Imunologia Clínica Hepatites

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VÍRUS DAS HEPATITES 
A, B, C, D, E
HEPATITES
ETIOLOGIA
Vírus hepatotrópicos
primários
Outros agravos
Doenças auto imunes e do metabolismo
Tóxicos
Doença inflamatória do fígado Inflamação dos hepatócitos
A
B
C
D
E
…
...
Dengue
Malária
Toxoplasmose
Mononucleose
Citomegalovírus
Leptospirose
Febre amarela
...
Álcool
Medicamentos
Chás
Algas
Agrotóxicos
...
Hepatite autoimune
Cirrose biliar primária
Colangite esclerosante primária
...
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HEPATITES VIRAIS
 Infecções causadas por vírus hepatotrópicos primários, onde a necrose e a inflamação são direta e indiretamente responsáveis pelos sintomas da doença.
 Evolução aguda ou crônica, depende do agente viral e de fatores imuno-genéticos do paciente
VÍRUS 
Hepatite A
Hepatite B
Hepatite C
Hepatite D
Hepatite E
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HISTÓRICO
Hepatites 		Icterícia
Babilônia
Relatos de Hipócrates (século V AC)
….
OMS (1953): Hepatites A e B (antigas Hepatite Infecciosa e Hepatite Sérica)
1955: Hepatite E
1970: Antígeno nuclear Delta, 1983: Hepatite D
1989: Hepatite C
CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA: FAMÍLIAS
HEPATITES DE TRANSMISSÃO FECAL-ORAL
VÍRUS DAS HEPATITES A e E 
HEPATITE A
HEPATITIS A 
VIRUS (HAV)
Transmissão feco-oral
Água e alimentos contaminados com HAV eliminado nas fezes de indivíduos infectados
 Sangue e derivados (raro<<<1%)
 Comum entre crianças que ainda não aprenderam noções de higiene 
 A pessoa pode desenvolver ou não as manifestações da doença; 10 dias após ser infectada ela passa a eliminar o vírus pelas fezes, durante 
3 semanas.
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This is an electron micrograph of HAV that causes hepatitis A. See the next slide for specifics about this virus. 
HAV: estrutura e classificação
	
 
Capsídeo icosaédrico: 27-32 nm 
Sem envelope
RNA ss+ (7,5 Kb)
Genoma: duas porções 5’ e 3’não codificadoras, e uma longa ORF (open reading frame) codificadora: 11 proteínas 
VPg : clivada nos segmentos P1, P2, P3
Segmento P1 = proteínas estruturais VP1, VP2, VP3 (capsômeros), 2A (capsídeo) 
Segmentos P2 e P3 = proteínas não-estruturais 2B (permeabilidade membranas), 2C (replicacão genoma), 3A (ancoragem 3B e 3D), 3C (protease), 3D (RNA polimerase dependente de RNA)
Família Picornaviridae
Gênero Hepatovirus
HAV - Sorotipo único
Reservatório único: seres humanos
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Hepatitis A is caused by HAV, a 27-nm ribonucleic acid (RNA) agent that is classified as a picornavirus. Only one serotype has been observed among HAV isolates collected from various parts of the world. HAV causes both acute disease and asymptomatic infection. HAV does not cause chronic infection. Total antibody to HAV develops in response to infection and confers lifelong immunity from future HAV infection. 
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE A
Fonte: OMS, 2004
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HAV infection prevalence is high or intermediate in the areas noted in red, blue, and green. Hepatitis A vaccine is recommended for persons who travel or work in these areas. Yellow indicates the areas where HAV infection prevalence is low (including the United States). HAV infection prevalence is very low in the areas shown in tan. 
Note: This slide has been generalized from available data.
HEPATITE A: patogênese
Incubação: média de 4 semanas (2-6)
Cavidade Oral  Trato GI  Fígado via sangue
Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares)  liberação via bile  intestinos fezes 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos
Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV
HEPATITE A: clínica
			DOENÇA AGUDA COM:
Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga, dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos)
Icterícia ou níveis elevados das aminotransferases séricas, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas
Icterícia: 6-14 anos (40-50%) e > 14 anos (70-80%)
Adultos são geralmente mais sintomáticos
Complicações são raras: hepatite fulminante/colestática 			
Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas
Recuperação completa: 99% dos casos
PREVENÇÃO
A prevenção inclui a utilização de água filtrada, fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos, inclusive moluscos
 
Deve-se lavar as mãos com água e sabão antes das refeições
Vacinação (pré-exposição)
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Good hygienic practices and adequate sanitation are important elements in the prevention of HAV infection, particularly in the developing world. However, hepatitis A vaccine is the key component in the overall strategy to prevent HAV infection in the United States. Immune globulin is also available for pre-exposure and post-exposure prophylaxis. 
Vacina de HAV: INATIVADA (não causa infecção). 
ESQUEMA DE VACINAÇÃO: Depende do tipo de vacina utilizada: as vacinas monovalentes são administradas em duas doses (momento inicial e reforço após seis meses) e a vacina combinada contra hepatite A e hepatite B é administrada em esquema de três doses (inicial, 30 e 180 dias após a primeira dose). 
EFICÁCIA: Excelente: mais de 95% dos vacinados desenvolvem anticorpos em títulos protetores após a primeira dose; após segunda dose, quase 100% da população apresenta anticorpos em títulos protetores. 
DURAÇÃO DA IMUNIDADE PELA VACINA: Como a vacina só foi licenciada em 1992, ainda se desconhece a duração da proteção. Estudos de seguimento clínico realizados em adultos e crianças comprovaram que a imunidade persiste por mais de 5 a 10 anos. Porém, como os títulos de anticorpos após a vacinação são muito altos, acredita-se que proteção deverá persistir por 20 anos ou mais.
QUEM DEVE TOMAR: A vacina é recomendada para crianças com idade acima de um ou dois anos de idade desde que a família tenha recursos para adquiri-la, e para pessoas que pertencem aos grupos de risco. 
HEPATITE E
HEPATITIS E VIRUS (HEV): estrutura & classificação
 Família Caliciviridae 
 Vírus não-envelopado RNA ss + , 27-32nm, 7,5 kb
 Cultivo fastidioso, detecção com painel de Ac específicos (ELISA)
 Fonte de contaminação feco-oral: transmissão entérica
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26
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GENOMA DO HEV
ORF-1: Proteínas não estruturais: protease; RNA polimerase dependente de RNA
ORF-2: proteínas estruturais 
ORF-3: sobreposta às ORFs 1 e 2, com função ainda não definida
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA HEPATITE E
FONTE: OMS, 2004
Epidemias de hepatite E confirmadas > 25% das hepatites não ABC
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30
30
HEV: EPIDEMIOLOGIA
Causa doença similar à hepatite A, incubação 40 dias (15-60), evolução para cura, curso benigno, sem caráter crônico, mas que causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versus fatalidade geral 3%
Casos esporádicos e epidemias por consumo de água contaminada por fezes HEV+. Ex. India tem 2 milhões de novos casos/ano
Casos HEV+ em viajantes para áreas endêmicas: beber somente água mineral, evitar uso de gelo, evitar comer alimentos crus (frutos do mar, vegetais e frutas)
Brasil: mineiros da região Amazônica, pacientes de hemodiálise Inst.Infectologia SP, comunidades rurais e urbanas do município do RJ.
HEPATITES DE TRANSMISSÃO POR FLUIDOS CORPÓREOS (PARENTERAL): 
VÍRUS DAS HEPATITES B,C,D
HEPATITE C
HEPATITIS C 
VIRUS (HCV)
Família: Flaviviridae
•Gênero: Hepacivirus
•Espécie: Vírus da Hepatite C
•
TRANSMISSÃO PARENTERAL:
 
 usuários de drogas injetáveis 4X>HIV
 usuários de cocaína
 piercings, tatuagens
 transfusão (1991- triagem)*
 transplantes (doadores infectados)*
 exposição ocupacional a sangue 
 nascimento de mãe HCV+ **
 contato sexual (parceiros infectados e/ou múltiplos parceiros) ***
* agora raras ** só com alta carga viral 		***difícil
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HCV: estrutura e classificação
Família Flaviviridae, Gênero Hepacivirus
Vírus envelopado, 60nm, RNAss+ 9,5kb
Replica-se no citoplasma e retículo endoplasmático, produzindo
proteínas vírais. 
Algumas destas proteínas inibem a apoptose (morte programada) da célula e outras inibem a ação do interferon. 
Reservatórios: homens e chimpanzés
6 genotipos e mais de 50 subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do envelope
G1a: Américas do Sul e Norte, Austrália
G1b: Europa e Ásia
G2a: Japáo e China
G2b: EUA e norte Europa
G3: Austrália e sul Ásia
G4: África Setentrional e Central, Oriente Médio
G5: África do Sul
G6: Sudoeste asiático
Brasil: 65% G1; 4,6% G2; 30,2% G3; 0,2% G4; 0,1% G5
 HCV:
genoma
1 ORF (open reading frame):
 codifica poliproteína 3010-3033 aa
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Figure 2-34. Hepatitis C virus (HCV) particles and genome. This schematic diagram indicates that HCV is a positive sense, single-stranded RNA virus, with an estimated diameter of 36 to 72 nm. HCV is believed to represent a distinct genus in the Flaviviridae family. A viral envelope comprising a lipid layer and envelope proteins, surrounds a core (capsid) structure enclosing the viral nucleic acid. HCV RNA is 9.4 kb in length and consists of a 5&#180;-nontranslated region, followed by core (C), envelope (E), and nonstructural (NS) protein encoding regions. The latter is followed by a short 3&#180;-noncoding region with a poly(U) track at its end. Glycosylated (gp) and nonglycosylated (p) putative protein products of the structural and NS regions are shown. The NS protein products include a serine proteinase, helicase, and an RNA-dependent RNA polymerase. (Adapted from Esumi and Shikata [].)
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO 
PELO VÍRUS DA HEPATITE C: 170 milhões de infectados no mundo e 3 milhões no Brasil (dados de 2010 XXIENV)
2010
Cirrose: 720.807,
Cirrose aguda: 120.117
Carcinoma hepatocelular; 11.000
FONTES DE INFECÇÃO
Sexual 15%
Outras 1%*
Desconhecidas 10%
Usuários drogas injetáveis 60%
Transfusão 10%
(sem triagem)
* Nosocomial; perinatal
Fonte:
Ocupacional 4%
EVOLUÇÃO DA HEPATITE C
10-20%
Aguda e CURA 
 INFECÇÃO PELO HCV
INFECÇÃO CRÔNICA
CARCINOMA HEPATOCELULAR
4%
40%
80-90%
 Hepatite Fulminante
CIRROSE
FALHA RENAL 6%
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GENOTIPAGEM DO HCV x TRATAMENTO 
Alta variabilidade genética intrapaciente (maior que o HIV)
Avaliação genômica do HCV por SNPs (único nt) pois existem genótipos associados ou não à resposta terapêutica
Escapa do tratamento rapidamente exigindo associações de antivirais
Genotipagem da região 3’ não traduzida (NS5 B) para variabilidade intrapaciente
NS3 e NS4B inibem a produção de Interferon
NS2 inibe a apoptose e faz com que a célula infectada continue se replicando 
TERAPIAS EMERGENTES ANTI-HCV
Inibidores de enzimas (Protease-NS3/NS4, Polimerase-NS5)
Baseados no genoma viral: RNAi, Ribozimas e oligonucleotídeos antisense
Interferon α (imunomodulador padrão ouro): ½ vida 40h
Interferon α Peguilados (permite níveis séricos mais prolongados e diminui os efeitos colaterais): ½ vida 80h
IFN α PEG + Ribavirina (análogo de nt): 76 a 84% de resposta imune sustentada com o tratamento para genotipos 2 e 3 do vírus
IFN α PEG + Ribavirina + Telaprevir (inibidor enzimático) : Pacientes crônicos de genotipo 1 (difíceis de tratar: obesos, altas cargas virais, genotipo 1)
FARMACOGENÔMICA E HCV
Genotipagem de pacientes para verificar expressão de IL-28: níveis de expressão menores em pacientes com resposta imune protetora e que respondem ao tratamento. Pacientes com expressão reduzida de IL-28 podem se curar sozinhos!!! 
EFEITOS COLATERAIS DA TERAPIA
Ribavirina: Provoca anemias e requer associação com eritromicina
Interferon: Produz febre, fadiga, dores de cabeça, induz quadro de depressão, podendo haver até indução de resposta auto-imune como lupus, artrite reumatóide e dermatomiosite. 
HEPATITE B
HEPATITIS B VIRUS (HBV)
Transmissão parenteral: sangue e hemoderivados, contato sexual, uso compartilhado de seringas e agulhas contaminadas
 
Países em desenvolvimento: Gestantes podem transmitir para o bebê sendo a hora do parto a de maior risco (90%)
1/3 adultos são assintomáticos!!!
		Concentração de HBV: alta (sangue e 		exudatos), moderada (sêmen, 				secreções vaginais e menstruais) e 			baixa (urina, fezes, suor, saliva, 			lágrimas e leite)
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This is an electron micrograph of HAV that causes hepatitis A. See the next slide for specifics about this virus. 
O período de incubação do vírus da Hepatite B varia de 45 a 180 dias.
2010: 2 bilhões de pessoas infectadas no mundo; 350 milhões de portadores crônicos e 50 milhões de novos casos a cada ano - 5 a 10% se tornam crônicos e destes 30% desenvolvem cirrose e tem que ir para transplante 
(João Galizzi XXI ENV, 2010)
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HBV: estrutura e classificação 
 Família Hepadnaviridae
Gênero Hepadnavirus 
 
 Virus envelopado
 DNA dupla fita circular
 
 Virus estável, muito resistente, o que o torna bastante infecioso !
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Três tipos de partículas de natureza envelopada:
 Partícula de Dane1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica
 Duas outras2 e 3 sem material genético, resíduos de membranas de células contaminadas, contendo o HBeAg (pseudovírus) 
 Estrutura esférica2 22nm, proteína : lipídeo (1:1)
 Estrutura tubular3, 200nm >>> conteúdo lipídico
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 DNAds circular
 
 Estruturas gênicas: E, C, P, X
3,2 kb
GENE E: codifica proteínas das espículas do envelope externo (HBeAg), também participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos (e=espículas do envelope)
GENE C: codifica Ag core (HBcAg) capsídeo + HBeAg (Ag solúvel, não-estrutural). Ambos Ag induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pcts HBV+)
GENE P: codifica as polimerases virais (duplicação do DNA e Transcriptase reversa)
GENE X: codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV)
	
E
E2
E1
38
28
Os anticorpos só neutralizam o vírus quando o mesmo está corrente sanguínea;
Após entrada nos hepatócitos, os anticorpos não conseguem neutralizar o vírus;
•Como partes do vírus são expressos na membrana que recobre o hepatócito, o organismo reconhece estas partes e desencadeia uma inflamação, onde células (principalmente linfócitos T citotóxicos )
destroem os hepatócitos infectados. 
RESPOSTA IMUNE 
Multiplica-se no núcleo da célula infectada;
A replicação consiste na formação de mRNA a partir do genoma DNA, que é usado na síntese das proteínas virais;
 
Além disso ocorre a síntese de outra fita de RNA que é posteriormente convertido a DNA pela enzima transcriptase reversa
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE B
HBsAg Prevalence
³8% - High 
 2-7% - Intermediate 
 <2% - Low
Fonte: OMS, 2004
IMPORTANTE:
HBV >>> 10X + HIV
No Brasil, 15% da população já foi contaminada e 1% é portadora crônica. 
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FASES 
Período de incubação: 
 60-90 dias (45-180 dias)
Fase pré-ictérica ou Fase prodrômica : quando surgem os primeiros sintomas inespecíficos (3-10 dias): mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, rash cutâneo, dores de cabeça, musculares e nas articulações ,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia
Fase ictérica (1-3 semanas): icterícia, hepatomegalia, bilirrubinemia, bilirrubinúria, fezes claras (massa de vidraceiro), aumento das transaminases
 < 5 anos <10% > 5 anos 30-50%
Fase de convalescença ( semanas-meses): os sintomas começam a desaparecer gradativamente. Recuperação total: 95% casos
EVOLUÇÃO DA HEPATITE B
Quanto maior a carga viral maiores as chances de desenvolver carcinoma hepato-celular.
Tipos de pacientes: HBe positivos e HBe negativos (50% dos pacientes crônicos são negativos para HBe).
Pacientes tratados: Aqueles que possuem níveis séricos detectáveis de DNA viral e altas cargas virais.
Tratamento: IFN, IFN Peguilado e IFN associado a Lamivudina
(análogo de nucleotídeo) 
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Acute hepatitis B is usually self limiting and benign, but may progress to chronic hepatitis B in a proportion of patients. 
In 95% of neonates and 3–5% of adults, acute HBV infection does not clear spontaneously and chronic infection can persist for years.
10–30% of chronically infected patients develop chronic hepatitis, which may lead to more serious conditions including cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma.
VACINA
A vacina para a hepatite B é altamente efetiva e praticamente isenta de complicações (pode causar apenas reações no local da injeção). 
Mais de 80 países já adotaram a vacinação de toda a população como estratégia de combate à doença. 
A vacina consiste do gene clonado HBeAg, suficiente para produzir anticorpos mas incapaz de transmitir doença.
   A dose da vacina é de três injeções intramusculares, sendo a primeira ao nascer, a segunda após 1-2 meses e a terceira 5 meses após a primeira. Neste esquema, 95% produzirão os anticorpos e, nestes, a proteção contra a hepatite é próxima de 100%. A imunidade costuma durar pelo menos 10 anos, mas pode persistir por toda a vida, podendo ser avaliada por exame de sangue.
HEPATITE D
HEPATITIS D VIRUS (HDV)
HBeAg
RNA ss -
d antigen
O vírus da hepatite (HDV) ou agente delta como também é chamado, é um vírus deficiente em quase todas as proteínas necessárias à replicação.
•Não é um vírus propriamente dito, mas sim um fragmento viral que só consegue sobreviver se uma célula já estiver infectada pelo vírus da hepatite B.
Codifica apenas duas proteínas e usa a proteína HBe no seu envelope
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19
19
19
TRANSMISSÃO:
Uso de drogas injetáveis e 
contato sexual
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 HDV : estrutura e classificação
Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus
Vírus envelopado, 35-37nm, 1.700 nucleotídeos=1,7kb (minúsculo!!)
Menor vírus de mamíferos
Vírus defectivo ou “agente sub-viral satélite”, que requer co-infecção com o HBV para sua replicação. 
 Genoma RNAss – circular de senso negativo, complexado com o Ag Delta (proteína codificada pelo genoma do HDV).
 Envelope lipídico contém Ag superfície (HBsAg) codificado pelo genoma do HBV 
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA
INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE D
HDV Prevalence
High
Intermediate
Low
Very Low
No Data
Taiwan
Pacific Islands
Fonte: OMS, 2004
50
24
24
24
HEPATITE D: patogênese
Mediação por resposta imune
Existem 2 formas de hepatite D: S e C
 
Superinfecção com HBV: aquisição de hepatite D em portadores crônicos de hepatite B (70-80% versus 15-30% pcts com HBV aguda) 
Este vírus é responsável pelas fases de piora da hepatite B, ou nas fases de ativação da hepatite crônica.
•-	 	20% a 50% dos casos de 	hepatite fulminante são 	causados pelo vírus da
	hepatite D.
O período de incubação é entre 30 a 180 dias podendo ser menor na super infecção.
BIBLIOGRAFIA
SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. Cap.11. 
http://patmicro.med.sc.edu.
http://www.hepcentro.com.br/hepatite
PEREIRA, F.E.L.; GONÇALVES, C.S Hepatite A, revisão. Rev.Soc.Bras.Med.Trop., v.36, n.3, p.387-400, 2003.
*
Vacina Recombinante da Hepatite B