepressivos tricíclicos:
Os ADTs bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina no neurônio pré-sináptico e, portanto, se fossem descobertos atualmente, poderiam ser referidos como ICSNs, exceto pelas diferenças nos efeitos adversos dessa nova classe de antidepressivos. Os ADTs incluem as aminas terciárias imi- pramina (o protótipo do grupo), amitriptilina, clomipramina, doxepina e trimi- pramina, e as aminas secundárias desipramina e nortriptilina (o metabólito N-desmetilado da imipramina e amitriptilina, respectivamente) e protriptilina. Maprotilina e amoxapina são antidepressivos “tetracíclicos” e comumente são incluídos na classe geral dos ADTs. Pacientes que não respondem a um ADT podem se beneficiar de outro fármaco desse grupo.
a) Citar exemplos de fármacos desse grupo.
Antidepressivos tricíclicos (ADT): A amitriptilina e a nortriptilina são os fármacos mais utilizados deste grupo. Eles bloqueiam a recaptação da serotonina e noradrenalina, a hiperalgesia induzida pelo agonista NMDA, e bloqueiam os canais de sódio.
b) Explicar o mecanismo de ação.
Mecanismo de ação
 1. Inibição da captação do neurotransmissor: os ADTs e a amoxapina são inibidores potentes da captação neuronal de norepine- frina e serotonina no terminal nervoso pré-sináptico. Maprotilina e desipramina são inibidores relativamente seletivos da captação de norepinefrina.
 2. Bloqueio de receptores: os ADTs também bloqueiam os receptores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos. Ainda não se sabe se alguma dessas ações é responsável pelo benefício terapêutico dos ADTs. Contudo, as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos seus efeitos adversos. A amoxapina também bloqueia os receptores 5-HT2 e dopamina D.
c) Apontar os principais efeitos colaterais e explicar o por quê desses efeitos, relacionando-os com o bloqueio de alguns tipos de receptores.
O bloqueio dos receptores muscarínicos leva a visão turva, xerostomia, retenção urinária, taquicardia sinusal, constipação e agravamento do glaucoma de ângulo fechado. Esses fármacos afetam a condução cardíaca de modo similar ao da quinidina e podem causar arritmias que ameaçam a vida em situação de dose excessiva. Os ADTs também bloqueiam os receptores α-adrenérgicos, causando hipotensão ortostá- tica, tonturas e taquicardia reflexa. A imipramina é a mais provável, e a nortriptilina é a menos provável, de causar hipotensão ortostática. A sedação pode ser significativa, especialmente durante as primeiras se- manas do tratamento, e está relacionada com a capacidade que esses fármacos têm de bloquear os receptores H1 histamínicos. O aumento de massa corporal é um dos efeitos adversos dos ADTs. Disfunção sexual ocorre em uma minoria de pacientes, e a incidência é menor do que a associada com o ISCS. Os ADTs (como todos os antidepressivos) devem ser usados com cau- tela nos pacientes com transtorno bipolar, mesmo durante seu estado depressivo, pois podem causar alteração para comportamento manía- co. Os ADTs têm índice terapêutico estreito (p. ex., 5-6 vezes da dose máxima diária de imipramina pode ser letal). Os pacientes deprimidos que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses fármacos e devem ser observados de perto. Interações de fármacos com os ADTs são mostradas na Figura 10.8. Os ADT podem agravar certas condições médicas, como hiperplasia prostática benigna, epilepsia e arritmias preexistentes.
4) Em relação aos anestésicos locais:
a) Citar exemplos de fármacos desse grupo.
c) Descrever o mecanismo de ação.
Os anestésicos locais bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal, impedindo a neurotransmissão do potencial de ação. A forma ionizada do anestésico local liga-se de modo específico aos canais de sódio, inativando-os e impedindo a propagação da despolarização celular. Porém, a ligação específica ocorre no meio intracelular, por isso é necessário que o anestésico local em sua forma molecular ultrapasse a membrana plasmática para então bloquear os canais de sódio. É provável que exista um segundo mecanismo de ação dos AL, que envolve a inativação dos canais de sódio pela incorporação de moléculas de AL na membrana plasmática (teoria da expansão da membrana plasmática). Esse segundo mecanismo de ação seria gerado pela forma não ionizada dos anestésicos locais, atuando de fora para dentro. As fibras nervosas possuem sensibilidades diferentes aos anestésicos locais, sendo as fibras pequenas mais sensíveis que as grandes, e as fibras mielizadas são bloqueadas mais rapidamente que as não mielizadas de mesmo diâmetro. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente, iniciado com a perda de sensibilidade à dor, à temperatura, ao toque, à propriocepção e finalmente perda do tônus músculo esquelético. Por essa razão os indivíduos podem ainda sentir o toque no momento em que a dor já está ausente após aplicação do anestésico local.
d) Citar os principais efeitos colaterais (ressaltar que os efeitos colaterais não são somente locais).
Os anestésicos locais podem ser tóxicos de acordo com a dose aplicada e o grau de absorção sistêmica. Todos podem ser perigosos, principalmente a bupivacaína. A toxicidade clínica está relacionada aos efeitos da droga em outras membranas excitáveis no sistema nervoso central e cardiovascular. Os efeitos centrais incluem parestesia nos lábios, dificuldade na articulação das palavras, redução do nível de consciência e convulsões. As múltiplas alterações em canais iônicos cardíacos, podem levar à arritmias e redução da contratilidade miocárdica. No caso da bupivacaína os efeitos cardíacos são de difícil tratamento pelo alto grau de ligação protéica desse anestésico, tornando difícil sua remoção do miocárdio. Em contrapartida, a lidocaína pode ser usada clinicamente por seus efeitos cardíacos antiarrítmicos. Em pacientes que apresentemalterações na farmacocinética dos anestésicos locais pela presença de comorbidades como a insuficiência cardíaca ou hepática (redução do metabolismo da droga), por alterações de proteínas plasmáticas ou pela interação com outras drogas, deve-se estar mais atento à possibilidade de toxicidade do AL. Cada droga possui seus efeitos colaterais específicos. O PABA, metabólito dos ésteres, pode desencadear reações alérgicas. A prilocaína é metabolizada em O-toluidina que pode causar metahemoglobinemia em indivíduos suscetíveis. A cocaína é um potente vasoconstritor e pode ocasionar sérios problemas em pacientes que utilizam outras medicações com propriedades vasoconstritoras, como os inibidores da monoamino oxidase (IMAO).
SP4 – Antiespasmódicos e Glicocorticoides:
Em relação aos antiespasmódicos (antagonistas muscarínicos – colinérgicos):
 Antiespasmódico (também: espasmolítico, antiespástico) é uma droga que inibe a motilidade da musculatura visceral. O efeito produzido é o de prevenir a ocorrência de espasmos no estômago, intestino, útero ou bexiga.Um tipo de antiespasmódico é usado para o relaxamento do músculo liso, especialmente em órgãos tubulares como o tubo digestivo.
 Descrever o mecanismo de ação e citar exemplos de fármacos desse grupo.
RECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINOCEPTORES)
Duas famílias de receptores colinérgicos, designados muscarínicos e nicotínicos, podem ser diferenciadas entre si com base em suas diferentes afinidades para fármacos que mimetizam a ação da ACh (fármacos colinomiméticos).
A. Receptores muscarínicos 
Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos). Esses receptores, além de se ligarem à ACh, reconhecem a muscarina, um alcaloide que está presente em certos cogumelos venenosos. Porém, os receptores muscarínicos apresentam baixa afinidade pela nicotina (Fig. 4.4A). Há cinco subclasses de receptores muscarínicos. Contudo, somente os receptores M1, M2 e M3 foram caracterizados funcionalmente.
1. Localização dos receptores muscarínicos: Esses receptores se localizam em gânglios do sistema nervoso periférico e em órgãos efetores autônomos, como coração, músculos lisos, cérebro e glândulas exócrinas. Embora os cinco subtipos sejam encontrados nos neurônios, receptores M1 também são encontrados nas células parietais gástricas; M2, nas células cardíacas e nos músculos lisos; e M3, na bexiga, nas glândulas exócrinas e no músculo liso. (Nota: fármacos com ações muscarínicas preferencialmente estimulam receptores muscarínicos nesses tecidos, mas, em concentrações elevadas, podem mostrar alguma atividade em receptores nicotínicos.)
2. Mecanismos de transdução do sinal pela ACh: Inúmeros mecanismos moleculares diferentes transmitem o sinal gerado na ocupação do receptor pela ACh. Por exemplo, quando os receptores M1 ou M3 são ativados, o receptor sofre uma mudança conformacional e interage com uma proteína G, designada Gq, a qual, por sua vez, ativa a fosfolipase C. Isso leva à produção de segundos mensageiros trifosfato (1,4,5) de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 causa aumento no Ca2+ intracelular. O cálcio, então, pode estimular ou inibir enzimas ou causar hiperpolarizacão, secreção ou contração. O DAG ativa a proteinocinase C, uma enzima que fosforila inúmeras proteínas no interior da célula. Em contraste, a ativação do subtipo M2 no músculo cardíaco estimula a proteína G, denominada Gi, a qual inibe a adenililciclase e aumenta a condutância do K+. O coração responde diminuindo a velocidade e a força de contração.
3. Agonistas muscarínicos: A pilocarpina é um exemplo de agonista muscarínico não seletivo usado no tratamento da xerostomia e do glaucoma. Atualmente, são feitos esforços para desenvolver agonistas e antagonistas muscarínicos que atuem em subtipos específicos de receptores. Agonistas dos receptores M1 são investigados para o tratamento da doença de Alzheimer, e antagonistas dos receptores M3, para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica. (Nota: na atualidade, nenhum fármaco clinicamente importante interage apenas com receptores M4 e M5.)
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS - São fármacos que atuam nos receptores muscarínicos impedindo a ação da ACh nos tecidos, também chamados de anticolinérgicos.
II. ANTIMUSCARÍNICOS
Comumente denominados de fármacos anticolinérgicos, os fármacos antimuscarínicos (p. ex., atropina e escopolamina) bloqueiam os receptores muscarínicos, causando inibição das funções muscarínicas. Além disso, bloqueiam os poucos neurônios simpáticos excepcionais que são colinérgicos, como os que inervam as glândulas salivares e sudoríparas. Como não bloqueiam os receptores nicotínicos, os fármacos antimuscarínicos têm pouca ou nenhuma ação nas junções neuromusculares (JNMs) ou nos gânglios autônomos. Os fármacos antimuscarínicos são úteis em uma variedade de situações clínicas. (Nota: vários anti-histamínicos e antidepressivos [principalmente os tricíclicos] também têm atividade antimuscarínica.)
Citar os principais efeitos colaterais
Dependendo da dose, pode causar xerostomia, visão turva, sensação de “areia nos olhos”, midríase, taquicardia e constipação. Os efeitos no SNC incluem intranquilidade, confusão, alucinações e delírio, podendo evoluir para depressão, colapso dos sistemas circulatório e respiratório e morte. Pode causar incômoda retenção de urina.
2) Em relação aos glicocorticoides:
Os corticosteróides são hormônios secretados pela região cortical das glândulas supra-renais. Os GC (glicocorticoides), que são os esteróides-alvo desta revisão, são produzidos pela zona fasciculada, estão envolvidos em diversas funções fisiológicas e também na adaptação a situações de estresse. 
a) Apontar as indicações de seu uso.
Terapia de reposição hormonal (em caso de problemas no córtex suprarrenal), terapias de imunossupressão, terapia antialérgica e anti-inflamatória
b) Explicar o mecanismo de ação e citar exemplos de fármacos desse grupo. Inclusive saber descrever sua ação na cascata de síntese de eicosanoides: prostanoides e leucotrienos.
Embora sua denominação tenha origem em seu efeito característico sobre o metabolismo dos carboidratos, os GC atuam praticamente sobre todos os órgãos e tecidos. O mecanismo fundamental que promove a transativação ou a transrepressão gênica inicia-se com o hormônio, que é lipofílico, cruzando a membrana citoplasmática da célula-alvo por difusão passiva. 
No citoplasma os GC ligam-se a receptores protéicos específicos – os receptores de GC (RGC) – que são proteínas citoplasmáticas com estrutura contendo domínios comuns a outros membros da superfamília de receptores nucleares. 
Atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão dos genes alvo em resposta a um sinal hormonal específico. O complexo glicocorticóide-receptor sofre transformação estrutural e se torna capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de certos genes, denominadas elementos responsivos aos GC, induzindo a síntese, não somente de proteínas antiinflamatórias, como a lipocortina-1 e IkB, mas também de proteínas que atuam no metabolismo sistêmico (por exemplo, proteínas que promovem gliconeogênese). Este processo é chamado de transativação. 
Os GC também atuam por meio do mecanismo genômico chamado de transrepressão em que monômeros de moléculas de GC e receptores de GC interagem com fatores de transcrição, como a proteína ativadora 1 (AP-1) e o fator nuclear kB (NF-kB), por interação proteína-proteína e promovem efeito inibitório de suas funções. Por essa via, por exemplo, a síntese de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina 6 (IL-6) e IL-2, fator de necrose 
e) Descrever detalhadamente a Síndrome de Cushing (ao menos 10 sinais e sintomas)
 
A síndrome de Cushing é caracterizada pelo conjunto de sinais e sintomas da exposição crônica ao excesso de glicocorticoides. As causas de Síndrome de Cushing se dividem em exógenas e endógenas, sendo aquelas as mais comuns (iatrogênicas). O Cushing endógeno é dividido em dois grandesgrupos: ACTH dependente, que se relacionam com problemas no eixo hipotálamo- hipofisário ou com tumores secretagogos de CRH/ ACTH, e ACTH independente, que ocorrem devido a doenças primárias da suprarrenal.
FISIOPATOLOGIA
1)Doença de Cushing
Refere-se ao corticotropinoma (adenoma hipofisário hipersecretante de ACTH), uma neoplasia benigna, na maioria das vezes, de pequenas dimensões (microadenoma). Predomina no sexo feminino e tem progressão lenta. Ocorre, nessa patologia, uma hipersecreção de ACTH, a qual provoca uma hiperplasia bilateral da adrenal. Os corticotrofos estão atrofiados na Doença de Cushing, inibidos pelo hipercortisolismo e pela ausência de CRH.
2)Secreção ectópica de ACTH e CRH
Neoplasias não hipofisárias são capazes de secretar ACTH. Até metade dos casos se relaciona ao Carcinoma de Pequenas Células do Pulmão (oat cell). Por causa dessa associação, neoplasias secretantes de ACTH são mais comuns no sexo masculino, entre 40 e 60 anos. Em geral, nesses casos, a progressão do tumor é rápida, sem que haja tempo hábil para o aparecimento dos sintomas clássicos da síndrome.A secreção de CRH é raríssima. Os tumores mais comumente associados são: carcinoide brônquico, carcinoma medular da tireoide e Ca de próstata.
3)Atividade Suprarrenal Autônoma
Nos adultos, os adenomas adrenais (benignos) são mais comuns do que os carcinomas (malignos) e predominam nas mulheres. Os carcinomas quase sempre são grandes (> 6 cm) ao passo que os adenomas costumam ser menores (< 3 cm). Ademais, é importante destacar que os carcinomas, além de secretarem cortisol, também secretam androgênios, causando virilização.
4)Cushing Iatrogênico
Ocorre devido ao uso crônico de glicocorticoides. Manifestações geralmente aparecem a partir de doses de prednisona maiores ou iguais a 7,5 mg/dia. O uso prolongado causa atrofia reversível da suprarrenal.
Quadro clínico: As manifestações são geralmente inespecíficas, sendo comumente encontradas em pacientes obesos. Entretanto, duas características reforçam a suspeita de Cushing:
1)Desenvolvimento SIMULTÂNEO dos múltiplos sinais e sintomas, com piora progressiva de todos ao mesmo tempo.
2)Presença de fraqueza muscular proximal, atrofia cutânea, estrias violáceas >1 cm e gibosidade na região supraclavicular.
-Manifestações gerais: Obesidade centrípeta progressiva, face em lua cheia, gibosidade supraclavicular, retardo no crescimento linear (crianças).
-Cutâneas: Fragilidade capilar, pletora facial, estrias cutâneas largas, hiperpigmentação (somente nas causas ACTH-dependentes).
-Muscoloesqueléticas: Fraqueza muscular proximal, osteopenia/osteoporose.
-Metabólicas e Cardiovasculares: DM, Alcalose metabólica hipocalêmica, HAS, Trombofilia.
-Neuropsiquiátricas: Insônia, depressão agitada, labilidade emocional, euforia, psicose, déficit cognitivo.
-Alterações sexuais: Oligo/amenorreia e anovulação, virilização/puberdade precoce, impotência, diminuição da libido em homens.
SP5 – Opioides:
Em relação aos opioides:
• Ópio: mistura alcalóide extraída da planta papoula – Papaver Somniferum. 
• Opióide: qualquer composto natural, semi-sintético ou sintético que se ligue especificamente aos receptores opióides e possua propriedades similares às dos opióides endógenos. 
• Opiáceo: qualquer opióide natural derivado do ópio (ex. morfina). 
• Narcótico: do grego “torpor”. Termo utilizado como sinônimo de opióides, porém pode referir-se a diversas outras drogas de abuso que não pertencem à classe opióide.
b) Citar exemplos de fármacos de opioides fracos e fortes.
OPIOIDES FRACOS: Codeína
OPIOIDES FORTE: Morfina Petidina, Fentanil, Alfentanil, Remifentanil,Sufentanil
c) Descrever o mecanismo de ação (inclusive explicar como agem nos neurônios pré- e pós-sinápticos) e apontar os
tipos de receptores opioides. 
MECANISMO DE AÇÃO 
Os opióides atuam a nível celular ligando-se aos receptores opióides presentes em todo sistema nervoso central (SNC), especialmente no núcleo do trato solitário, área cinzenta periaquedutal, córtex cerebral, tálamo e substância gelatinosa da medula espinhal. Receptores opióides podem também estar presentes em terminações nervosas aferentes periféricas e em diversos outros órgãos. A eficácia de opióides administrados diretamente ao compartimento central é evidente, porém em caso de administração periférica em situações de pós-trauma ou estado inflamatório sua eficácia não é tão confiável. Os receptores opióides são ligados às proteínas G inibitórias. A ativação dessa proteína desencadeia uma cascata de eventos: fechamento de canais de cálcio voltagem dependentes, redução na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPs) e estímulo ao efluxo de potássio resultando em hiperpolarização celular. Assim, o efeito final é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução da neurotransmissão de impulsos nociceptivos. Agonistas opióides puros (morfina, diamorfina, petidina, fentanil) apresentam alta afinidade com os receptores opióides e elevada atividade intrínseca a nível celular. Agonistas parciais (buprenorfina, pentazocina) ao ligarem-se aos receptores opióides produzem efeito submáximo quando comparados aos agonistas puros. Antagonistas opióides (naloxone, naltrexone) possuem afinidade com os receptores, porém nenhuma atividade intrínseca.
RECEPTORES OPIÓIDE 
Desde sua identificação, diversas denominações foram utilizadas para os receptores opióides. A nomenclatura atual, aprovada pela “União Internacional de Farmacologia”, para a identificação dos receptores opióide é a seguinte: 
• MOP (receptor peptídico opióide mu) 
• KOP (receptor peptídico opióide kappa) 
• DOP (receptor peptídico opióide delta) 
• NOP (receptor peptídico FQ de nociceptinas orfanina) 
O receptor sigma não preenche todos os critérios para ser considerado um receptor opióide, por isso atualmente não pertence a essa classe. Existem diversos subtipos de receptores opióides, sendo dois MOP, três KOP e dois DOP.
d) Apontar seus principais efeitos colaterais e explicar o por quê desses efeitos (explicar qual neurotransmissão ou sistema é afetada para gerar esses efeitos).
O emprego de opioides é limitado por efeitos adversos como constipação, náusea, vômitos, depressão respiratória, sedação, entre outros menos comuns. Isso facilita a interrupção do uso desses agentes, assim como a redução da dose de maneira inadequada e ausência de analgesia satisfatória. Além desses efeitos, é importante lembrar que os opioides provocam tolerância e hiperalgesia, abuso e dependência física, efeitos imunomodulatórios, alterações hormonais, distúrbios do sono e desordens psicomotoras.
· Constipação
· Retenção urinária: Os opioides podem reduzir o tônus e a força de contração do músculo detrusor da bexiga, a sensação de plenitude e o desejo de urinar, além de diminuir o reflexo da micção.
· Efeito cardiovascular
· Efeitos sobre o sistema imune: A administração crônica de opioide pode inibir a resposta imune celular, a produção de anticorpos, a atividade da célula natural killer (NK) e a expressão de citocinas pró-inflamatórias.
· Alterações hormonais: Os opioides podem provocar endocrinopatia. Há relato de redução de testosterona total e livre, estrógeno, LH, GnRH, DHEA, DHEAS, ACTH, CRH e cortisol. A maioria dos trabalhos, entretanto, está focada nos hormônios androgênicos. Foi relatada disfunção erétil, redução da libido, depressão, anemia e fadiga.
· Tolerância e hiperalgesia induzida por opioide: Na maioria das vezes o aumento da dose do opioide relaciona-se com progressão da doença ou tolerância. Tolerância implica a necessidade de doses cada vez maiores de opioides para obter o mesmo efeito. Ou seja, há um decréscimo de efetividade ao longo do tempo. Existem dois tipos de tolerância: a inata que depende de herança genética e a adquirida (farmacocinética, farmacodinâmica e a aprendida). A tolerância farmacocinética está relacionada a alteração do metabolismo do fármaco após administrações repetidas ocorrendo, então, indução enzimática. A tolerância farmacodinâmica, entretanto, pode estar associada como aumento de receptores para opioides.
· Sedação e distúrbios cognitivos e mioclonia: A sedação e sonolência induzida por opioide pode estar relacionada à atividade anticolinérgica do agente.
· Distúrbio do sono: O opioide também altera a relação de sono e vigília, reduz o tempo total e a eficiência do sono, as ondas delta e o sono REM. É possível que os opioides modifiquem a dinâmica dos circuitos de neurotransmissores que regulam os impulsos que convergem para o tronco cerebral e os provenientes das projeções pontinocolinérgicas.
· Atividade psicomotora: No início do tratamento com opioide a habilidade para manusear equipamentos pesados ou dirigir veículos pode estar comprometida.
· Depressão respiratória
· Prurido: Os mecanismos envolvidos na gênese do prurido causado pelo opioide parecem envolver a excitação de receptores µ em neurônios não relacionados à nocicepção e em neurônios motores relacionados a reações de retirada.
· Náuseas e vômitos
· Abuso e dependência: Na abordagem de abuso e dependência é importante conceituar corretamente as síndromes clínicas.
f) Explicar o que é tolerância e por que podem causar esse fenômeno, citando os possíveis mecanismos envolvidos.
Tolerância é quando uma pessoa tem uma resposta medicamentosa reduzida, que ocorre quando o medicamento é usado repetidamente e o corpo se adapta a sua presença constante. Geralmente, a tolerância se desenvolve devido à aceleração do metabolismo por exemplo, pela indução das enzimas hepáticas como as enzimas do sistema citocromo P450. (frequentemente porque as enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo de medicamentos ficam mais ativas) e porque o número de sítios (receptores celulares) aos quais o medicamento se liga ou a força da ligação (afinidade) entre o receptor e o medicamento diminuem .
O uso repetido da morfina gera tolerância aos seus efeitos depressores sendo eles: respiratório, analgésico, eufórico e sedativo. Todavia, não ocasiona tolerância aos efeitos de constrição pupilar e de constipação. Pode ocorrer dependência física e psicológica com a morfina e alguns dos outros agonistas. A retirada do medicamento produz respostas autônomas, motoras e psicológicas das quais irão incapacitar o indivíduo e causam sintomas grave. Logo há necessidade de aumentar a dose do medicamento após determinado tempo do seu uso contínuo.
g) Descrever o que é dependência e quais são os sintomas da síndrome de abstinência a opioides.
A dependência física a uma substância psicoativa corresponde à necessidade de se utilizar novamente de uma substância devido ao organismo ter se adaptado à sua administração crônica e entrar em um estado de desequilíbrio quando esta não estiver presente. Nem todas as drogas apresentam dependência física, mas algumas delas se caracterizam particularmente por este componente, como o álcool, o tabaco e os opioides. A dependência física é caracterizada por dois fatores: o desenvolvimento de tolerância, ou seja, quantidades cada vez maiores são necessárias para alcançar o mesmo grau de alteração de consciência, e de sintomas de abstinência, quando a retirada completa ou redução da dose utilizada causa sintomas físicos e psíquicos de desconforto, que podem incluir entre outros o craving ou "fissura", embora drogas sem dependência física também possam induzir "fissura".
A síndrome de abstinência de opioides geralmente inclui sinais e sintomas de hiperatividade do SNC. O início e a duração da síndrome dependem do droga específica e da sua meia-vida. Os sintomas podem aparecer tão precocemente quanto 4 h após a última dose da heroína, pico com 48 a 72 h e persiste por cerca de uma semana. Ansiedade e fissura pela droga são seguidas por aumento na frequência respiratória de repouso (> 16 respirações/min), quase sempre com diaforese, bocejos, lacrimejamento, rinorreia, midríase e cólicas estomacais. Posteriormente, piloereção (arrepios), tremores, espasmos musculares, taquicardia, hipertensão, febre e calafrios, anorexia, náuseas, vômitos e diarreia podem se desenvolver.