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1 Lesão e morte celular A destruição da célula ocorre de dentro pra fora. Então, eles alteram primeiro as moléculas, as organelas. Posteriormente a gente tem uma célula lesada, sendo que essa lesão pode ser reversível ou irreversível. Conforme essa lesão progride, a gente vai ter alteração nos tecidos. As lesões celulares são causadas por agentes agressores. Esses agentes agressores podem ser desde uma privação de oxigênio (isquemia – não chega sangue para os tecidos, não chegando oxigênio e nem glicose), passando pelos agentes físicos (extremos de temperatura, traumatismos, choque elétrico, radiações), agentes químicos (desde substancias simples – sódio – até as mais complexas – mercúrio, arsênio, polônio), agentes biológicos (vírus, bactérias, protozoários, parasitas) e distúrbios nutricionais (vai desde desnutrição até a obesidade). Lesão por isquemia: isquemia é a ausência de sangue que, por sua vez, é a mesma coisa que privação de oxigênio e glicose. Em uma célula, do lado de dentro tem muito mais potássio do que sódio. Esses íons tem cargas elétricas, eu preciso equilibrar as cargas do sódio com as cargas do potássio pra célula estar em repouso. O transporte passivo é do meio que tem mais para o meio que tem menos, ou seja, o sódio vai entrar e o potássio vai sair. Isso vai está acontecendo constantemente. Eu não posso deixar o sódio entrar na célula porque o sódio é um íon que traz sempre agua, eles tem afinidade, se ele trouxer agua, a célula incha. Então a gente vai usar energia pra tirar o sódio que entrou e pegar o potássio de volta, precisando do transporte ativo. Só que pra isso a gente precisa do ATP, que é produzido pelas mitocôndrias. Só que pra mitocôndria gerar ATP ela precisa do oxigênio e da glicose que estão no sangue. 1 molécula de oxigênio gera 36 moléculas de ATP e uma molécula de glicose originam 2 moléculas de ATP. No final a gente tem um saldo de 38 ATPs. A célula usa esses ATPs pra 3 coisas: seu próprio metabolismo (digestão intracelular, pra sobrevivência), pra manter a bomba de sódio e potássio funcionando e pra exercer as suas funções (se for muscular, usa pra contração; se for intestinal, usa pra absorção; se é do fígado, pra produzir bile, proteína, etc.). Então, qualquer que seja a célula, ela utiliza ATP pra essas 3 situações. Exemplo: se for uma célula muscular, ela vai utilizar ATP pra se manter viva, manter a bomba de sódio e potássio e também contrair. O coração é dividido em 4 câmaras, o musculo cardíaco é nutrido a partir das ramificações das artérias coronárias. A região que mais trabalha no coração é o ventrículo esquerdo, tendo o musculo mais espesso, sendo assim, o musculo do ventrículo esquerdo necessita de mais oxigênio e glicose pra produzir ATP. 95% dos infartos ocorre no ventrículo esquerdo, 5% no ventrículo direito e esquerdo, por causa dessa demanda. Existem situações que acabam impedindo a chegada de oxigênio e glicose para as células musculares, como placa de ateroma, placa de ateroma + trombos, ou, em menor frequência, só os trombos. Quem mais causa infarto é a placa de ateroma mais o trombo. O deposito de gordura começa na camada intima crescendo pra dentro, atrapalhando o fluxo sanguíneo e formando um trombo nessa região, consequentemente o sangue não vai chegar naquelas células. Se o sangue não chega, a gente tem um quadro de isquemia. Mecanismo da lesão celular por isquemia: se o fluxo de sangue for interrompido, não vai passar sangue, então não vai chegar oxigênio e glicose pra essas células. Ela não vai conseguir produzir os 38 ATPs. Musculo cardíaco tem glicogênio, então vai pegar o glicogênio e transformar em glicose. Uma molécula de glicogênio contem 30 2 mil moléculas de glicose, então eu vou usar o glicogênio intracelular pra originar glicose. Só que quando a gente quebra o glicogênio em glicose (glicogenolise) a gente vai originar ácido lático. Se eu origino ácido lático dentro dessa célula, eu to diminuindo o pH. Quando a gente diminui o pH da célula, as organelas percebem que tem alteração no pH e começam a reagir. No RER os ribossomos começam a se desprender. Além disso, a gente tem a menor quantidade de ATP, eu não tenho mais o oxigênio, só tenho a glicose. Então, eu vou gerar somente 2 ATPs. A diminuição do pH associada a baixa de ATP vai fazer com que a célula pare de funcionar. Esses 2 ATPs são pra célula ficar no estado de latência. Se eu não tenho ATP pra manter a bomba de sódio funcionando, faz com que o sódio entre e o potássio saia. Se o sódio entra, ele traz agua. Quando ele traz agua a célula começa a inchar. Enquanto eu não tiver aumento da produção de ATP, a bomba de sódio e potássio não funciona, vai saindo potássio e entrando sódio, junto com o sódio, a agua. Se eu conseguir revascularizar esse musculo cardíaco, ou seja, se eu conseguir mandar oxigênio e glicose pra essa célula, ela volta a produzir o ATP e tudo volta ao normal. A bomba de sódio e potássio volta a funcionar, vai expulsar o sódio que entrou, pegar o sódio de volta, se expulsa o sódio, expulsa a agua, a célula volta ao normal. Porém, se eu não conseguir revascularizar essa área, a célula cheia de agua faz a membrana esticar, e os canais começam a abrir, dilatar. Ai a gente tem a perda de continuidade da membrana plasmática. Se entrar muito sódio com muita agua, a membrana plasmática começa a ficar cheia de poros e canais dilatados. Se a membrana servia pra separar o que tem dentro do que tem fora, imaginem que agora ela está cheia de poros. O que tem dentro vai sair, e o que tem fora vai entrar. No meio extracelular de qualquer tecido, a gente tem 10 mil vezes mais cálcio que do lado de dentro. Quando a membrana fica cheia de poros, o cálcio extracelular entra na célula e ativa enzimas digestivas (DNAse, RNAse, proteases, fosfolipases, lipases). Agora, não adianta eu revascularizar essa célula, tendo uma lesão irreversível. A partir do momento em que a membrana plasmática fica cheia de poros dilatados o cálcio vai entrar e com isso ativa enzimas digestivas que vai digerir toda a célula de dentro pra fora. Então, enquanto o cálcio está entrando, não tem mais jeito, a lesão já é irreversível. Lesão irreversível é a mesma coisa que necrose. 3 Infarto é uma necrose causada por isquemia. Existe princípio de infarto? Não. Existe angina. Angina é o edema celular, é reversível, é o que as pessoas chamam de princípio de infarto. Se um indivíduo tem uma dor anginosa eu posso reverter. Agora quando tem infarto, já tem necrose. Angina é só no coração. Sintomas do infarto: 25% são assintomáticas, desses 25% a maioria é diabética; os outros 75% são sintomáticas, tem gente que tem dor retroesternal ou precordial (dor no peito), podendo se irradiar no braço, mandíbula, dor em forma de queimação, referindo no estomago. Métodos de diagnostico: enzimas cardíacas e eletrocardiograma. O ECG verifica a atividade elétrica dos miocitos (musculo cardíaco), a gente tem atividade elétrica na bomba de sódio e potássio. O sistema de condução cardíaca é formado por células musculares cardíacas, a única diferença é que o musculo cardíaco do sistema de condução tem a despolarização mais rápida. O ECG verifica a atividade elétrica das células cardíacas. Então, eu posso identificar se o indivíduo tem uma angina, um infarto ou não tem nada, porque vai ter alteração na atividade elétrica da célula muscular. As enzimas cardíacas vem da membrana da célula muscular. Então, se a membrana da célula estiver integra, essas enzimas e proteínas ficam dentro da célula (troponina, CK2), mas a partir do momento que a membrana plasmática fica cheia de poros, o que tem dentro saie o que sai leva 4 horas pra chegar no sangue periférico. Então, se o indivíduo tem uma suspeita de isquemia o ECG vai me dar o valor das cargas, sugerir se tem uma isquemia ou não. Mas a angina pode preceder um infarto. Se eu fizer a dosagem de enzimas e depois de 4 horas não aumentar, é porque esse indivíduo tem apenas uma angina, se aumentou, é porque ele está infartando. Uma pessoa infartando fica taquicardica porque o ventrículo esquerdo é suprido por várias artérias, se uma delas fica bloqueada, as outras continuam recebendo oxigênio, glicose, etc. Então, eu vou ter uma população de células musculares que não contraem, isso vai aumentar o ritmo de trabalho pra suprir a necessidade daquelas que pararam de trabalhar, gerando a taquicardia. O que se agrava pelo quadro de estresse. Conforme a pessoa vai se estressando, ela vai liberando adrenalina, a adrenalina aumenta a frequência cardíaca e faz vasoconstrição, que vai aumentar a pressão do paciente. Mas não necessariamente uma pessoa infartando é hipertensa. A nutrição do coração vem de fora pra dentro, do epicardio em direção ao endocárdio. Primeiro o grupo de células se nutre, o que sobra passa pro grupo seguinte, e assim por diante. Ou seja, as células próximas ao endocárdio são as últimas a se nutrirem. Se eu tiver uma isquemia, quem necrosa primeiro são as células próximas ao endocárdio. 20 minutos de isquemia é o suficiente pra gente ter o infarto subendocardio. Quer dizer que aquelas células próximas ao endocárdio necrosaram, as demais células ainda estão no processo de lesão reversível. É viável eu fazer uma revascularização nessa área? Sim. Porem, entre 3 e 8 horas de isquemia é o suficiente pra todas as células que dependiam daquele vaso necrosarem. Então, se eu tenho uma isquemia de 3 a 8 horas não posso fazer uma revascularização da área. Se a célula está morta e eu mando oxigênio e glicose pra ela, ninguém vai usá-lo, o oxigênio começa a sobrar e vai formar espécies reativas de oxigênio, e as células saudáveis começam a sofrer lesão por radiações livres. Isso se chama lesão por reperfusao. Se eu fizer uma reperfusao em um tecido totalmente necrosado eu vou originar radicais livres, e uma lesão que era pequena vai ficar muito maior, porque os radicais livres é uma célula instável, começa a atingir os tecidos adjacentes, ele amplia a lesão. Edema ou tumefação celular acontece sempre quando as células não conseguem manter o equilíbrio entre os íons e agua. Primeira manifestação de quase todas as formas de lesão, o equilíbrio entre a agua e os íons está diretamente relacionado a 4 integridade das membranas, ou seja, se eu tiver lesão na membrana esses íons também vão perder o equilíbrio. O indivíduo mais velho, por ter circulação colateral, resiste um pouco mais a isquemia no vaso principal. Se tem uma pessoa que sobe uma escada e já fica cansada, por exemplo, é uma angina estável. A pessoa está bem, anda devagar, agora se ela aumentar a atividade física ela se cansa, fica taquicardica, dispneica, ela tem uma angina estável. Isso quer dizer que ela tem uma obstrução no vaso sanguíneo menor que 75%, ou seja, passa 25% de sangue naquele vaso. Está chegando sangue para as células, em pouca quantidade, mas está chegando. A célula consegue se manter viva com 25% de sangue desde que ela não precise trabalhar mais. O ruim é que geralmente essas placas de ateroma tendem a crescer cada vez mais, ou pior, o fluxo sanguíneo segue um caminho, ele não pode ter obstrução porque o plasma que está na periferia e os elementos figurados estão no meio, eles não podem encostar no endotélio. Se encostar no endotélio, ativa a coagulação sanguínea. Então, quando o sangue vem nesse vaso, e vê um obstáculo, ele tem que desviar, quando ele desvia, ocorre uma mistura, a gente chama de turbilhonamento. Ai eu começo a fazer uma lesão endotelial, formando um trombo. Se o paciente tiver uma obstrução vascular de 90%, passando 10% de sangue naquele vaso, ele tem uma angina instável ou de repouso. Esse paciente é aquele que mesmo parado, fica cansado, com falta de ar. Se eu tiver uma perda de massa muscular no ventrículo esquerdo de 40%, a forca de ejeção vai ficar menor, o sangue começa a se acumular dentro do ventrículo. O coração está com insuficiência cardíaca (coração não funciona normalmente) congestiva (sangue preso dentro do ventrículo). Principais causas de hepatite: vírus, medicamento e álcool. As medicações são substancias causadoras de lesão hepática, só que umas são mais agressivas que outras. O fígado é responsável pelo metabolismo de drogas, então as medicações tem que entrar na célula hepática, pro RER começar a metabolizar. Um acetaminofeno é um dos principais agentes hepatotoxicos, é derivado principalmente do paracetamol. O problema dele é que quando ele entra nas células hepáticas, ele produz acetaminofeno. O acetaminofeno interfere no transporte de elétrons da mitocôndria (citocromo C). Se o transporte de elétrons na mitocôndria fica comprometido, essa mitocôndria não consegue sintetizar ATP. Enquanto o indivíduo continuar consumindo paracetamol, a mitocôndria vai ficar sem sintetizar ATP. Ai vai depender do tempo de exposição a medicação, quanto mais tempo ele utilizar, menos ATP a célula vai produzir, e a bomba de sódio vai deixando de funcionar. Se a gente está falando de uma célula hepática e ela está sem ATP, ela vai parar de funcionar. O álcool causa hepatite e pode causar cirrose. Ele causa esteatose hepática porque ele vira acetaldeido, que origina acetil coenzima A, se eu não uso acetil coenzima A para o ciclo de Krebs, ela vai acabar dando origem a ácidos graxos. O álcool vira gordura, por isso que a pessoa que bebe muito engorda. Além disso, o álcool quando entra na célula hepática ele vai atravessar as membranas, ele passa pelas membranas celulares. Ele acaba rompendo algumas ligações químicas da membrana plasmática. A membrana plasmática é fosfolipidica. Ele causa lesão hepática de duas maneiras: lesão direta na mitocôndria e por interferir no transporte de elétrons na mitocôndria. Então, eu já tenho uma membrana que não está funcionando direito, bomba de sódio não está funcionando direito, e uma mitocôndria que não está conseguindo produzir ATP, então eu tenho um hepatócito com metabolismo baixo. Ai o álcool entra na célula e não vai ser metabolizado, ele começa a se acumular e vai originando ácido graxo. Esse hepatócito vai ter dois acúmulos intracelulares: agua e 5 gordura. A célula começa a inchar. Quanto mais o indivíduo bebe, maior é a lesão e maior é o acumulo de substancias dentro da célula. Chega um momento em que a membrana do hepatócito estica tanto que ela fica cheia de poros dilatados, o que tem dentro sai e o que tem fora, entra. O cálcio que está do lado de fora, quando ele entra, ele ativa diversas enzimas digestivas. O diagnóstico pode ser feito através de exames de imagem ou exame de sangue, dosando as transaminases hepáticas. Quanto mais alta as TGPs, TGOs no sangue, maior é a extensão da lesão hepática. Tipos de necrose: qualquer necrose que aconteça no tecido nervoso é uma necrose liquefativa porque o tecido necrosado vai ter um aspecto úmido, molhado, mas na verdade é da digestão da bainha de mielina. Então, quando eu tenho uma necrose do tecido nervoso, o tecido necrosado tem um aspecto úmido, daí vem o nome liquefativa. Independente se é um AVE, um infarto cerebral, uma meningite, qualquer necrose no tecido nervoso é do tipo liquefativa. Abscessos são necroses concêntricas, o centro necrosado é preenchido por pus. Podem ser pequenos, mas são profundos, e causados por vários tipos de bactérias.Qualquer necrose que contenha pus também é do tipo liquefativa. Ela pode chegar no sistema nervoso através de êmbolos contaminados. Necrose caseosa: é característica da tuberculose. Tem esse nome caseosa porque faz menção a proteína do leite, a caseína, porque, morfologicamente, a área que tem 6 necrose caseosa, tem um aspecto branco amorfo, como se fosse uma massa branca em cima do tecido. Tuberculose é causada pelo contato secundário ao bacilo de COC, quando o indivíduo adquire a tuberculose no primeiro contato, ele pode ser imunocomprometido, pessoas que fazem imunossupressão, pacientes portadores do HIV... A gente pode ingerir tuberculose se ingerir o leite do gado contaminado, o gado tem tuberculose. Também pode ocorrer de uma pessoa possuir tuberculose pulmonar, e está se difundir pelo sistema linfático, podendo apresentar lesões caseosas em vários outros locais. O tecido necrosado pode se calcificar porque nele a gente tem fosfato livre. Quando a bomba de sódio e potássio para de funcionar, sai potássio e entra sódio com agua. A célula começa a inchar, a membrana não aguenta, o que tem dentro passa a sair, e o que tem fora passa a entrar. O cálcio extracelular entra na célula e ativa enzima digestiva (DNAse, RNAse, proteases e fosfolipases). As fosfolipases vão quebrar os fosfolipideos da membrana plasmática, membrana nuclear, membrana das organelas, etc. Vai quebrar em fosfato e lipídeo. O lipídeo aumenta o pH, o fosfato que está livre vai se juntar com o cálcio, formando os cristais de hidroxiapatita. Então, quando um tecido sofre uma lesão e vai se calcificando é porque na necrose as fosfolipaspes digerem os fosfolipideos, originando fosfato e lipídeos. Necrose de coagulação ou coagulativa: acontece nos órgãos que sofrem isquemia, quando um tecido tem uma necrose por isquemia, essa necrose é chamada necrose coagulativa. Como eu identifico uma necrose coagulativa? A morfologia do órgão é preservada, só muda a cor. A região necrosada tem uma outra coloração. 7 Necrose gordurosa (esteatonecrose): é característica da pancreatite. Pancreatite é a ativação das enzimas do pâncreas dentro dele. O pâncreas tem a porção endócrina e a porção exócrina. Pâncreas exócrino produz enzimas como amilase, lipase, DNAse, RNAse, etc. Essas enzimas são produzidas de acordo com a ingesta alimentar, conforme a gente come, o pâncreas secreta essas enzimas inativa para o ducto pancreático, e ele leva para o duodeno. Essas enzimas não funcionam dentro do pâncreas. O pâncreas secreta para o duodeno essas enzimas na forma inativa. La no duodeno, essas enzimas se ativam e começam a digerir os componentes provenientes do alimento, não digerem as células do intestino porque tem um pH alto, são protegidas, etc. Digerem somente o conteúdo intestinal. Na pancreatite, essas enzimas se ativam dentro do pâncreas, e começam a digerir as células pancreáticas. Conforme eu tenho lipases, proteases e DNAses digerindo as células do pâncreas, elas começam a extravasar do pâncreas para a cavidade abdominal. Entao, essas enzimas extravasam para a cavidade abdominal onde a gente tem gordura, e as enzimas começam a digerir a gordura da cavidade abdominal, daí o nome necrose gordurosa, que é uma necrosa que acontece só na pancreatite. A principal causa de pancreatite é a coledocolitiase (calculo biliar). Quem mais desenvolve pancreatite é quem tem um cálculo biliar assintomático. Gangrena: é uma necrose causada por isquemia que acontece nos membros. Existem 3 tipos de gangrena: seca, úmida e gasosa. Na seca, é só a isquemia, não tem infecção. Quando o tecido tem uma necrose e está infeccionado ele vai ficar liberando liquido, ai é a gangrena úmida. Isso ocorre porque a ação enzimática da bactéria começa a digerir o tecido. A gangrena gasosa é a isquemia mais a infecção por bactérias do gênero clostridium. É gasosa por causa do cheiro de enxofre, o clostridium secretam sulfatases que rompem pontes dissulfeto e liberam enxofre. A síndrome (gangrena) de fournier: é causada por várias bactérias na região genital e perianal, preferencialmente de indivíduos etilistas crônicos, imunocomprometidos e diabéticos. A má higiene também contribui pra essa síndrome.
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