Imunidade Tumoral

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Imunidade Tumoral
Câncer:
Proliferação e disseminação descontrolada de clones de células malignamente transformadas;
Carcinogênese: desencadeada por danos genéticos e alterações epigenéticas;
Iniciação, promoção, transformação, progressão.
Vigilância Imunológica: conceito proposto em 1950 por Mcfarlane Burnet
O sistema imune tem capacidade de reconhecer e destruir células transformadas ou antes de se transformarem em tumores.
Aspectos Gerais da Imunidade Tumoral
Tumores estimulam respostas imunológicas específicas adaptativas:
Apesar das células tumorais terem origem nas células do hospedeiro, os tumores provocam respostas imunes;
Histologicamente, os tumores são circundados por infiltrados de células mononucleares compostas de LT, células NK e macrófagos.
As respostas imunes a tumores apresentam as mesmas características da imunidade adaptativa: especificidade e memória.
As respostas imunes, muitas vezes, falham na prevenção do crescimento de tumores:
Tumores são fracamente imunogênicos – somente tumores induzidos por vírus oncogênicos geram respostas fortes;
A vigilância imunológica varia de acordo com o tipo do tumor;
Tumores possuem mecanismo para evadir da resposta imune.
O sistema imune pode ser ativado por estímulos externos para destruir as células tumorais:
Imunoterapia: potencializar as respostas antitumorais do próprio hospedeiro.
Antígenos Tumorais
Proteínas que levam à resposta imune
Uma diversidade de antígenos tumorais podem ser reconhecidos pelos LT e LB e foram identificados em humanos;
Antígenos específicos de tumores: são antígenos nas células tumorais, mas não em células normais;
Antígenos associados a tumores: antígenos que são expressos em quantidades aberrantes ou desreguladas em células tumorais.
Classificação:
Produtos de genes mutados:
Oncogenes ou genes supressores de tumor mutados produzem proteínas que diferem das proteínas celulares normais – antígenos tumorais;
São proteínas necessárias a manutenção maligna ou transformação do fenótipo maligno;
São produzidos por deleção, translocação cromossômica, mutações pontuais ou inserção nos genes;
Como são produzidos no citoplasma das células, entram no processamento antigênico e apresentação via MHC I;
Muitas vezes não são identificáveis/identificados pois são antígenos produzidos ao acaso.
Proteínas celulares (não mutadas) expressas anormalmente:
A hipótese é que elas são expressas normalmente em concentrações tão baixas que nem são reconhecidas pelo sistema imune – não desenvolveram tolerância imune. Quando são expressas anormalmente (altas concentrações), serão tratadas como antígenos. Ex.: tirosinase (produzida pelos melanócitos e presente no melanoma).
Antígeno glicolipídico ou glicoproteicos alterados:
São moléculas de superfície celular superexpressas em condição maligna – resulta em agrupados de carboidratos ou glicolipídeos que são reconhecidos pelo sistema imune.
Antígenos de vírus oncogênicos:
Os vírus DNA estão envolvidos em vários tumores. Ex.: EBV – câncer de nasofaringe e linfomas de células B e HPV – carcinoma cervical;
Nos tumores induzidos por vírus, as proteínas virais são encontradas nas células tumorais;
São proteínas altamente imunogênicas;
Crescimento tumoral relacionado a imunossupressão;
Os antígenos de vírus oncogênicos não são específicos do tipo do tumor, mas sim, do vírus que os induz.
Antígenos oncofetais:
São proteínas expressas em altos níveis e fetos, mas não em adultos e que são reexpressos por células normais;
Esses antígenos também podem estar altos em condições inflamatórias e não se sabe ao certo se esses antígenos induzem resposta imune. Ex.: CEA (antígeno carcinoembrionário) e AFP (-fetoproteína);
CEA: proteína de membrana do feto que funciona como molécula de adesão intercelular, restrita ao intestino, pâncreas e fígado. Em adultos, é pouco expressa na mucosa colônica e mama durante a lactação;
AFP: glicoproteína circulante, sintetizada pelo fígado e saco vitelínico durante o desenvolvimento fetal. Na vida adulta é substituída pela albumina. Aumenta em carcinoma hepatocelular e tumores de células germinativas ou cirrose;
CEA e AFP são utilizados para monitorar a persistência ou recorrência do tumor após o tratamento.
Respostas imunológicas contra tumores: Inatas
Células NK: destroem muitos tipos de células tumorais especialmente as que tem expressão MHC I reduzida ou expressão de ligante para receptores ativadores. A capacidade tumoricida das NK é aumentada por citocinas (Interferon-, IL-15 e IL-12);
Macrófagos: por reconhecimento direto, destroem os tumores por ação da enzimas lipossômicas, ROS e NO. Os macrófagos também produzem TNF (fator de necrose tumoral) que age induzindo a trombose em vasos sanguíneos tumorais. Os macrófagos antitumorais são os ativados classicamente – M1.
Anticorpos: podem destruir células tumorais por ativação do sistema complemento ou ADCC (NK medeia a destruição), mas as pesquisas mostram que são pouco efetivos contra tumores.
Respostas imunológicas contra tumores: Adquiridas
Linfócitos T: LT CD8+ são as principais células efetoras na depuração dos tumores.
Se os tumores expressam antígenos que podem ser reconhecidos pelo sistema imune, porque eles crescem? Mecanismos de Escape
Evasão dos tumores as respostas imunes 
Os mecanismos podem ser intrínsecos aos tumores ou mediados por outras células.
Tumores perdem a expressão de antígenos que produzem ou ajudam a resposta imune:
É mais comum em tumores de crescimento rápido e instabilidade genética – vantagem competitiva no crescimento;
Vários tumores apresentam síntese de MHC I, 2-microglobulina ou componentes do processamento antigênico (subunidades do proteassoma) diminuída;
Produtos secretados pelas células tumorais podem suprimir respostas imunes: Ex.: TGF- – inibe proliferação e função de LT e macrófagos.
Antígenos tumorais inacessíveis ao sistema imune:
Os antígenos podem estar escondidos por moléculas como mucopolissacarídeos/ácido siálico mascaramento antigênico. Isso é resultado de que células tumorais expressam mais dessas moléculas que as células tumorais;
Tumores podem não induzir respostas imunes fortes:
Como células tumorais não expressam co-estimuladores ou MHC II, dependem da apresentação cruzada das APC, principalmente células dendríticas;
Células tumorais podem ser transfectadas com genes codificadores de co-estimuladores como B7 e, portanto, gerarem fortes respostas imunes.
Populações de células podem mediar a supressão da imunidade tumoral:
Macrófagos M2 podem promover o crescimento tumoral produzindo VEGF, prostaglandina e IL-10 – angiogênese e proteinases que modificam o tecido extracelular durante uma inflamação crônica;
VEGF (fator de crescimento endotelial vascular): proteína de sinalização que promove o crescimento de vasos sanguíneos novos. Faz parte do mecanismo que restauram o fluxo nos tecidos privados de sangue oxigenado devido à circulação sanguínea comprometida.
Usando o sistema imune no combate aos tumores:
Anticorpos monoclonais – morte de células tumorais: por ligação às células tumorais e fixação do sistema complemento ou lise por ADCC (Citotoxicidade celular dependente de anticorpo);
Modulação do sistema imune: anticorpos podem ser usados para tentar aumentar a resposta contra tumores;
Bloqueio de receptores de fatores de crescimento tumoral;
Inibição da vascularização de tumores: a medida que os tumores crescem, eles precisam de novos vasos sanguíneos e a inibição impede o crescimento;
Vacinas com antígenos tumorais: identificação de peptídeos reconhecidos pelos LT citotóxicos e clonagem dos genes que os codificam suportam a possibilidade de criação de vacinas contra tumores;
Citocinas ou co-estimuladores: tentativa de ampliar a resposta inflamatória específica que, por si só, tem efeito antitumoral;
Imunoterapia: possibilidade de tratamento de tumores sem os efeitos colaterais das terapias convencionas. A Imunoterapia de tumores visa potencializara fraca resposta imune frente aos tumores.