cap 16 anestesicos gerais

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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16) AGENTES ANESTÉSICOS GERAIS 
 
Os anestésicos gerais são usados clinicamente em 
procedimentos cirúrgicos para tornar o paciente inconsciente 
e insensível à estimulação dolorosa. São administrados 
sistemicamente e exercem seus principais efeitos sobre o 
sistema nervoso central, diferente dos anestésicos locais, que 
atuam ao bloquear a condução de impulsos nos nervos 
sensoriais periféricos. 
Os anestésicos podem ser divididos didaticamente em 
duas classes, conforme sua via de administração: anestésicos 
inalatórios e anestésicos intravenosos. Os anestésicos 
inalatórios geralmente são utilizados para a manutenção da 
anestesia. Os anestésicos intravenosos são empregados para 
induzir a anestesia, fornecer anestesia complementar ou 
permitir anestesia nos procedimentos operatórios curtos. 
Nas últimas décadas, foram reunidas evidências 
consideráveis de que o principal alvo molecular de muitos 
anestésicos gerais é o canal de cloreto-receptor GABAa, um 
importante mediador de transmissão sináptica inibitória. Os 
anestésicos inalatórios, os barbitúricos, os 
benzodiazepínicos, o etomidato e o propofol facilitam a 
inibição mediada pelo GABA. 
Além das ações sobre os canais de cloreto-GABA, foi 
relatado que os anestésicos inalatórios causam 
hiperpolarização da membrana através da ativação dos 
canais de potássio regulados por ligantes. 
Os neurônios na substância gelatinosa do corno dorsal 
da medula espinhal são muito sensíveis à concentração 
relativamente baixa de anestésicos. A interação com 
neurônios nessa região interrompe a transmissão sensitiva no 
trato espinotalâmico, incluindo a transmissão de estímulos 
nociceptivos (sistema do portão). 
Em nível celular, o efeito dos anestésicos consiste 
principalmente em inibir a transmissão sináptica, não sendo 
provavelmente importante na prática nenhum efeito sobre a 
condução axonal. A inibição na transmissão sináptica pode 
ser devida a uma redução da liberação de 
neurotransmissores, inibição da ação do transmissor ou 
redução da excitabilidade da célula pós-sináptica. Embora 
todos os três efeitos tenham sido descritos, a maioria dos 
estudos sugere que a redução da liberação de transmissor e a 
resposta pós-sináptica diminuída constituem os principais 
fatores. 
De modo simplificado, podemos dizer que os 
anestésicos gerais agem em nível celular através de 
interações com componentes da membrana (ainda não 
totalmente identificados) que por sua vez alteram a ação dos 
canais de íons regulados por ligantes. Além disso, o 
principal alvo de muitos anestésicos gerais é o canal de 
cloreto mediado pelos receptores GABAa. De tudo isso 
resulta a inibição da transmissão sináptica em locais 
específicos do SNC, uma vez que ocorre: 
1) a redução da liberação de transmissores excitatórios; 
2) diminuição da resposta pós-sináptica por hiperpolarização 
da membrana através da ativação dos canais de K+; e 
 3) ativação direta dos receptores GABAa aumentando o 
fluxo de cloreto. 
A região do cérebro mais sensível aos anestésicos 
parece ser constituída pelos núcleos de transmissão 
sensoriais talâmicos e pela camada profunda do córtex para 
a qual se projetam esses núcleos. Isto constitui a via seguida 
pelos impulsos sensoriais que alcançam o córtex , razão pela 
qual a ocorrência de inibição pode resultar em falta de 
percepção do estímulo sensorial. À medida que aumenta a 
concentração de anestésico, todas as funções cerebrais são 
afetadas, incluindo o controle motor e a atividade reflexa, a 
respiração e a regulação autônoma. Por conseguinte, não é 
possível identificar um local alvo fundamental no cérebro, 
responsável por todos os fenômenos da anestesia. 
 O estado anestésico, para fins clínicos consiste 
em três componentes principais, que são a perda da 
consciência, a analgesia e o relaxamento muscular. Na 
prática, esses efeitos são produzidos mais com uma 
combinação de drogas do que com um agente anestésico 
único. Um procedimento comum seria produzir rápida 
inconsciência com um agente de indução por via intravenosa 
(tiopental), manter a inconsciência e produzir analgesia com 
um ou mais agentes inalatórios (óxido nitroso, halotano), 
que poderiam ser suplementados com um agente analgésico 
intravenoso (um opiácido), e produzir paralisia muscular 
com um bloqueador neuromuscular (antracúrio). 
A técnica anestésica varia, dependendo do tipo 
proposto de intervenção diagnóstica, terapêutica ou 
cirúrgica. Para procedimentos menores, utiliza-se a 
denominada anestesia monitorizada ou sedação consciente, 
que consiste na administração de sedativos por via oral ou 
parenteral em associação a anestésicos locais. Essa técnica 
proporciona analgesia profunda, enquanto o paciente 
conserva sua capacidade de manter as vias aéreas 
desobstruídas e de responder a comandos verbais. Para 
procedimentos cirúrgicos mais extensos, a anestesia 
frequentemente inclui a administração pré-operatória de 
benzodiazepínicos, indução da anestesia com tiopental ou 
propofol por via intravenosa e manutenção da anestesia com 
uma associação de fármacos anestésicos inalatórios e 
intravenosos. 
Efeitos farmacológicos dos agentes anestésicos: 
A anestesia envolve três alterações neurofisiológicas 
principais: perda da consciência, perda da resposta a 
estímulos dolorosos e perda dos reflexos. 
Em doses supra-anestésicas, todos os agentes 
anestésicos podem causar morte em conseqüência da perda 
dos reflexos cardiovasculares e da paralisia respiratória. 
Em nível celular, os agentes anestésicos afetam mais a 
transmissão sináptica do que a condução axonal. Tanto a 
liberação de transmissores excitatórios quanto a resposta dos 
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receptores pós-sinápticos são inibidas. A transmissão 
inibitória mediada pelo GABA é potencializada por alguns 
anestésicos. 
Embora todas as partes do sistema nervoso sejam 
afetadas pelos agentes anestésicos, os principais alvos 
parecem ser o hipotálamo, o córtex e o hipocampo. 
A maioria dos agentes anestésicos provoca depressão 
cardiovascular através de efeitos sobre o miocárdio e os 
vasos sanguíneos, bem como no sistema nervoso. Os agentes 
anestésicos halogenados provavelmente causam disritmias 
cardíacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes. 
Agentes anestésicos inalatórios: 
Anestésicos inalatórios são administrados por via 
inalatória nas fases de indução e manutenção da anestesia. 
Incluem o halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e 
desflurano e óxido nítroso. 
Os pulmões constituem a única via quantitativamente 
importante através da qual os anestésicos inalatórios 
penetram no corpo e dele saem. Os anestésicos inalatórios 
são, sem exceção, moléculas lipossolúveis pequenas, que 
atravessam com grande facilidade a membrana alveolar. Por 
conseguinte, é a velocidade de liberação da droga para os 
pulmões e a partir deles, através do ar inspirado e da 
corrente sanguínea, que determina o comportamento cinético 
global de um anestésico. A razão pela qual os anestésicos 
variam quanto ao seu comportamento cinético é que suas 
solubilidades relativas no sangue e na gordura corporal 
variam de uma droga para a outra. A profundidade da 
anestesia é determinada pelas concentrações dos anestésicos 
no sistema nervosos central, e este, por conseguinte, é 
diretamente proporcional à presão parcial inspirada (PI). 
As velocidades de indução e a de recuperação são 
determinadas por duas propriedades do anestésico: 
solubilidade no sangue (medida pelo coeficiente de 
partição sangue/gás que mede sua afinidade relativa pelo 
sangue em comparação com o ar) e lipossolubilidade. 
Os agentes com baixos coeficientes de partição 
sangue/gás, ou seja, baixa solubilidadeno sangue, produzem 
rápida indução e também rápida recuperação (óxido nitroso, 
desflurano), enquanto que os agentes com coeficientes de 
partição sangue/gás elevados apresentam indução e 
recuperação lentas (halotano). 
Os fármacos que possuem pequeno coeficiente 
sangue/gás também possuem menor potência anestésica. 
Os agentes com alta lipossolubilidade (halotano) 
acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem 
produzir ressaca prolongada se forem utilizados para uma 
operação de longa duração. 
Alguns anestésicos halogenados (halotano e 
metoxiflurano) são metabolizados. Isto não é muito 
importante na determinação de sua duração de ação, porém 
contribui para a toxidade. 
A administração de respiração artificial com oxigênio 
diminui o tempo necessário para a recuperação de um estado 
anestésico. 
 
Efeitos sobre o sistema cardiovascular: 
O halotano, o desfluano, o enflurano e o sevoflurano 
reduzem a pressão arterial média em proporção direta à sua 
concentração alveolar. 
Os anestésicos inalatórios alteram a freqüência cardíaca 
diretamente ao alterar a freqüência de despolarização do 
nodo sinusal, ou, indiretamente, ao deslocar o equilíbrio da 
atividade do sistema nervoso autônomo. Com freqüência 
verifica-se a ocorrência de bradicardia com o uso do 
halotano, provavelmente através de uma estimulação vagal. 
Quando o nervo vago é estimulado, ocorre a liberação de 
acetilcolina que ativa os receptores muscarínicos M2. A 
acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante o 
platô do potencial de ação; e aumenta a corrente de saída de 
K+, portanto encurtando a duração do potencial de ação e 
diminuindo indiretamente a corrente de entrada de cálcio. 
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que 
penetra nas células atriais durante o potencial de ação, 
diminuindo o cálcio disparador e diminuindo a quantidade 
de Ca+ liberado do retículo sarcoplasmático. 
Todos os anestésicos inalatórios tendem a aumentar a 
pressão atrial direita de um modo relacionado à dose, 
refletindo a depressão da função miocárdica. 
Efeitos respiratórios: 
À exceção do óxido nitroso, todos os anestésicos 
inalatórios atualmente utilizados provocam diminuição dose-
dependente do volume corrente e aumento da freqüência 
respiratória. Todos os anestésicos inalatórios são depressores 
respiratórios, sendo o sevoflurano e o enflurano os mais 
depressores. 
Os anestésicos inalatórios também deprimem a função 
mucociliar nas vias aéreas. Por conseguinte, a anestesia 
prolongada pode levar a um acúmulo de muco, resultando 
posteriormente em atelectasia (colapso de um segmento, lobo ou 
todo o pulmão) e infecções respiratórias. 
Outros efeitos: 
 Os anestésicos inalatórios diminuem a taxa metabólica do 
cérebro. Todos os anestésicos inalatórios diminuem em graus 
variáveis, a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático 
renal efetivo. Eles também reduzem o fluxo sanguíneo hepático, 
variando de 15 a 45% do fluxo pré-anestesia. 
Toxicidade: 
Os anestésicos gerais são fármacos perigosos, haja vista 
que não possuem antagonistas farmacológicos para neutralizar 
níveis acidentalmente altos administrados ao paciente, e 
também por possuírem uma estreita janela terapêutica. 
O halotano pode raramente causar hepatite grave num 
pequeno subgrupo de pacientes, que pode ser fatal. 
O metabolismo do enfurano e do sevoflurano resulta na 
formação de íons de fluoreto, levantando a questão de 
nefrotoxicidade desses anestésicos. 
A hipertermia maligna é um distúrbio genético 
autossômico dominante dos canais de Ca+ dos retículos 
sarcoplasmáticos do músculo esquelético que afeta 
indivíduos suscetíveis submetidos a anestesia geral com 
agentes inalatórios e relaxantes musculares. Na síndrome da 
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hipertermia maligna ocorre saída descontrolada de Ca+ dos 
retículos, o que causa o rápido início de taquicardia e 
hipertensão, rigidez muscular intensa (tetania), hipertermia, 
hipercalemia e desequilíbrio ácido-básico com acidose. A 
hipertermia maligna representa uma causa rara, porém 
importante, de morbidade e mortalidade por anestésicos. O 
tratamento consiste na administração de dantroleno (que 
impede a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático) e 
medidas apropriadas para reduzir a temperatura corporal e 
restaurar o equilíbrio eletrolítio e ácido-básico. 
Agentes anestésicos intravenosos: 
Os agentes anestésicos intravenosos pertencem a 
diferentes grupos farmacológicos, com estruturas químicas e 
mecanismos de ação diversificados. Compreendem os 
barbitúricos (tiopental, metoexital), benzodiazepínicos 
(midazolam, diazepam e lorazepam), propofol, etomidato, 
cetamida e analgésicos opióides (fentanil, sufentanil, 
alfentanil, remifentanil, meperidina e morfina). 
Até mesmo os anestésicos inalatórios de ação mais 
rápida, como o óxido nitroso, levam alguns minutos para 
agir, causando um período de excitação antes de a anestesia 
ser produzida. Já os anestésicos intravenosos atuam muito 
mais rapidamente, produzindo inconsciência em cerca de 20 
segundos, logo que a droga atinge o cérebro a partir de seu 
local de injeção. Normalmente o tiopental, etomidato e o 
propofol são utilizados para indução da anestesia. 
Outras drogas utilizadas como agentes de indução por 
via intravenosa incluem certos benzodiazepínicos, como o 
diazepam e o midazolam, que atuam menos rapidamente 
que as drogas citadas anteriormente, e possuem propriedades 
sedativas e amnésicas. Mecanismo de ação: ativação dos 
receptores GABAa. 
Os analgésicos opióides em altas doses têm sido 
utilizados para obter anestesia geral, particularmente em 
pacientes submetidos à cirurgia cardíaca ou outra cirurgia de 
grande porte, quando a reserva circulatória é mínima. Os 
opióides causam analgesia por ativar as vias descendentes da 
dor, por inibir a transmissão aferente do corno dorsal e por 
inibir a excitação das terminações nervosas sensoriais da 
periferia. 
O droperidol, um antagonista da dopamina 
relacionado com os agentes psicóticos pode ser utilizado em 
combinação com um analgésico opiácido, como o fentanil 
para produzir um estado de sedação profunda e analgesia 
(conhecido como neuroleptanalgesia), em que o paciente 
permanece responsivo a comandos e questões simples, mas 
não responde a estímulos dolorosos nem tem qualquer 
lembrança do procedimento. Essa técnica é utilizada para 
pequenos procedimentos cirúrgicos, como endoscopia. 
O tiopental pertence à classe dos barbitúricos 
depressores do sistema nervoso central, sendo o único de 
maior importância em anestesia. As ações do tiopental sobre 
o sistema nervoso são muitos semelhantes à dos anestésicos 
inalatórios, embora não possua nenhum efeito analgésico. 
Mecanismo de ação: ativação dos receptores GABAa. 
O etomidato passou a ser preferido ao tiopental em 
virtude de sua maior margem entre a dose anestésica e a 
dose necessária para produzir depressão respiratória e 
cardiovascular. Este fármaco produz rápida perda de 
consciência, com hipotensão mínima, sem alteração na 
freqüência cardíaca e com baixa incidência de apnéia. 
Mecanismo de ação: facilita a inibição mediada pelo GABA.
 
O propofol também se assemelha ao tiopental nas suas 
propriedades; entretanto, tem a vantagem de sofrer 
metabolismo muito rapidamente, permitindo assim rápida 
recuperação sem qualquer efeito de ressaca. A ocorrência de 
náusea e vômito no pós-operatório é menos comum. Ele 
provoca acentuada redução da pressão arterial sistêmica 
durante a indução da anestesia, além de exercer efeitos 
inotrópicos negativos acentuados sobre o coração. 
Mecanismo de ação: facilita a inibição mediada pelo GABA. 
A cetamida não exerce seus efeitos através da 
facilitação da função do receptor GABAa, todaviapode 
atuar através do antagonismo da ação do neurotransmissor 
excitatório, o ácido glutâmico, sobre o receptor NMDA. É o 
único anestésico intravenoso que possui propriedades 
analgésicas e produz estimulação cardiovascular. Em geral, 
a frequência cardíaca, a pressão arterial e o débito cardíaco 
estão significativamente aumentados. A cetamida produz 
estimulação cardiovascular através de excitação do sistema 
nervoso simpático central e, possivelmente, inibição da 
recaptação de noradrenalina nas terminações nervosas 
simpáticas. Este fármaco aumenta acentuadamente o fluxo 
sanguíneo cerebral, o cosumo de oxigênio e a pressão 
intracraniana, sendo potencialmente perigoso para aqueles 
pacientes com pressão intracraniana já aumentada. Em 
virtude da elevada incidência de fenômenos psíquicos pós-
operatórios associados ao seu uso, a cetamida não é 
comumente utilizada em cirurgia geral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Referências Bibliográficas 
 
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