Resumo - Comunicação Celular

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BASES - CAP XVI COMUNICAÇÃO CELULAR 
+ Princípios Gerais da Sinalização Celular 
 . Mensageiros 
 - Primários: Própria molécula sinalizadora 
 - Secundários: Intracelulares e ativados mediante a necessidade 
 . Ocorre por meio do processo de transdução de sinal 
 - A célula sinalizadora produz um tipo particular de molécula-sinal que é detectado pela célula-alvo 
 - As células-alvo possuem proteínas receptoras que reconhecem e respondem especificamente à molécula-sinal 
- Como começa a Transdução de Sinal 
 A proteína receptora na célula-alvo recebe um sinal extracelular 
 Converte em sinais intracelulares que alteram o comportamento celular 
 . As moléculas-sinal podem ser: 
 - Proteínas - Aminoácidos - Esteroides 
 - Peptídeos - Nucleotídeos - Derivados de ácidos graxos 
+ Tipos de Sinalização 
 . Endócrina 
 - Transmissão de moléculas-sinal (hormônios) pelo sangue 
 . Parácrina 
- Moléculas-sinal difundem-se localmente pelo líquido 
extracelular, permanecendo nas vizinhanças da célula que 
as secretou 
 - Atuam como mediadores locais 
 - Sinalização Autócrina 
A própria célula responde aos mediadores que ela 
mesma produziu 
 . Neuronal 
 - Difere da Endócrina 
 Não ocorre a distribuição ampla da mensagem 
Em contrapartida a mensagem é liberada rapidamente e especificamente à célula-alvo individual pelas 
vias privadas 
 Ocorre a conversão de sinais elétricos em químicos 
 . Dependente de Contato 
 - Não requer a liberação de uma molécula 
- Fazem contato direto por meio de moléculas-sinal localizadas na membrana plasmática das células sinalizadoras 
e proteínas receptoras inseridas na membrana plasmática da célula-alvo 
+ Acerca da comunicação celular 
 . Cada célula deve responder seletivamente a essa mistura de sinais. Desprezando uns e reagindo a outros 
. A resposta de uma célula a uma molécula-sinal, depende se a célula possui uma proteína receptora ou receptor a essa 
molécula-sinal 
. Moléculas-sinal extracelulares podem alterar a forma da célula, o movimento, o metabolismo, a expressão gênica ou 
algumas combinações desses 
. O sinal de um receptor de superfície celular é normalmente propagado para o interior da célula-alvo por meio de um 
conjunto de moléculas sinalizadoras intracelulares que atuam em sequência e basicamente alteram a atividade de 
proteínas efetoras que afetam o comportamento da célula 
. Células diferentes respondem de modo diferente ao mesmo tipo de sinal, dessa forma, a molécula-sinal extracelular 
sozinha não é a mensagem: A informação transmitida pelo sinal depende de como a célula-alvo recebe e interpreta o sinal. 
 . A presença de um sinal modifica a resposta a um outro 
 . Para que a célula não entre em apoptose 
 - Sinalização para sobrevivência 
 - Sinalização para diferenciação 
 - Sinalização para crescimento celular (divisão) 
+ Resposta Celular 
. Rápida: É possível porque nesses casos o sinal afeta a atividade das proteínas e outras moléculas que já estão presentes 
na célula-alvo, esperando para executar as ordens 
. Lenta: Isso é porque a resposta a esses sinais extracelulares requer mudança na expressão gênica e a produção de novas 
proteínas 
+ Moléculas-sinal Extracelulares 
 . Hidrofílicas 
 - Contam com receptores de superfície, os quais geram um ou mais sinais no interior da célula-alvo 
 . Hidrofóbicas 
- Atravessam a membrana plasmática e, uma vez dentro da célula, ativam enzimas intracelulares ou se ligam a 
proteínas receptoras intracelulares que regulam a expressão gênica 
 - Receptores Nucleares 
Podem ser citosólicos ou nucleares, porque, ao serem ativados pela ligação ao hormônio, atuam como 
reguladores transcricionais no núcleo 
Ao se ligar ao hormônio, o receptor sofre mudanças conformacionais que ativam a proteína, tornando-a 
capaz de promover ou inibir a transcrição de genes-alvo específicos 
+ Gases como Ativadores 
. Alguns gases dissolvidos podem mover-se através da membrana para o interior da célula e regular diretamente a atividade 
de proteínas intracelulares específicas 
. Ex: O óxido nítrico (NO) desencadeia relaxamento de musculatura lisa da parede dos vasos sanguíneos 
 I. A acetilcolina é liberada pelos terminais nervosos na parede do vaso 
II. Ela se difunde pelas células da musculatura lisa e atravessa a lâmina basal para encontrar os seus receptores na 
superfície das células endoteliais que revestem o vaso sanguíneo, estimulando-as a produzir e liberar NO 
III. O NO se difunde das células endoteliais para a as células musculares lisas adjacentes. O gás só age localmente 
porque é rapidamente convertido em nitritos e nitratos 
 IV. Regulando assim a atividade de proteínas específicas, causando relaxamento das células musculares 
+ Receptores de Superfície Celular e a Transmissão de Sinais 
. Os receptores transmembranas detectam o sinal no lado de fora e transmitem a mensagem, de uma forma nova, para o 
interior da célula 
 . A proteína receptora executa a etapa inicial da transdução do sinal 
 - Ela se liga a um sinal extracelular e gera, em resposta, novos sinais intracelulares 
- A mensagem passa de uma molécula de sinalização intracelular para outra, em que cada uma ativa ou gera a 
próxima molécula de sinalização. Isso se configura uma resposta celular 
 . Funções dos componentes das Vias de Sinalização Intracelular 
 - Transmissão do sinal para diante, aumentado a propagação por toda a célula 
- Amplificar o sinal recebido, tornando-o mais forte, de forma que poucas moléculas-sinal extracelulares são 
suficientes para evocar uma resposta intracelular intensa 
- Receber sinais de mais de uma via de sinalização intracelular e integrá-los antes de passa-lo adiante 
- Distribuição do sinal para mais de uma via de sinalização intracelular ou proteína efetora, podendo criar 
ramificações no diagrama do fluxo de informações e evocar uma resposta complexa 
+ Proteínas de sinalização intracelulares atuam como interruptores moleculares 
 . A recepção de um sinal faz com que essas proteínas comutem de um estado inativo para ativo 
 . A ativação de uma proteína pode desencadear a ativação de outras na via de sinalização 
. O mecanismo de inativação de uma proteína é importante para que a via de sinalização se torne apta novamente para a 
transmissão de um novo sinal 
. Classes de proteínas que atuam como comutadores 
 - Proteínas que são ativadas ou inativadas por fosforilação 
O comutador é adicionado: Em uma direção por uma proteína-cinase que adiciona à proteína um 
grupo fosfato 
 Na outra direção por uma proteína-fosfatase que remove o fosfato 
Cascata de fosforilação Uma proteína cinase, ativada por fosforilação, fosforila a cinase 
seguinte e assim por diante 
 Ocorre assim a amplificação, propagação e modulação do sinal 
 Mais comuns: Serina-treonina-cinases e Tirosina-cinases 
 - Proteínas de ligação a GTP 
 Comutam em ativo e inativo na dependência de serem GTP e GDP respectivamente 
Quando ativadas pela ligação de GTP, apresentam atividade intrínseca de hidrólise de GTP (GTPases) e 
fazem autoinativação ao hidrolisarem seu GTP a GDP 
+ Classes de Receptores de Superfície 
Receptores associados a Canais Iônicos 
. Receptores associados a canais iônicos convertem sinais químicos em 
elétricos 
 . Responsáveis pela transmissão rápida de sinais por sinapses 
. A ligação do neurotransmissor a esse tipo de receptor modifica a 
conformação do canal (aberto ou fechado) permitindo ou não o fluxo de íons, já que ocorre alteração no potencial de 
membrana 
Receptores associados a Proteína G (GPCRs) 
. Quando um receptor associado à proteína G se liga à sua molécula-sinal extracelular, o receptor ativado sinaliza para uma 
proteína G no lado oposto da membrana plasmática, ao qualliga ou desliga uma enzima ou canal iônica na mesma 
membrana 
 
 . O GPCR possui como estrutura geral uma cadeia polipeptídica única que atravessa a bicamada lipídica 7x (7 α-hélices) 
. Um receptor associado à proteína G ativado ativa essa proteína 
fazendo a unidade α a abandonar seu GDP e captar um GTP 
 (A) No estado não estimulado, o receptor e a proteína 
G estão inativos 
 (B) A ligação de um sinal extracelular ao receptor muda 
sua conformação, o que também altera a configuração da 
proteína G a ele ligada 
A alteração da subunidade α da proteína G permite 
que ela troque seu GDP por GTP 
Essa troca provoca mudança conformacional que 
ativa a subunidade α e o complexo βγ, os quais podem 
interagir com suas proteínas-alvo na membrana plasmática 
O receptor permanece ativo enquanto a molécula-
sinal externa estiver ligada a ele e, por isso, pode catalisar a 
ativação de muitas moléculas de proteína G 
 . Algumas proteínas G regulam canais iônicos (batimentos cardíacos) 
 . Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana 
 - Enzimas-alvo frequentes adenilato-ciclase (síntese de AMP cíclico) e fosfolipase C 
+ Via do AMP Cíclico 
. O AMP cíclico é formado a partir de ATP por uma reação de ciclização que remove 2 grupos fosfato do substrato e reúne 
as extremidades livres do grupo fosfato remanescente ao açúcar da molécula de ATP 
. A subunidade α da proteína G estimulada ativa a adenilato-ciclase, causando um aumento súbito e dramático na síntese 
do AMP cíclico a partir de ATP = Síntese do AMP cíclico 
. A fosfodiesterase do AMP cíclico converte rapidamente o AMP cíclico em AMP para ajudar a eliminar o sinal = Degradação 
do AMP cíclico 
 . Proteína-cinase dependente de AMP cíclico (PKA) 
 - Mantida, normalmente, inativa 
 - A ligação do AMP cíclico força uma mudança conformacional que libera a cinase ativa 
- Pode desencadear efeitos rápidos, já que não envolvem mudanças na transcrição gênica e nem na síntese de 
novas proteínas 
 A adrenalina estimula a degradação do glicogênio nas células de musculatura esquelética 
O hormônio ativa um receptor associado à proteína G. Este receptor ativa uma proteína G que 
ativa a adenilato-ciclase impulsionando a produção de AMP cíclico 
O AMP cíclico ativa a PKA que fosforila e ativa a enzima fosforilase-cinase, essa enzima degrada 
o glicogênio 
- Pode desencadear respostas mais lentas. Nestes casos, o PKA fosforila reguladores de transcrição que ativam a 
transcrição de genes selecionados 
+ Via de Fosfolipase C 
. Propaga o sinal pela degradação do fosfolipídio de inositol. A 
cascata funciona assim: 
- A hidrólise do fosfolipídio de inositol pela fosfolipase C 
ativada produz duas moléculas mensageiras 
- Inositol 1, 4, 5 - trifosfato (IP3) se difunde pelo Citosol 
e se liga aos canais especiais de Ca2+ na membrana do 
retículo endoplasmático, abrindo-os e desencadeando 
a liberação do íon 
* Algumas moléculas sinalizadoras se ligam a receptores de mais de uma 
classe. Ex: A acetilcolina atua nas células musculares esqueléticas por 
meio de um receptor associado a canal iônico. Já nas células esqueléticas 
cardíaca, age por meio de um receptor associado à proteína G 
- O diacilglicerol (DAG) permanece na membrana e juntamente com o Ca2+, auxilia na ativação da proteína-cinase 
C (PKC) que é recrutada do Citosol para a face citosólica da membrana plasmática 
- A PKC fosforila seu próprio conjunto de proteínas-alvo intracelulares, propagando o sinal. Essa PKC precisa ligar-
se ao Ca2+ para se tornar ativa 
 . Sinal de Ca2+ em processos biológicos 
- Normalmente, a concentração de Ca2+ livre no Citosol de uma célula não estimulada é extremamente baixa. As 
mesmas bombas que atuam manutenção das concentrações citosólicas de Ca2+ baixas também auxiliam na 
extinção do sinal de Ca2+ 
- Exemplos desse sistema ocorre na fertilização do óvulo pelo espermatozoide, nas células musculares 
esqueléticas e na secreção das células nervosas 
Receptores associados a Enzimas 
. Atua como enzimas ou se associam as enzimas dentro da célula. A maioria dessas proteínas-sinal funciona como 
mediadores locais e podem agir em concentrações muito baixas 
 . As respostas a elas geralmente são lentas, mas podem ser rápidas como ocorre no cito esqueleto 
 . Tais receptores são denominados Receptores Tirosina-Cinase (RTKs) 
. Quando um receptor associado a enzima interage com sua 
molécula-sinal extracelular, aciona uma atividade enzimática na 
outra extremidade do receptor, dentro da célula. Muitos 
receptores associados a enzima têm sua própria atividade 
enzimática e outros contam com enzimas que se associam ao 
receptor ativado 
 . Como ocorre? 
- A ativação de um RTK estimula a montagem de um complexo de sinalização intracelular. A ligação de uma 
molécula sinal ao domínio extracelular de um RTK provoca a associação de dois receptores formando um dímero 
- O dímero é a própria molécula-sinal, por isso pode fazer uma ligação cruzada com 2 moléculas do receptor 
 - Em outros casos, a ligação da molécula-sinal altera a conformação dos receptores que eles dimerizam 
- A formação do dímero propicia o contato dos domínios de cinase das caudas intracelulares dos receptores. Isso 
ativa as cinases e permite a fosforilação recíproca em várias cadeias laterais de tirosinas 
 . RTK ativam a RAS 
- A RAS se assemelha à subunidade α da proteína G e também funciona como um interruptor molecular (ativa 
ligada à GTP e inativa ligada à GDP), após algum tempo a própria RAS se inativa pela hidrólise do GTP 
- Como ocorre a ativação das RAS pelas RTK? 
Uma proteína adaptadora ancora em uma 
fosfotirosina específica no receptor ativado 
O adaptador recruta e estimula uma 
proteína ativadora de RAS a trocar seu GDP 
por um GTP 
 A RAS ativada promove a cascata de fosforilação 
 - RAS ativa um módulo de sinalização da MAP-cinase