Metabolismo de fármacos

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METABOLISMO DOS FÁRMACOS
Daniela Delwing de Lima
METABOLISMO
Substâncias químicas LIPOFÍLICAS
compostos mais polares
Urina e bile
•X metabolismo: tecido adiposo e camada fosfolipídica (membrana 
celular)
•Suprimir atividade biológica
• Metabolismo (geralmente por hidrólise: éster ou amida): ativação
Pró-fármacos
METABOLIZAÇÃO
FÁRMACO INATIVO FÁRMACO ATIVO
hidrólise
Ex.: Enalapril enalaprilate (forma ativa)
• Os metabólitos podem ter ação semelhante às do fármaco 
original
Ex.: benzodiazepínicos 
• metabólitos ativos de longa duração
Ex.: flurazepam (meia-vida: 1 hora): desmetilflurazepam(60 
horas)
• Metabólitos: toxicidade
Ex.: hepatotoxicidade do paracetamol 
(N-acetil-benzoquinoneimina)
Enzimas fase II: inativação metabólitos tóxicos
2 tipos de reações: fase I
fase II
REAÇÕES DE FASE I
• Catabólicas
• oxidação, redução ou reações de hidrólise
• Indrodução ou exposição de grupos funcionais (modificação do 
fármaco)
(-OH, -COOH, -SH, -O-, NH2)
• Grupo funcional:  pouco hidrossolubilidade
• Geralmente inativam o fármaco
METABOLISMO
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO DE FASE I
• Enzimas CYP (superfamílias de enzimas)
• Monoxigenases que contenham flavina (FMO) (superfamílias de 
enzimas)
• Hidrolases do epóxido (EH)
• Acrescenta ou expõe um grupo funcional
REAÇÕES DE FASE II
• Anabólicas
• Envolvem conjugação
• Metabólitos: + hidrossolúveis e  PM
Glutationa-S-transferase (GST)
UDP-glicuroniltransferases (UGT)
Sulfotransferases (SULT)
N-acetiltransferases (NAT)
Metiltransferases (MT)
• Derivado fase I (substrato)
• Átomos de oxigênio (grupos hidroxila ou epóxido)
• Nitrogênio
• Enxofre
• Substâncias hidrofílicas
• Glutationa
• Ácido glicurônico
• Sulfato
• Grupo acetila
• (ligação covalente)
• Substrato (fármaco): composto formado não se liga + ao
receptor alvo
Reações fase I e II:  lipossolubilidade
UGT (metabólito glicuronídeo)
LOCAIS DE METABOLISMO 
Fígado
• Compostos endógenos (colesterol, pts, ácidos graxos, hormônios
esteróides) 
• Xenobióticos
Intestino delgado
• Administração oral
• Local inicial (metabolismo de primeira passagem)
• Fármaco ativo que escapa do metabolismo de primeira passagem
pelo TGI e fígado…
• Tecido mucosa nasal e pulmões
• Rins, SNC
• Membranas intracelulares (RE) e citosol
• Retículo endoplasmático
• CYP
• FMO
• EH
• UGT
• Moléculas hidrofóbicas penetram nas células…
• Citosol
• GST
• SULT…
• Hepatócitos
• 90% das células hepáticas
• Podem transportar substratos conjugados para a bile
ENZIMAS CYP
• Superfamília de enzimas
• CYP1, CYP2, CYP3
• (oxigênio molecular, ADP, NADPH
NADPH citocromo P450 oxidorredutase)
Substrato oxidado + água
Reações efetuadas
• N e O-desalquilação
• Hidroxilação aromática
•N e S-oxidação
•Desaminação e desalogenação
• + 50 enzimas CYP
• Denominadas pela raiz CYP, número (família), letra (subfamília) e 
número (tipo de CYP)
• Ex.: CYP3A4 
• Seres humanos (12 enzimas CYP): metabolismo de xenobióticos
• Metabolismo de componentes dietéticos, xenobióticos
• Síntese de esteróides
• Metabolismo dos ácidos biliares
• Localização
TGI
Pulmões, rins e SNC
• CYP3A4
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Administração simultânea de fármacos metabolizados pela
mesma enzima CYP
Ex.: estatina e antifúngicos
Alguns fármacos podem inibir enzimas CYP
Ex.: Cetoconazol (inibe CYP3A4) x varfarina
Ex.: terfenadina (pró-fármaco) (CYP3A4)
Alguns fármacos podem induzir enzimas CYP
• Induzir seu metabolismo
• Induzir metabolismo de outros fármacos
Ex.: hormônios esteróides (CYP3A4)
Dieta
• Inibidores e indutores
MONOOXIGENASES CONTENDO FLAVINA (FMO)
• Superfamília de enzimas de fase I
• Localização:  [] fígado (RE)
• 6 famílias de FMO
• + abundante: FMO3
Ex.: nicotina
cimetidina e ranitidina
clozapina
itoprida
• Contribui pouco (metabolismo fármacos)
• X induzidas ou inibidas facilmente
• X interações fármaco-fármaco
ENZIMAS HIDROLÍTICAS
• Responsáveis pela hidrólise de epóxidos (CYP)
• Desativação derivados tóxicos
• Hidrolase solúvel do epóxido: citosol
• Hidrolase microssômica do epóxido: RE
• Epóxidos
• Compostos eletrofílicos reativos
Ex.: carbamazepina (10,11-epóxido carbamazepina)
carbamazepina (10,11-epóxido 
carbamazepina)
• Anticonvulsivante (ácido valpróico)
CARBOXILESTERASES
• Superfamílias de enzimas
• Hidrólise substâncias (éster ou amida)
• Localização: RE e citosol
• Funções: detoxificação e ativação fármacos
Ex.: pró-fármaco quimioterápico irinoteca
Pró-fármaco quimioterápico
ENZIMAS CONJUGAÇÃO
• Reações fase II: podem inativar fármacos
• Glicuronidação e sulfatação
• Metabólitos (coeficiente de partição hidrolipídica mais altos)
• hidrofilicidade
(transporte compartimentos aquosos)
Glicuronidação
•  PM (excreção biliar)
• Quase todas reações ocorrem citosol
GLICURONIDAÇÃO
• Enzima: UDP-glicuroniltransferases (UGT)
• Co-fator: UDP-ácido glicurônico
• Produto: glicuronídeos
• Formação glicuronídeo: grupo hidroxila (alcoólico e fenólico), 
carboxila, sulfurila, carbonila
• Aminas
Ex.: bilirrubina
• Produto degradação heme
• 80% (hemoglobina)
• Hidrofóbica
• Metabolizada por glicuronidação
• Localização: TGI e fígado
• Excreção: urina e bile
• Muitos fármacos que sofrem glicuronidação e são excretados na
bile podem retornar à circulação sistêmica
SULFATAÇÃO
• Enzima: sulfotransferases (SULT)
• Co-fator: 3’-fosfoadenosina -5’-fosfossulfato
Conjugam sulfato (grupos hidroxila aromáticos e alifáticos)
• Metabolizam substratos endógenos e exógenos
• 11 isoformas de SULT
• Famílias SULT1, SULT2 e SULT4
Ex.: SULT1B1: pele e cérebro (catálise colesterol e hormônios
tireoide)
Ex.: SULT1A3: catecolaminas
Ex.: SULT1E: fígado, mamas, testículos, placenta e glândula supra-
renal
• (sulfatação esteroides endógenos e exógenos)
SULT1A1
• + importante (muitos xenobióticos)
• Isoformas da SULT1: SULT de fenol
• Paracetamol e minoxidil
• Geralmente ocorre formação de metabólitos reativos
CONJUGAÇÃO (GLUTATIONA)
• Enzima: glutationa-S-transferase (GST)
• Co-fator: glutationa
• Transferência: para eletrófilos reativos
• Ocorre formação de ligação tioéter
• Todos substratos: átomo eletrofílico e são hidrofóbicos
• Presente na forma reduzida (GSH) e oxidada (GSSG)
•  GSH: interfere metabolismo
estresse oxidativo
• Existem + de 20 GST:  citosólicas e microssômicas
Fármacos leucotrienos e prostaglandinas
Ex.: paracetamol
• Glicuronidação
• Sulfatação
• CYP2E1: N-acetil-benzoquinoneimina
N-ACETILAÇÃO
Enzima: N-acetil-transferases (NAT)
Co-fator: acetil CoA
• Metabolismo fármacos e agentes ambientais
(amina aromática ou grupo hidrazina - R2N-NR2)
• Acetiladores rápidos e lentos (fenótipo lento: toxicidade)
• Seres humanos: 2 genes (NAT1 e NAT2)
• Acetilador lento: reduzir dose ou  intervalo
Ex.: hidralazina (NAT2)
• NAT1 (todos tecidos)
• NAT2 (fígado e TGI)
METILAÇÃO
• Enzima: metil-transferase (MT)
• Co-fator: S-adenosil-metionina
• O, S, N-metilação
Ex.: metiltransferases
• Catecol-O-metiltransferase (COMT)
• Fenol-O-metiltransferase (POMT)
• Tiopurina-S-metiltransferase (TPMT)
• Tiolmetiltransferase (TMT)
Produto metilado
Grande especificidade pelo substrato
PAPEL METABOLISMO FÁRMACOS 
• Causa inativação da eficácia terapêutica
• Facilita eliminação
• Se um fármaco for metabolizado muito rapidamente…
• Hiperatividade de enzimas ou indução (fatores dietéticos e 
ambientais)
• Se um fármaco for metabolizadomuito lentamente…
• Inibição de enzimas metabolizadoras
• Estimulação excessiva receptores alvo
• Ligação a outros receptores e macromoléculas celulares
INDUÇÃO METABOLISMO
• Xenobióticos podem influenciar o metabolismo de fármacos
Ativação transcrição
Indução das expressão de genes
• Os fármacos podem induzir seu próprio metabolismo…
• Ex.: receptor aril-hidrocarbono (omeprazol)
Induz enzimas CYP1A1 e CYP1A2
Ativação de toxinas/carcinógenos
Acelerar metabolismo de fármacos