Cap 79

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Cap 79 – Paratormônio, Calcitonina, Metabolismo de Cálcio e Fosfato, Vitamina D, Ossos e Dentes
Visão geral da Regulação de Cálcio e Fosfato no líquido extracelular e no plasma
	O controle do Cálcio é essencial, já que ele desempenha papel essencial em diversos processos fisiológicos (contração muscular, coagulação, impulsos nervosos). Assim, qualquer pequena alteração na sua concentração pode gerar efeitos extremos imediatos. Já mudanças nos níveis de fosfato não provocam importantes efeitos imediatos. 
CÁLCIO – apenas 0,1% está no líquido extracelular, 1% está nas células e o restante, nos ossos (reservatórios). Ele etá presente de 3 formas no plasma: combinado a ptns (não difusíveis – 41%), combinados a substâncias iônicas do plasma e líquidos intersticiais (difusíveis – 9%), ou ionizados (difusíveis – 50%) {forma relevante para maioria das funções}. 
Hipocalcemia – sistema nervoso se torna mais excitável, já que ↑permeabilidade da membrana neuronal ao Na+, desencadeando P.Ação. Quando chega a 50% abaixo do normal, pode haver tetania e crises epilépticas.
Hipercalcemia – sistema nervoso deprimido e atividades reflexas lentas. Pode provocar falta de apetite e constipação (contratilidade deprimida do trato). Quando o cálcio se eleva acima de 17mg/dl – precipita cristais de fosfato de cálcio.
FOSFATO – 85% está nos ossos, 14-15% nas células e menos de 1% no líquido extracelular. No plasma ele se encontra como HPO4- ou H2PO4-. (Quando o meio extracelular se torna mais ácido, há ↑H2PO4- e ↓HPO4-). 
Absorção e Excreção
Absorção intestinal e excreção fecal
Cálcio – ingestão de 1g/dia, mas como são cátions divalentes, tem má absorção. A vitamina D é que promove-a. 35% é absorvido, o resto é eliminado nas fezes, junto com a secreção de Ca nos sucos gastrointestinais e células da mucosa descamadas. (total: 90% excretado nas fezes). 
Fosfato – ingestão de 1g/dia. Absorvido com muita facilidade, exceto pela porção excretada nas fezes junto ao cálcio não absorvido. Quase todo o fosfato absorvido é excretado na urina. 
Excreção renal
Cálcio – 10% ingerido é eliminado na urina. 41% ligado as ptns não é filtrado pelo glomérulo. Normalmente, os túbulos renais reabsorvem 99% do cálcio filtrado (90% até os túbulos distais iniciais. Os 10%, na parte restante, é seletivo, dependendo da [Ca++]). 
Fosfato – “mecanismo de transbordamento”. Quando a [fosfato] estiver abaixo do nível crítico, todo o fosfato filtrado é reabsorvido. Já acima dessa concentração, a perda é proporcional ao aumento adicional. 
O osso e sua relação com o Cálcio e Fosfato Extracelulares
O sal cristalino no osso é conhecido como hidroxiapatita. Ela não precipita em tecidos normais, exceto no osso, pela presença de inibidores à precipitação (pirofosfato), mesmo com supersaturação de íons. 
Calcificação óssea
Os osteoblastos secretam moléculas (monômeros) de colágeno e da substância fundamental. O smonômeros formam as fibras colágenas e o tecido resultante é o osteóide, de fácil precipitação de sais de cálcio sobre ele. Os osteoblastos são encarcerados, tornando-se osteócitos. Os sais de cálcio começam a se depositar e se desenvover, formando os cristais de hidroxiapatita. Antes são compostos amorfos e uma parte ainda permanece assim, visto que eles podem ser absorvidos com rapidez quando houver necessidade de cálcio no liq. extracelular. 
- Arterioesclerose: precipitação em artérias, que se tranformam em tubos semelhantes a ossos. 
Intercâmbio entre osso e líquido extracelular
O cálcio intercambiável na composição óssea está sempre em equilíbrio com os íons cálcio nos líquidos extracelulares. Uma pequena porção está nas células (fígado e trato GI). Importância: mecanismo de tamponamento, mantendo a [Ca].
Deposição e Absorção Ósseas
Deposição óssea pelos osteoblastos – ocorre continuamente. Localizados na superfície externa e cavidades.
Absorção óssea provocada pelos osteoclastos – grandes células fagocitárias mononucleadas, ativos em menos de 1% da superfície. Emitem projeções e secretam enzimas (digerem a matriz) e ácidos (dissolução dos sais) pela presença de lisossomos, mitocôndrias e vesículas secretoras. 
Equilíbrio – exceto nos ossos em crescimento, a deposição e absorção costumam ser equivalentes. Os osteoclastos formam túneis, que são invadidos por osteoblastos, formando novo tecido. 
Valor da remodelagem – o osso costuma ajustar sua resistência proporcionalmente à intensidade do estresse ósseo, assim ele se espessa quando submetido a cargas pesadas. Pode também ser reajustado para uma sustentação apropriada. Além disso, o osso antigo é quebradiço e frágil.
Vitamina D
Essa vitamina não é a substância ativa real indutora dos efeitos. Ela é obtida pela alimentação (D3 e D2) ou pela pele (D3). Sofre uma série de reações, tornando-se 1,25-diidroxicolecalciferol ou 1,25-(OH)2-D3. Etapas da produção:
Pele (queratinócitos) – O ergosterol, pela ação da radiação solar (raios UV), transforma-se em pré-vitamina D. Ela é convertida espontaneamente em vitamina D3 (colecalciferol – também pode ser ingerido). O sol também causa foto-degradação da pré-vitamina D, em caso de exposição prolongada, evitando toxicidade sistêmica. 
Fígado (hepatócitos) – A vitamina D3, ou colecalciferol, é transformada em 25-hidroxi-D3 (pela enzima 25-hidroxilase). O 25-hidroxi-colecalciferol tem efeito inibitório por feedback sobre a conversão, impedindo a ação excessiva da vitamina D, quando o consumo está alterado, e conservando-a no fígado (convertida dura poucas semanas). 
Rins – O 25-hidroxi-colecalciferol é transformado em 1,25-diihroxicolecalciferol (calcitriol), biologicamente ativa. Essa reação ocorre pela ação da 1α-hidroxilase e requer a presença de PTH. Há feedback negativo. Quando há excesso de cálcio e baixo PTH, há formação de outro composto, sem ação, o 24,25-diidroxicolecalciferol (24,25-(OH)2-D2)
Concentração de Ca++ ( a [plasmática] de cálcio influencia inversamente a [1,25-(OH2)-D3]. Essa influencia é direta, por meio do próprio canal iônico, ou indireta, por meio da inibição da secreção de PTH quando há alta [Ca++]. 
Ações:
Osso – efeito semelhante ao PTH: em quantidades extremas, ela influencia a absorção óssea, já que aumenta o transporte de Ca pelas membranas celulares. Já em quantidades menores, ela provoca a calcificação óssea, aumentando a absorção de Ca e fosfato pelo intestino. 
Intestino – promove absorção intestinal de Cálcio e Fosfato (intensificado). Isso ocorre pelo aumento da formação da proteína ligante do cálcio nas células epiteliais intestinais. A absorção é proporcional à qtd de ptns, que permanece nas células mesmo depois da remoção de calcitriol. 
Rim – Aumenta a reabsorção de cálcio e fosfato pelas células dos túbulos renais, diminuindo a excreção. 
O fosfato sofre efeitos distintos que, em condições fisiológicas, são compensatórios: o PTH estimula a sua excreção, enquanto a vitamina D estimula sua reabsorção. 
Paratormônio
Potente mecanismo de controle das [cálcio e fosfato]. Ele é secretado pelas glândulas paratireóides (4 – atrás da tireóide), mas é sintetizado como pré-pró-hormônio, pelos ribossomos, e depois clivado em pró-hormônio / hormônio, no RE e AG, sendo armazenado em grânulos secretores. Seus efeitos são:
Osso – Aumenta a absorção de cálcio e fosfato. Possui 2 fases:
Fase rápida (efeito agudo) – atividade das células ósseas já existentes. Ocorre aumento da atividade dos osteoclastos e aumento da osteólise osteocítica. Para isso as membranas dos osteócitos e osteoblastos possuem receptores para o PTH, ativando a bomba de cálcio e induzindo a remoção dos sais de fosfato de cálcio dos cristais ósseos amorfos. Ele aumenta a permeabilidade da membrana osteocítica, conferindo difusão do cálcio do líquido ósseo até a membrana celular, onde está a bomba de cálcio. 
Fase lenta (efeito tardio) – ativação do sistema osteoclástico (ativação dos já existentes e produção de novos). Porém, essas células não possuem receptores. Assim, osteoblastosemitem um sinal secundário aos osteoclastos. 
Intestino – Aumenta a absorção de cálcio e fosfato por meio de um efeito indireto: aumenta a formação de 1,25-(OH2)-D3. 
Rim – Aumenta a reabsorção de cálcio e diminui a reabsorção de fosfato. Se não houvesse reabsorção, haveria perda contínua desse mineral na urina, provocando depleção no líquido extracelular e nos ossos. 
Até a menor redução na [Ca++] faz com que as glândulas paratireóides aumentem sua taxa de secreção e, em caso de persistência nesse declínio, hipertrofiem. Elas ficam aumentadas no raquitismo, gestação e lactação. Já outras condições induzem a diminuição da atividade dessa glândula, como muito cálcio na dieta, muita vitamina D na dieta e muita absorção óssea, causada por outros fatores. 
Calcitonina
Hormônio peptídeo secretado pela tireóide. É sintetizado nas células parafoliculares, ou células C, que estão no líquido intersticial entre os folículos da gld. Ele tende a diminuir a concentração plasmática de cálcio. 
Estímulo – a elevação da [Ca++] gera um feedback hormonal. Ele é relativamente fraco e oposto ao PTH.
Diminui a concentração de Cálcio:
	- Osso:
Efeito imediato – reduz atividade dos osteoclastos e o efeito osteolítico da membrana osteocítica no osso, desviando para a deposição de cálcio nos sais cálcicos ósseos intercambiáveis. 
Efeito prolongado – diminuição da formação de osteoclastos e queda no número de osteoblastos. Tem efeito pouco prolongado, atuando como transitório, durando poucas horas. 
	- Rim: aumenta a excreção de cálcio e fosfato. 
Ineficácia do efeito da calcitonina:
A redução da [Ca] causada pela calcitonina leva a uma potente estimulação do PTH, superando o efeito. 
Taxas diárias de deposição e reposição são pequenas nos adultos, tendo efeitos leves sobre a [plasmática]. O efeito em crianças é muito maior, já que a remodelagem óssea ocorre muito mais rápido.