Imunologia Clínica Hepatites Virais

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Hepatites virais
HEPATITES
Doença inflamatória do fígado Inflamação dos hepatócitos
A
B
C
D
E
Dengue
Malária
Toxoplasmose
Mononucleose
Citomegalovírus
Leptospirose
Febre amarela
Álcool
Medicamentos
Chás
Algas
Agrotóxicos
Hepatite autoimune
Cirrose biliar primária
Colangite esclerosante primária
ETIOLOGIA
Vírus hepatotrópicos
primários
Outros agravos
Doenças auto imunes e do metabolismo
Tóxicos
2
HEPATITES VIRAIS
 Infecções causadas por vírus hepatotrópicos primários, onde a necrose e a inflamação são direta e indiretamente responsáveis pelos sintomas da doença.
 Evolução aguda ou crônica, depende do agente viral e de fatores imuno-genéticos do paciente
VÍRUS 
Hepatite A
Hepatite B
Hepatite C
Hepatite D
Hepatite E
3
ICTERÍCIA
É o aumento da [bilirrubina] no meio plasmático, que deposita-se nos tecidos dando-lhes um aspecto amarelado
Hepática: quando houver lesão nos hepatócitos, com o aumento de BD e BI, diminuição nas fezes e aumento na urina.
Fezes esbranquiçadas e urina escura
HISTÓRICO
Hepatites 		Icterícia
Relatos de Hipócrates (século V a.C.) 
Século XX: ‘hepatite infecciosa’ – associada com icterícia. 
1950: virologia ambiental
OMS (1953): Hepatites A e B (antigas Hepatite Infecciosa e Hepatite Sérica)
1955: Hepatite E
1983: Hepatite D
1989: Hepatite C
CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA
HEPATITE
A
B
C
D
E
Transmissão
Fecal-oral
Sangue , Sexual
Fecal-oral
Período de incubação (dias)
15-45
30-180
20-90
30-50
15-60
Hepatite Fulminante
0,1 a 0,4%
1 a 4%
Rara
3 a 4% na co-infecção
0,3 a 3%
20% em gest.
Cronicidade
Não
Sim
Não
Prevenção primária
Imunização pré e pós exposição
Lavagem de mãos
Imunização pré e pós exposição
Modificação comportamento de risco
Triagem doação de sangue
Modificação comportamento de risco
Imunização pré e pós exposição
Modificação comportamento de risco
Garantia da ingestão de água tratada e alimentos corretamente processados
Hepatites virais
 Transmissão entérica: A e E
 Transmissão por contato com sangue: B,C,D 
Hepatite A
Hepatite A
- Família Picornaviridae - gênero Hepatovírus;
 Vírions icosaédricos;
 Não envelopado;
 RNA fita simples, polaridade positiva, 7500 nucleot.
HAV - Sorotipo único
Reservatório único: seres humanos
5’
1A
1B
1C
1D
1D
2A
2C
2B
3A
3B
3C
3D
3’
Genes estruturais
Genes não estruturais
Produtos da tradução
P1
P2
P3
Poliproteína
Genoma do HAV
Endocitose – replicação clitoplasma – liberação por lise celular
13
HEPATITE A: patogênese
Incubação: média de 4 semanas (2-6)
Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares)  liberação via bile  intestinos 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos
108 partículas infecciosas / mL de feses
Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV
HEPATITE A: clínica
Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga, dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos)
Icterícia, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas
Icterícia: 6-14 anos (40-50%) e > 14 anos (70-80%)
Adultos são geralmente mais sintomáticos
Complicações são raras: hepatite fulminante 
Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas
Recuperação completa: 99% dos casos
	
- endêmica na maioria dos países
 declinando nos países desenvolvidos
 alta incidência em populações economicamente mais pobres
 associada a baixas condições sanitárias 
 40% dos surtos de hepatite A: consumo de moluscos cultivados em áreas contaminadas por descargas de esgotos não tratados (PINTÓ et al., 2010).
Hepatite A
Hepatite A no Brasil
Prevalência: 
Sul e sudeste: 55,7%,
Norte: 92,8
Nordeste: 76,5%
Moresco, (2011): 51.5% positivas para hepatite A virus;
(VILLAR et al., 2006)
EVOLUÇÃO DA HEPATITE A
FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)
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The diagnosis of acute HAV infection is confirmed during the acute or early convalescent phase of infection by the presence of IgM antibodies to HAV (IgM anti-HAV). IgM anti-HAV is generally present 5-10 days before the onset of symptoms and is no longer detectable in the vast majority of patients 6 months later. IgG anti-HAV, which also appears early in the course of infection, remains detectable for the lifetime of the individual and confers lifelong protection against infection. Commercial tests are available for the detection of IgM and total (IgM and IgG) anti-HAV in serum.
In infected persons, HAV replicates in the liver, is excreted in bile, and is shed in the stool. Peak infectivity occurs during the 2-week period before onset of jaundice or elevation of liver enzymes, when the concentration of virus in stool is highest. The concentration of virus in stool declines after jaundice appears. Children and infants can shed HAV for longer periods than adults, up to several months after the onset of clinical illness. Chronic shedding of HAV in feces does not occur; however, shedding can occur in persons who have relapsing illness. Viremia occurs soon after infection and persists through the period of liver enzyme (alanine aminotransferase [ALT]) elevation. 
HAV RNA can be detected in the blood and stool of most persons during the acute phase of infection by using nucleic acid amplification methods, such as PCR, and nucleic acid sequencing has been used to determine the relatedness of HAV isolates. These methods, however, are available in only a limited number of research laboratories and are not used generally for diagnostic purposes.
Figure 2-4. Hepatitis A virus (HAV) serologic events. Fecal shedding of HAV is first seen during the latter half of the incubation period, before the development of histopathologic changes in the liver, and reaches a peak with the onset of symptoms and elevation of the alanine aminotransferase levels. Viral shedding declines rapidly thereafter and is often absent within a week after the onset of symptoms. Viremia is usually short-lived. Immunoglobulin M (IgM) antibodies to HAV appear concomitant with the onset of symptoms, reach peak levels within several weeks, and may disappear at 3 to 6 months. In contrast, immunoglobulin G (IgG) antibodies to HAV, the neutralizing, protective antibody, reach peak levels during the convalescent phase and decline slowly over many decades. (Adapted from Brown et al. [].)
Mantém estabilidade após 3 horas a 25ºC, em pH 3.0
É estável ao aquecimento a 60ºC por 60 min
Inativação por autoclavação, UV, hipoclorito de sódio 1% 
PREVENÇÃO
A prevenção inclui a utilização de água fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos
 
Deve-se lavar as mãos com água e sabão antes das refeições
Vacinação (pré-exposição)
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Vacina de HAV: INATIVADA (não causa infecção). 
ESQUEMA DE VACINAÇÃO: 
	- vacinas monovalentes: 2 doses (momento inicial e reforço após 6 meses) 	- vacina combinada contra hepatite A e hepatite B: esquema de 3 doses 	(inicial, 30 e 180 dias após a primeira dose). 
EFICÁCIA: mais de 95% dos vacinados desenvolvem anticorpos em títulos protetores após a primeira dose; após segunda dose, quase 100% da população apresenta anticorpos em títulos protetores. 
DURAÇÃO DA IMUNIDADE PELA VACINA: Como a vacina só foi licenciada em 1992, ainda se desconhece a duração da proteção. Estudos comprovaram que a imunidade persiste por mais de 5 a 10 anos. 
QUEM DEVE TOMAR: A vacina é recomendada para crianças com idade acima de 1 ou 2 anos desde que a família tenha recursos para adquiri-la, e para pessoas que pertencem aos grupos de risco. 
Hepatite B
Hepatite B
 Família Hepadnaviridae - Gênero Hepadnavirus 
 
 Envelopado
 DNA dupla fita circular 
 3200 nucleotídeos
Três tipos de partículas de natureza envelopada:
 Partícula de Dane1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica
 Duas outras2 e 3 sem material genético, resíduos de membranas
de células contaminadas, 
 Estrutura esférica2 22nm, proteína : lipídeo (1:1)
 Estrutura tubular3, 200nm >>> conteúdo lipídico
 
 Estruturas gênicas: S, C, P, X
GENE S: codifica proteínas das espículas do envelope externo e participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos.
GENE C: codifica antígenos que induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pacientes HBV positivos)
GENE P: codifica as polimerases virais (duplicação do DNA e Transcriptase reversa)
GENE X: codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV)
	
E
E2
E1
25
28
Multiplica-se no núcleo da célula infectada;
 
Alta
Moderada
Baixa/Não
Detectável
sangue
sêmen
urina
soro
fluido vaginal 
fezes
exsudatos 
de feridas
saliva
suor
lágrimas
leite materno
Concentração de HBV em alguns fluidos corporais
 
Fonte: CDC-USA.
FASES 
Período de incubação: 60-90 dias (45-180 dias)
Fase pré-ictérica: primeiros sintomas inespecíficos: mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, dores de cabeça, musculares e nas articulações ,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia
Fase ictérica: icterícia, fezes claras < 5 anos - 10% > 5 anos 30-50%
Fase de convalescença: os sintomas começam a desaparecer gradativamente. 
Recuperação total: 95% casos
Proporciona ambiente apropriado para o vírus defectivo da hepatite delta.
Vacina: 3 doses, 95% produzirão os anticorpos e, nestes, a proteção contra a hepatite é próxima de 100%. 
Estáveis a -20ºC por vários meses e a 30ºC por 6 meses (em soro)
Inativação por aquecimento a 98ºC por 1 min 
Hipoclorito de sódio a 1% por 30 min
Vacina: DNA recombinante
Hepatite C
HCV: estrutura e classificação
Família Flaviviridae, Gênero Hepacavirus
Vírus envelopado, RNA fita simples - 9,5kb
Reservatórios: homens e chimpanzés
11 genotipos e vários subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do envelope
Genotipos 1, 2 e 3 estão distribuidos mundialmente, mas 60% das infecções são causadas principalmente pelos tipos 1a e 1b
Conhecer o genotipo do vírus é importante para fins de tratamento 
Brasil: 65% G1; 4,6% G2; 30,2% G3; 0,2% G4; 0,1% G5
Nature Reviews Microbiology 5, 453-463 (June 2007)
Endocitose – replicação no citoplasma e retículo endoplasmático – liberação por brotamento
Virus binding and internalization (a); cytoplasmic release and uncoating (b); IRES-mediated translation and polyprotein processing (c); RNA replication (d); packaging and assembly (e); virion maturation and release (f). The topology of HCV structural and non-structural proteins at the endoplasmic reticulum membrane is shown schematically. HCV RNA replication occurs in a specific membrane alteration, the membranous web. Note that IRES-mediated translation and polyprotein processing, as well as membranous web formation and RNA replication, which are illustrated here as separate steps for simplicity, might occur in a tightly coupled fashion. IRES, internal ribosome entry site.
35
Aman et al. (2012)
EVOLUÇÃO DA HEPATITE C
10-20%
CURA 
 INFECÇÃO PELO HCV
INFECÇÃO CRÔNICA
CARCINOMA HEPATOCELULAR
4%
20%
80-90%
 Hepatite Fulminante
CIRROSE
FALHA RENAL 6%
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Hepatite C
Transmissão sangue, vertical (qdo há alta concentração viral) e sexual (?)
Período de incubação: 20 a 90 dias 
Fase aguda em geral assintomática
Não apresenta forma fulminante
Alta taxa de progressão para doença crônica e cirrose (85%)
170 milhões de pessoas no mundo! 
Aman et al. (2012)
Hepatite D
Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus
RNA simples fita, polaridade negativa
Vírus envelopado,1.700 nucleotídeos
Menor vírus de mamíferos
Vírus defectivo ou “agente sub-viral satélite”, que requer co-infecção
 com o HBV para sua replicação. 
Replicação ocorre no núcleo.
Durante a infecção, o genoma do HBV codifica para que a célula infectada produza as proteínas do envelope (montagem e liberação da partícula HDV e adsorção a próxima célula)
Vírus da Hepatite D (Delta)
Hepatite D
Transmissão semelhante ao HBV: parenteral, sexual e vertical
No Brasil: surtos epidêmicos na bacia amazônica
Padrões de infecção
Co-infecção
Superinfecção
Co-infecção
HDV
HBV
Indivíduo Sadio
Hepatite fulminate
Recuperação com imunidade
Hepatite crônica
Morte
Cirrose
Raro
Superinfecção
HDV
Portador HBV
Hepatite fulminate
Doença aguda grave
Hepatite crônica
Morte
Cirrose
HDV Prevalence
High
Intermediate
Low
Very Low
No Data
Taiwan
Pacific Islands
Fonte: OMS, 2004
46
24
24
24
Hepatite E
Hepatite E
Vírus: HEV (RNA)
Família Caliciviridae 
 Vírus não-envelopado RNA fita simples, positivo, 7500 bases 
Transmissão fecal-oral
Predomina em adultos 
Auto-limitada
Não cronifica
Alta letalidade em gestantes (20%)
Baixa prevalência no Brasil
50
30
30
30
Hepatite E:
Causa doença similar à hepatite A;
Incubação de 15-64 dias; 
Evolução para cura; 
Causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versus fatalidade geral 3%
Japão
Hepatite E fulminante
Homologia com isolados de HEV em fígado de suíno comercializado
Aspecto macroscópico: fígado normal 
Aspecto macroscópico: carcinoma hepatocelular
Aspecto macroscópico: fígado com cirrose 
Microscopia óptica: 
fígado com cirrose e infiltrado inflamatório 
Microscopia óptica:
fígado com fibrose 
Microscopia óptica: 
fígado normal