Tratamento Oncológico

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Capítulo 144 - Princípios do Tratamento Oncológico
O tratamento oncológico bem-sucedido requer a eliminação de todas as células cancerosas, seja no sítio primário, estendido a áreas regionaislocais, ou metastático para outras regiões do corpo. As principais modalidades terapêuticas são a cirurgia e radioterapia (para doença regional-local e local) e quimioterapia (para sítios sistêmicos). Outros métodos importantes incluem endocrinoterapia (para cânceres selecionados, por exemplo, próstata, mama, endométrio, fígado), imunoterapia (modificadores de resposta biológica para intensificar a morte celular imunológica endógena e as vacinas tumorais) e termoterapia (crioterapia e calor). A terapia de modalidades múltiplas combina as vantagens de cada um destes itens.
As definições clínicas dos termos oncológicos ajudam a esclarecer os objetivos e o progresso da terapia. Para uma cura potencial, uma remissão ou resposta completa deve ser alcançada, o que requer o desaparecimento da doença clinicamente evidente. Esses pacientes podem aparentar estar curados mas ter ainda células neoplásicas que, em algum momento, causarão a recidiva. Uma resposta parcial é uma redução > 50% no tamanho da massa ou massas tumorais; uma resposta parcial pode levar à paliação e prolongamento significante da vida, mas o recrescimento do tumor é inevitável. Um paciente pode também não apresentar resposta.
O intervalo entre o desaparecimento do câncer e a recidiva é denominada intervalo livre da doença ou sobrevida livre da doença. Da mesma forma, a duração da resposta é o período desde a resposta parcial até o período de progressão manifesta. A sobrevida é o período desde o diagnóstico até o óbito.
CIRURGIA
A cirurgia é a forma mais antiga da terapia oncológica eficaz. A cirurgia curativa requer que o tumor seja localizado ou tenha disseminação limitada local-regional, o que permite ressecção em bloco. Isto aplica-se particularmente ao câncer vesical, de mama, cérvice, cólon, endométrio, laringe, cabeça e pescoço, rins, pulmões, ovários e testículos. Em circunstâncias em que uma ressecção em bloco não possa ser realizada, a terapia de múltiplas modalidades com rádio, quimioterapia ou quimiorradiação pode reduzir o tamanho do câncer, tornando-o tratável por ressecção cirúrgica para a cura.
Os cânceres curáveis com cirurgia apenas são relacionados na TABELA 144.1 Os itens detalhados sobre o tratamento cirúrgico são discutidos nos capítulos sobre cânceres de órgãos específicos.
RADIOTERAPIA
A radioterapia pode ser aplicada por vários métodos. A mais comum é o feixe externo com um acelerador linear, que libera principalmente fótons (γ-radiação). A radioterapia por feixes de nêutrons é utilizada em alguns tumores com uma margem tecidual estreita. A radioterapia com feixe de elétrons tem pouca penetração tecidual sendo melhor utilizada para os cânceres de pele ou superficiais. A terapia por prótons, embora com disponibilidade limitada pode proporcionar reduzida profundidade de campo de exposição com margens bem definidas. A braquiterapia envolve a colocação de uma fonte radioativa poderosa no próprio leito tumoral (por exemplo, na próstata ou cérebro), através de agulhas, proporcionando, portanto, uma dose muito alta em um campo pequeno. Os isótopos radioativos sistêmicos podem ser utilizados por órgãos que têm receptores para sua captação (câncer tireóideo) ou para paliação de sítios ósseos generalizados (ou seja, radioestrôncio para câncer de próstata metastático). A radioterapia curativa geralmente requer doença local ou local-regional que possa ser abrangida no campo de radiação.
A lesão da radiação às células é aleatória e inespecífica, com complexos efeitos sobre o DNA. A eficácia da terapia depende da lesão celular além da capacidade normal de reparo. Em geral, o reparo de tecido normal é mais eficaz que o do câncer, permitindo a morte celular diferencial.
A radioterapia é curativa em muitos cânceres (ver TABELA 144.1). A radioterapia combinada com cirurgia (para cânceres na cabeça e pescoço, laríngeo ou uterino) ou com quimioterapia e cirurgia (para sarcomas ou cânceres de mama, esofágico, pulmonar ou retal) tem maiores taxas de cura que a terapia tradicional de uma só modalidade. A fototerapia, a mais recente abordagem de modalidades múltiplas, utiliza um derivado porfirínico (uma protoporfirina) para fixar e então iluminar o tumor para captação selecionada de radiação.
QUIMIOTERAPIA
A droga quimioterapêutica ideal deveria focalizar e destruir apenas as células cancerosas
sem efeitos adversos ou toxicidades sobre as células normais. Infelizmente, não existe uma droga assim; existe um escasso índice terapêutico entre o extermínio celular de células cancerosas e o de células normais. Apesar disso, a quimioterapia, mesmo com drogas isoladas tem conseguido a cura em cânceres selecionados (ou seja, coriocarcinoma, leucemia de células cabeludas, leucemia linfocítica crônica). Mais comumente, esquemas de múltiplas drogas com diferentes mecanismos, sítios intracelulares de ação e toxicidades (para reduzir o potencial do composto de toxicidade) proporcionam taxas de cura significantes (por exemplo, na leucemia aguda, câncer vesical e testicular, doença de Hodgkin, linfoma maligno, cânceres pulmonar de células pequenas e nasofaríngeo).
A falha in vivo das drogas quimioterápicas, quando a eficácia foi documentada in vitro, levou a extensos estudos de resistência a drogas. Um mecanismo identificado, resistência a múltiplas drogas, é devido a vários genes que limitam a demora e função da droga nas células cancerosas do paciente. Tentativas de alterar esta resistência não têm sido bem-sucedidas.
As drogas quimioterapêuticas eficazes, comuns, são descritas na TABELA 144.2.
TRATAMENTO_ADJUVANTE_E_DE_MÚLTIPLAS_MODALIDADES
O limitado sucesso do tratamento apenas com cirurgia ou radioterapia levou à descoberta de que a cirurgia combinada com radiação pode aumentar a sobrevida livre de doença e a taxa de cura em alguns tumores (por exemplo, cânceres ginecológico, pulmonar, laríngeo e da cabeça e pescoço). Como essas modalidades focalizam-se no controle localregional, acrescenta-se a quimioterapia como um adjuvante para eliminar o células cancerosas além do limite regional. A quimioterapia adjuvante pode aumentar a sobrevida livre de doença e taxas de cura em aproximadamente 30% no câncer de mama em mulheres e homens, câncer de cólon (B2 e C de Dukes), câncer vesical avançado e câncer ovariano. Este sucesso levou ao uso de químio ou radioterapia antes da cirurgia, sendo denominada terapia de indução (ou neoadjuvante). Esta abordagem melhorou a sobrevida nos cânceres inflamatórios avançados de mama, pulmão (por exemplo, Estádios IIIA e B), nasofaríngeo e vesical.
OUTRAS MODALIDADES
ENDOCRINOTERAPIA
A endocrinoterapia aditiva ou ablativa pode influenciar o curso de alguns cânceres. A endocrinoterapia não é curativa é apenas paliativa. A orquiectomia tem significante valor paliativo no câncer de próstata metastático, comumente prolongando a sobrevida em 3 a 5 anos. Sua eficácia é baseada na população de células do câncer de próstata dependente de testosterona. Outros cânceres com receptores hormonais em suas células (por exemplo, mama, endométrio, ovário) podem, em geral, ter paliação através de terapia hormonal ablativa. Este sucesso levou ao uso de hormônios como terapia farmacológica para esses tumores. O estrogênio oferece paliação eficaz no câncer de próstata, mas aumenta o risco de doença cardíaca. Essas observações levaram ao tratamento com inibidores da secreção de gonadotropina. Leuprolida, um análogo sintético do hormônio liberador de gonadotropina, inibe a secreção de gonadotropina e resultante produção de androgênio gonadal, sendo tão eficaz para a paliação do câncer de próstata quanto a orquiectomia. Até mesmo o bloqueio androgênico completo pode ser conseguido acrescentando-se um antiandrogênio oral (flutamida ou bicalutamida), o qual limita a ligação do androgênio ao seu receptor; esta combinação parece aumentara sobrevida livre de doença em torno de 6 a 12 meses com leuprolida ou com orquiectomia apenas.
Da mesma forma, a ablação estrogênica (através de ooforectomia) proporciona paliação em câncer de mama avançado. O tamoxifeno, um hormônio oral, pode ligar-se ao estrogênio sendo tão eficaz na paliação quanto a ooforectomia. Constitui uma terapia particularmente eficaz para o câncer de mama metastático em mulheres na pós-menopausa. Como terapia adjuvante no câncer de mama, prolonga a duração da sobrevida livre de doença, melhora a taxa de cura nos pacientes receptor-positivos, em torno de 20 a 30%, e reduz o risco de câncer de mama contralateral em aproximadamente 60%. Para detalhes sobre endocrinoterapia, ver TABELA 144.2.
MODIFICADORES_DE_RESPOSTA_BIOLÓGICA
Interferons, interleucinas e fator de necrose tumoral (TNF) são proteínas biológicas que agem nas respostas imunes (protetoras). Eles são sintetizados pelas células do sistema imunológico, quando invadido por vírus, como uma resposta fisiológica protetora. Em quantidades farmacológicas, apresentam eficácia paliativa em alguns tipos de câncer.
Os interferons têm demonstrado atividade em cânceres selecionados. Na leucemia de células cabeludas, têm ocorrido taxas de resposta completas de 60 a 80%. Na leucemia mielogênica crônica, até 20% dos pacientes podem conseguir resposta completa (estado negativo do cromossomo Philadelphia). O interferon pode prolongar a sobrevida livre da doença (12 a 24 meses) após quimioterapia eficaz no mieloma e algumas formas de linfoma. A sobrevida é de certa forma prolongada em pacientes com melanoma e câncer de células renais. A paliação cosmética ocorre no sarcoma de Kaposi. As toxicidades significantes de interferon incluem fadiga, náusea, leucopenia, calafrios, febre e mialgias.
As interleucinas, primariamente a interleucina-2 da linfocina, produzidas por células T ativadas têm sido utilizadas com modesto efeito paliativo no câncer de células renais. Várias outras interleucinas estão em estudo, como o TNF.
HIPERTERMIA E CRIOTERAPIA
O aquecimento dos leitos tumorais (a 41°C [105,8°F]) para aumentar a morte celular, utilizando drogas ou radiação, tem sido experimentado com eficácia quase insignificante. A criocirurgia (utilizando uma sonda diretamente na massa tumoral) proporciona paliação modesta no câncer hepático e câncer de mama inoperável.
TRATAMENTO DOS EFEITOS ADVERSOS
NÁUSEA E VÔMITO
Os antieméticos evitam ou aliviam a náusea e o vômito, que comumente ocorrem na radioterapia do abdome e com muitas drogas quimioterápicas, especialmente quando administrados em combinação. Algumas vezes, a náusea e o vômito são funcionais (ver VÔMITO FUNCIONAL no Cap. 21) ou devido ao próprio câncer. Portanto, a causa de base deve ser sempre investigada e corrigida.
O estímulo ao centro do vômito na medula pode surgir na zona de disparo dos quimiorreceptores (ZDQ), córtex cerebral ou aparelho vestibular ou ser transmitido diretamente das áreas periféricas (por exemplo, mucosa gástrica). Os antieméticos parecem agir nessas áreas, mas seu mecanismo de ação não é bem conhecido. Geralmente, a farmacoterapia é mais bem-sucedida na profilaxia que no tratamento da náusea e vômito.
Os antagonistas de receptores de serotonina são as drogas mais eficazes disponíveis para o tratamento da náusea e vômito associados à rádio ou quimioterapia e a muitos processos patológicos. Virtualmente não ocorre toxicidade com granisetron e ondansetron, embora tenham ocorrido cefaléia e hipotensão ortostática com o ondansetron. Essas drogas são terapia antiemética de primeira linha; sua maior desvantagem é o custo.
Os antidopaminérgicos incluem muitas fenotiazinas (por exemplo, proclorperazina, flufenazina), que parecem agir através de depressão seletiva de ZDQ e, em menor grau, do centro do vômito. Essas drogas de segunda linha são úteis no tratamento de náusea e vômito leves a moderados. Como a maioria das fenotiazinas (com exceção da tioridazina e mesoridazina) parecem ser igualmente eficazes se administradas em doses suficientes, a escolha da droga pode depender da consideração dos efeitos colaterais.
Metoclopramida estimula a motilidade do trato GI superior, aumenta o tônus e a amplitude das contrações gástricas, e também o peristaltismo duodenal e jejunal. O resultado é o esvaziamento gástrico acelerado e o trânsito intestinal.
Metoclopramida age como um antiemético através de efeitos gastrocinéticos e, além disso, parece ter algumas ações antagonistas da dopamina central. Os efeitos colaterais mais importantes são os extrapiramidais, os quais são em parte relacionados à dose. Benadryl protege contra este efeitos. Outros efeitos colaterais incluem sonolência e fadiga. A droga é contra-indicada quando o estímulo da motilidade GI pode ser perigoso (obstrução mecânica ou perfuração), no feocromocitoma, e na epilepsia ou em pacientes que estão recebendo outras drogas pode causar reações extrapiramidais. Seu uso como antiemético foi amplamente substituído pelos antagonistas dos receptores de serotonina.
Dronabinol, Δ-9-tetraidrocanabinol (THC) é aprovado para tratamento de náusea e vômito causados por quimioterapia em pacientes irresponsivos ao tratamento antiemético convencional. THC é o principal componente psicoativo de marijuana. Seu mecanismo de ação antiemética é desconhecido, mas os canabinóides ligam-se a receptores opióides no cérebro anterior, podendo inibir indiretamente o centro do vômito. A droga foi largamente abandonada visto que tem biodisponibilidade oral variável, é ineficaz contra a náusea e vômito dos esquemas de quimioterapia baseados em platina, possuindo efeitos colaterais significantes (por exemplo, sonolência, hipotensão ortostática boca seca, alterações do humor, alterações visuais e de sensação temporal).
CITOPENIAS
Anemia, leucopenia e trombocitopenia podem se desenvolver durante rádio ou quimioterapia. Os sintomas clínicos e diminuição da eficácia da radioterapia ocorrem a níveis de Ht < 30%. Embora as transfusões de concentrados de hemácias sejam raramente necessárias, utiliza-se eritropoietina recombinante para controlar a fadiga do câncer e necessidade de hemácias. Em geral, 100 a 150U/kg s.c. 3 vezes por semana (uma dose conveniente para adultos é 10.000U) são muito eficazes e reduziram ou eliminaram a necessidade de transfusões. A trombocitopenia significante (contagem plaquetária < 10.000/mL), especialmente se estiver presente sangramento, pode ser tratada com transfusões de concentrados de plaquetas. A trombopoietina recombinante encontra-se disponível e pode reduzir acentuadamente essas necessidades de transfusão.
A neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1.000/μL) é a citopenia mais relevante em termos clínicos, uma vez que ocorrem febre neutropênica e risco aumentado de infecção.Febre > 38°C (100,4°F) em um paciente granulocitopênico deve ser considerada uma emergência. A avaliação de pacientes neutropênicos deve incluir culturas imediatas de sangue, escarro, urina e fezes. O exame deve focalizar-se em possíveis sítios de abscessos (por exemplo, retina, ouvidos, reto). Como a ausência de neutrófilos significa que os sinais esperados de reconhecimento de um abscesso podem não ser evidentes, a dor e a sensibilidade focais podem ser indícios de um abscesso incipiente.
Um paciente estável pode ser tratado com um esquema de paciente ambulatorial em muitas instituições, mas na ausência de um programa definido, é necessária a hospitalização. O tratamento com antibióticos de amplo espectro deve ser iniciado imediatamente após serem obtidas culturas de sangue, escarro, urina e de quaisquer lesões cutâneas suspeitas. Se infiltrados pulmonares difusos estiverem presentes, o médico deve incluir pneumonia por Pneumocystis carinii no diagnóstico diferencial e instituir terapias empíricas, especialmente em pacientes com leucemia e linfoma. Na presença desses infiltrados, o esquema antibiótico deve incluir trimetoprim-sulfametoxazol, um aminoglicosídeo e uma cefalosporina. Em pacientes com cateter venosode demora, as infecções por Gram-positivos são comuns devendo-se acrescentar vancomicina. Se a febre continuar após 24h, deve-se acrescentar uma penicilina semi-sintética (por exemplo, ticarcilina). Se a febre continuar por 72 a 120h, deve ser considerada uma etiologia fúngica, devendo-se acrescentar anfotericina B ao programa terapêutico.
Uma importante adição terapêutica durante sepse neutropênica ou febre é a terapia com citocina utilizando o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF – ou de modo alternativo, fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos [GM-CSF]. G-CSF (5μg/kg ao dia s.c. ou por infusão) é a droga de escolha e deve ser instituída no início da febre ou sepse.
OUTROS_EFEITOS_ADVERSOS_COMUNS
A enterite decorrente da radioterapia abdominal pode ser aliviada com drogas antidiarréicas. A mucosite decorrente de radioterapia pode impedir a ingestão oral substancial e levar à desnutrição e perda de peso. Medidas simples (por exemplo, uso de analgésicos e lidocaína tópica entre as refeições, uma dieta leve sem alimentos ou sucos cítricos, evitar temperaturas extremas) permite ao paciente alimentar-se e manter o peso. Se essas medidas simples falharem, deve ser considerada a alimentação parenteral com uma sonda plástica flexível (Dobhoff) logo que o intestino delgado esteja normal em termos funcionais. Em casos de mucosite e diarréia, ou de funcionamento intestinal anormal, a alimentação parenteral pode ser substituída. A dor pode ser um problema, mas pode ser tratada com drogas, radioterapia focal, ou cirurgia (ver Cap. 167). Igualmente, a depressão deve ser reconhecida. A discussão franca sobre os receios do paciente em geral pode aliviar a ansiedade; encontra-se atualmente disponível para tratamento de depressão um armamentário crescente (ver Cap. 189).
CÂNCER_INCURÁVEL
Um conceito errôneo comum é de que alguns cânceres são intratáveis. Embora o câncer possa ser incurável, o paciente pode ser tratado. O tratamento significa mais que o emprego de cirurgia, rádio ou quimioterapia; significa o cuidado criterioso do paciente. Para pacientes cujos cânceres são irresponsivos a essas modalidades, o uso de drogas quimioterápicas ineficazes para “fazer alguma coisa” contra o câncer é uma precária medicina. A terapia apropriada para esses pacientes (e para todos os pacientes com câncer) inclui suporte nutricional, tratamento de dor efetiva, cuidado paliativo relevante e apoio psiquiátrico e social. Acima de tudo, o paciente deve saber que a equipe médica não o abandonará, pelo fato de não existir terapia específica ou que tenha sido ineficaz. A participação em estudos de pesquisa bem-controlados, se disponíveis e apropriados, deve ser considerada e discutida com o paciente. Programas de hospedaria ou outros tipos de cuidados de fase terminal são partes importantes do tratamento oncológico. Para maiores informações relativas aos pacientes com doença incurável ver Capítulo 294.