Metabolismo dos Farmacos -

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Metabolismo dos Fármacos
Quase todos os fármacos sofrem algum tipo de modificação após serem absorvidos e distribuídos.
O metabolismo dos fármacos divide-se em duas categorias:
Fase I: Funcionalização;
Conversão de grupos pouco polares do fármaco em grupos polares.
Funções: Aumenta (um pouco) a polaridade do fármaco,
 fornece um grupo funcional que poderá ser conjugado na fase II do metabolismo (principal função)
Ativa os fármacos em alguns casos
Inclui:
1. Oxidação:
Introdução de OH, COOH, NH2, SH.
2. Redução:
Cetonas e aldeídos reduzidos a álcool.
3. Hidrólise:
Hidrólise de ésteres, amidas e lactonas.
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Metabolismo dos Fármacos
Fase II: Conjugação
	É uma reação que liga um grupo endógeno pequeno, polar e ionizável ao fármaco de modo a formar um conjugado inativo e solúvel em água.
Grupos endógenos utilizados:
Ácido glicurônico;
Sulfato;
Glicina;
Outros aminoácidos;
Grupo metil
Grupo acetil.
Função: Inativar e/ou promover uma rápida eliminação do fármaco.
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Metabolismo dos Fármacos
P = 40.000.000
P < 1
o
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Metabolismo dos Fármacos
Locais de biotransformação de fármacos:
Fígado (principal) - Metabolismo de primeira passagem
Intestino - Enzimas e bactérias podem metabolizar o fármaco
Tecido nervoso - Metaboliza feniletilaminas.
Outros tecidos - Mínima importância.
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Metabolismo dos Fármacos
Reações da fase I do metabolismo:
A oxidação é o tipo de reação mais importante no metabolismo dos fármacos.
O citocromo P-450 é a enzima principal do metabolismo oxidativo.
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Metabolismo dos Fármacos
Metabolismo de agentes exógenos pela Citocromo P-450
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Metabolismo dos Fármacos
1. Reações oxidativas:
1.1. Hidroxilação aromática. 
A hidroxilação aromática ocorre através de um intermediário epóxido.
Ocorre na posição para a algum grupo na molécula (no caso de existir duas posições para, será hidroxilada a posição mais rica em elétrons).
Os substituintes ligados ao anel aromático influenciam na velocidade de reação.
Doadores de elétrons aumentam a velocidade de reação.
R = NH2, NHR`, NR`2, OH, OR`, SH, etc...
Retiradores de elétrons reduzem a velocidade de reação.
R = COOH, COOR`, =O, NO2, SO2, etc…
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Metabolismo dos Fármacos
Figura. Possíveis caminhos metabólicos para o epóxido.
GSH =
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Metabolismo dos Fármacos
Mecanismo de oxidação dos anéis aromáticos
Deslocamento NIH: em homenagem ao National Institutes of Health
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Metabolismo dos Fármacos
Exemplos:
Metabolismo da fenitoína, um antiepiléptico.
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Metabolismo dos Fármacos
Exemplos:
Metabolismo do bromobenzeno.
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Metabolismo dos Fármacos
1.2. Oxidação de olefinas (duplas ligações não aromáticas):
Máximo permitido: 
20 microgramas/Kg
Resultam em epóxidos, que se transformam em diois.
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Metabolismo dos Fármacos
1.3. Oxidação em carbonos alílicos (carbono adjacente a uma ligação dupla não aromática):
Metabolismo do safrol, oxidação em ligação alílica.
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Metabolismo dos Fármacos
Átomos de carbono ligados a anéis aromáticos estão susceptíveis a oxidação
Grupos metila geralmente oxidam a álcool, aldeído (por desidrogenases) chegando a ácidos carboxílicos
Oxidação benzílica pode ocorrer em cadeias alifáticas maiores no carbono adjacente ao anel aromático.
1.4. Oxidação de carbonos benzílicos: (grupos alquila somente)
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Metabolismo dos Fármacos
1.5. Oxidação em carbonos alifáticos ou alicíclicos:
A oxidação alifática ocorre no último () ou penúltimo (-1) carbono de uma cadeia.
Pode estender-se à ácido.
Metabolismo do ácido valpróico
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Metabolismo dos Fármacos
A oxidação alicíclica ocorre no carbono 3 ou 4.
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Metabolismo dos Fármacos
1.6. Oxidação a carbonos  a cabonilas e iminas (C=N):
Ocorre devido a ressonância da carbonila ou imina:
Mecanismo de oxidação do carbono  à carbonilas
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Metabolismo dos Fármacos
Metabolismo do diazepam:
Efeito do metabolismo na toxicidade dos fármacos
Oxidação do cloranfenicol
Inibe a Cit. P-450
Bula do cloranfenicol:
“O cloranfenicol pode provocar depressão da medula óssea, nem sempre reversível. O risco da depressão medular é maior com tratamentos prolongados, por isso, o uso desse medicamento não deve ultrapassar dez dias”
“Pode ocorrer neurite ótica, geralmente reversível, em tratamentos prolongados”
Por uso prolongado a toxicidade aumenta
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Metabolismo dos Fármacos
1.7. Oxidação envolvendo sistemas carbono-heteroátomo:
Ocorre em dois tipos:
1. Hidroxilação do carbono  ligado diretamente a um heteroátomo (N, S, O) aminas, amidas, sulfetos e éteres. 
	Resulta na quebra da ligação.
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Metabolismo dos Fármacos
Ex: N-desalquilação oxidativa:
Envolve oxidação do carbono α ao nitrogênio:
O-desalquilação oxidativa
S-desalquilação oxidativa
Metabolismo dos Fármacos
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O-Desalquilação da fenacetina
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Metabolismo dos Fármacos
2. Hidroxilação ou oxidação do heteroátomo (N, S):
Para aminas, amidas e sulfetos
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Metabolismo dos Fármacos
Exemplo:
N-acetil-2-amino-Fluoreno hepatocarcinogênico
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Metabolismo dos Fármacos
Exemplo:
Tioridazina (antipsicótico)
Outras reações de oxidação
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Metabolismo dos Fármacos
2. Reações redutoras:
Alguns processos redutivos também facilitam a eliminação dos fármacos.
Apenas para aldeídos, cetonas, nitro e azo.
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Metabolismo dos Fármacos
2.1. Redução de aldeídos e cetonas à alcoóis.
Enzima: aldo-ceto redutase
Redução de aldeídos (raro):
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Metabolismo dos Fármacos
Redução de cetonas:
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Metabolismo dos Fármacos
Exemplos:
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Metabolismo dos Fármacos
2.2. Redução de grupos nitro (-NO2) e azo (-N=N-).
Metabolismo dos Fármacos
Metabolismo do pró-fármaco CB1954
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Metabolismo dos Fármacos
33
Clonazepam é reduzido por CIT-P450 de função mista que oxida e reduz.
33
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Metabolismo dos Fármacos
3. Hidrólise:
3.1. Hidrólise de ésteres, lactonas e amidas:
Catalisado por esterases.
Metabolismo dos Fármacos
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Estudo de caso: Alergia a tetracaína
Paciente de 89 anos
Lesões pruríticas após usar anestésico de tetracaína no ouvido
Qual Medicamento administrar?
Alergia causada pelo metabolismo do éster
Garcıa-Gavin J, Alonso-Gonzalez J, Gutierrez-Gonzalez E, Alvarez-Perez A, Fernandez-Redondo V, Toribio J. Allergic contact dermatitis caused by tetracaine contained in otic drops. Contact Dermatitis. 2011;65(3):175-176.
Metabolismo dos Fármacos
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Mecanismo
Metabolismo dos Fármacos
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Qual Medicamento administrar?
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Metabolismo dos Fármacos
Fase II: Conjugação
Serve para aumentar a solubilidade e excreção do fármaco, bem como inativa-lo.
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Metabolismo dos Fármacos
1. Conjugação com ácido glicurônico:
É o tipo mais comum de conjugação.
Caminho sintético para a formação do glicuronídeo, 
ou seja, o fármaco conjugado
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Metabolismo dos Fármacos
Existem 4 classes de glicuronídeos que podem ser formados
O-glicuronídeo
Hidroxilas
Ácidos carboxílicos
Metabolismo dos Fármacos
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N-glicuronídeo
Amina
Amida
Sulfonamida
Metabolismo dos Fármacos
LSD
42
Metabolismo dos Fármacos
S-glicuronídeo
Tiois
C-glicuronídeo (Raro)
1,3-dicarbonilas
43
44
Metabolismo dos Fármacos
2. Conjugação com sulfato:
Sulfatos conjugam principalmente com anéis aromáticos hidroxilados
Pode conjugar com outras hidroxilas não aromáticas
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Metabolismo dos Fármacos
3. Conjugação com aminoácidos:
Fármacos ácidos conjugam com aminoácidos.
Fármaco
Metabolismo dos Fármacos
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Metabolismo do tolueno:
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Metabolismo dos Fármacos
4. Conjugação com glutationa
A glutationa é um tripeptídeo encontrado em todos os tecidos.
Difere das outras reações, pois eletrófilos estão sujeitos a conjugação
Reage com:
 substâncias contendo um grupo eletrofílico em anel aromático 
haleto, 
nitro, 
sulfona, 
epóxido, 
Organofosforados,
Metabolismo dos Fármacos
Ou com duplas ligações.
Enonas (reação de Michael).
4849
Metabolismo dos Fármacos
Exemplo:
Glutationa
50
Metabolismo dos Fármacos
Conjugação com glutationa
51
Metabolismo dos Fármacos
Conjugação com acetil
Resulta em metabólito menos hidrofílico
Inativa o fármaco
Útil como destoxificante Ex: anilina
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Metabolismo dos Fármacos
Conjugação com metila:
Resulta em metabólito menos hidrofílico
Reage com:
Fenol (metabólito menos polar);
Tiol (metabólito menos polar);
Amina (metabólito MAIS polar, amônio quaternário).
Metabolismo dos Fármacos
Reações de metilação
53
54
Metabolismo dos Fármacos
Fatores que afetam o metabolismo dos fármacos:
Idade;
Espécie do animal;
Fatores hereditários ou genéticos;
Sexo;
Indução enzimática;
Inibição enzimática;
Consumo de alimentos;
Alimentos muuuito bem passados (poliaromáticos induzem enzimas)
Mal nutrição;
Fome;
Vitaminas e minerais induzem enzimas.
Doenças;
Gravidez;
Ritmo circadiano
Aspectos estereoquímicos do metabolismo dos fármacos:
O metabolismo pode variar de acordo com o arranjo dos grupos na molécula do fármaco.
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PROPRANOLOL
FENOBARBITAL
INDOMETACINA
O
COO
OH
OH
HO
O
C
H
3
O
H
3
C
C
H
3
O
H
C
5
H
1
1
Delta
1
-THC
H
2
C
O
H
3
C
C
H
3
O
H
C
5
H
1
1
O
H
7-hidroxi-Delta
1
-THC
C
O
O
H
O
H
3
C
C
H
3
O
H
C
5
H
1
1
Ácido delta
1
-THC-7-oico
C
O
O
R
O
H
3
C
C
H
3
O
R
C
5
H
1
1
R =
H
O
O
H
O
H
C
O
O
-
Ácido glucurônico
RH + NADPH + O
2
 + H
+
ROH + NADP
+
 + H
2
O
[P-450 (Fe
+3
)]
[P-450 (Fe
+3
)] [RH]
[P-450 (Fe
+2
)] [RH][P-450 (Fe
+2
)] [RH]
[P-450 (Fe
+2
)] [RH]
[P-450 (Fe
+3
)] [RH]
[P-450 (Fe
+3
)] [RH]
Fármaco
RH
e
-
[NADPH]
Citocromo P-450 redutase
O
2
CO
CO
O
2
e
-
[NADPH ou NADH]
Citocromo P-450 redutase
ou
Citocromo b
5
redutase
O
2
O
Oxigênio ativado
2H
+
H
2
O
ROH
HSCH2HC
NH
C
C
O
CH
2
CH
2
CH
NH
2
C
O
OH
O
NHCH
2
C
O
OH
R
R
O
R
O
H
Cit. P450
Rearranjo 
e
spontâneo
Areno
Arenol
(Um fenol)
Epóxido
R
O
H
H
R
O
H
H
H
2
O
R
Trans
-diol
O
H
O
H
R
G
S
O
H
GSH
Derivados glutationicos
R
M
O
H
Macromol.
Derivado macromolecular
ligado a uma proteína, RNA, 
DNA, etc...
OCH
3
D
H
4-Deutérioanisol
Epóxido
Intermediário
Deslocamento
NIH
Dienona
Tautomerização
OCH
3
D
H
O
OCH
3
O
H
D
O
OCH
3
D
H
OCH
3
OH
D
3-Deutério-4-hidroxianisol
N
H
HN
OO
C
5
H
6
Fenitoína
N
H
HN
OO
C
5
H
6
O
Menor
N
H
HN
OO
C
5
H
6
OH
OH
Oxidação 
enzimática
Maior
N
H
HN
OO
C
5
H
6
OH
N
H
HN
OO
C
5
H
6
OH
OH
p-Hidroxi-fenitoína
B
r
B
r
O
B
r
O
H
S
G
GSH
Ligação covalente
Necrose hepática
Bromobenzeno
O
O
H
H
O
O
O
O
C
H
3
Aflatoxina
O
O
H
H
O
O
O
O
C
H
3
O
Epóxido
O
O
H
H
O
O
O
O
C
H
3
O
H
D
N
A
Complexo
O
OCH
2
CH
CH
2
Safrol
Nu
O
OCH
CH
CH
2
OH
O
OCH
CH
CH
2
OSO
3
O
OC
H
CH
H
2
C
Nu
Sulfonação
CH
3
SOO
NHC
O
NH
Tolbutamida
CH
2
SOO
NHC
O
NH
OH
C
4
H
9
C
4
H
9
C
SOO
NHC
O
NH
C
4
H
9
OH
C
SOO
NHC
O
NH
C
4
H
9
OOH
C
H
3
C
H
2
C
H
2
C
H
C
O
O
H
n
C
3
H
7
Ácido valproico
C
H
2
C
H
2
C
H
2
C
H
C
O
O
H
n
C
3
H
7
H
O
Ácido 5-hidroxi-valproico
H
O
O
C
C
H
2
C
H
2
C
H
2
C
H
C
O
O
H
n
C
3
H
7
Ácido 2-n-propilglutárico
C
H
3
C
H
C
H
2
C
H
C
O
O
H
n
C
3
H
7
O
H
Ácido 4-hidroxi-valproico
R
H
R
HOH
H
R
HH
OH
+
R
H
OH
H
+R
H
H
OH
C
O
C
R
H
R
H
C
O
C
R
R
H
+ H
[
O
]
C
O
C
R
R
H
O
+ H
C
O
C
R
R
H
O
H
N
CH
3
O
N
Cl
N
CH
3
O
N
Cl
H
OH
Diazepam
3-Hidroxidiazepam
Oxazepam
H
N
O
N
Cl
H
OH
+
C
HH
O
3
R
1
N
R
2
C

H
R
1
N
R
2
C

O
H
R
1
NH
R
2
C
O
+
R
1
N
R
2
C

H
R
1
N
R
2
C

O
H
R
1
NH
R
2
C
O
+
R
1
OC

H
R
1
OC

O
H
R
1
OH
C
O
+
R
1
SC

H
R
1
SC

O
H
R
1
SH
C
O
+
RXR'
X = S, N
RSR'
O
RSR'
O
O
ou
RNR'
OH
Para S
somente
NH
CO
H
3
C
N
CO
H
3
C
OH
N
S
CH
2
H
2
C
S
CH
3
N
CH
3
N
S
CH
2
H
2
C
S
CH
3
N
CH
3
O
N
S
CH
2
H
2
C
S
CH
3
N
CH
3
O
O
ClC
Cl
Cl
H
CLOROFÓRMIO
Cit.P-450
ClC
Cl
Cl
O
H
Cl
C
Cl
O
FOSGÊNIO
TÓXICO
ClC
Cl
H
H
DICLOROMETANO
Cit.P-450
ClC
Cl
H
O
H
H
C
Cl
O
+
HCl
CO
MONÓXIDODECARBONO
TÓXICO
R
C
O
H
Aldeido
R
C
O
H
H
H
Alcool primário
R
C
O
R
H
H
Redução
Conjugação
Alcool conjugado
R
C
R'
O
Cetona
Redução
Álcool secundário
Conjugação
Álcool conjugado
R
C
R'
OH
H
R
C
R'
OR
H
Cloral
(Hipnótico)
Redução
C
l
3
C
C
O
H
C
l
3
C
C
O
H
H
H
Tricloroetanol
Redução
C
O
C
H
3
C
O
H
C
H
3
H
Acetofenona
Metil-fenil-metanol
A
r
N
O
O
A
r
N
O
A
r
N
H
O
H
A
r
N
H
2
Nitro
Nitroso
Hidroxilamina
Amina
A
r
N
Azo
Hidrazo
Aminas
N
A
r
A
r
N
H
N
H
A
r
A
r
N
H
2
H
2
N
A
r
+
C
O
O
H
O
C
O
C
H
3
Ácido acetil salicílico
C
O
O
H
O
H
C
O
C
H
3
H
O
+
Ácido salicílico
Ácido acético
C
H
3
Lidocaína
C
H
3
N
H
C
O
C
H
2
N
C
H
2
C
H
2
C
H
3
C
H
3
C
H
3
C
H
3
N
H
2
C
O
C
H
2
N
C
H
2
C
H
2
C
H
3
C
H
3
H
O
+
N
H
O
O
N
Tetracaína
H
2
N
N
H
O
N
Procainamida
H
N
N
O
Éster
Amida
Amida
Lidocaína
N
H
O
O
N
Tetracaína
Esterases
N
H
O
OH
+
HO
N
PABAalergênicoconhecido
N-desalquilação
H
2
N
O
OH
N
H
O
O
N
Tetracaína
H
2
N
N
H
O
N
Procainamida
H
N
N
O
Éster
Amida
Amida
Lidocaína
H
2
N
O
O
Benzocaína
Éster
O
H
H
O
H
H
O
H
O
P
O
3
O
H
H
H
O
H
a
-D-glicose-1-fosfato
U
T
P
P
P
i
Fosforilase
Uridina-5'-difosfo-
a
-D-glicose
UDPG
2 NAD
2 NADH
+ 2 H
+
UDPG 
Dehidrogenase
O
H
H
O
H
H
O
H
O
O
H
H
C
O
O
H
H
U
D
P
O
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H
C
O
O
H
X
R
Fármaco = R
U
D
P
UDP-Glucuronil-tra
nsferase
b
-Glucuronídeo
O
HO
O
O
HO
C
O
HO
O
O
HO
C
R
R
R
O
R
OH
HO
OH
HO
NHC
O
CH
3
OH
Ex. Paracetamol
COOH
Ex. AAS
OC
O
CH
3
O
HO
OH
OH
O
HO
N
O
HO
OH
O
HO
N
R
R
H
C
O
R
O
HO
OH
OH
O
HO
NHS
O
R
O
OH
Ex. Anilina, Sulfanilamida, LSD
NH
2
NH
2
SOO
NH
2
HN
N
C
O
N
HN
N
C
O
NH
2
O
HO
O
HO
SC
R
R
R
OH
HO
O
HO
O
HO
CH
C
C
O
O
R
R
OH
HO
Ex. Captopril
N
O
HS
O
OH
Ex.
O
O
O
O
S
O
O
OO
ATP
ATP Sulfurilase
N
N
N
N
NH
2
O
OHOH
HH
HH
OPO
O
-
O
S
O
O
O
Adenosina-5'-fosfosulfato (APS)
N
N
N
N
NH
2
O
OHOPO
3
H
2
HH
HH
OPO
O
-
O
S
O
O
O
3'-Fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS)
Fármaco = R
PAP
Sulfotransferase
S
O
O
OOR
Sulfato
PPi
R
C
O
O
H
A
T
P
P
P
i
C
o
A
S
H
A
M
P
Intermediário da
acil coenzima
R
C
O
A
M
P
R
C
O
S
C
o
A
H
2
N
C
H
C
O
O
H
C
o
A
S
H
R
C
O
N
H
C
H
C
O
O
H
R
R
HSCH2HC
NH
C
C
O
CH
2
CH
2
CH
NH
2
C
O
OH
O
NHCH
2
C
O
OH
H
2
NCl
NO
2
2,4-dinitroclorobenzeno
Glutationa S-transferase
H
2
N
NO
2
SCH2HC
NH
C
C
O
CH
2
CH
2
CH
NH
2
C
O
OH
O
NHCH
2
C
O
OH
GSH
HSCH2HC
NH
C
C
O
CH
2
CH
2
CH
NH
2
C
O
OH
O
NHCH
2
C
O
OH
Glutationa
Glutationa S-transferase
RX
RSCH2HC
NH
C
C
O
CH
2
CH
2
CH
NH
2
C
O
OH
O
NHCH
2
C
O
OH
Várias etapas
RSCH2HC
NH
2
C
O
OH
CH
3
COSCoA
HSCoA
RSCH2HC
NH
C
O
OH
C
O
CH
3
Derivado do ácido mercaptúrico
N
H
2
N
H
C
O
C
H
3
N
H
2
H
O
H
O
D
o
p
a
m
i
n
a
3
-
M
e
t
o
x
i
t
i
r
a
m
i
n
a
N
H
2
O
H
O
S
-
A
d
e
n
o
s
i
l
m
e
t
i
o
n
i
n
a
H
3
C
O
O
H
N
H
H
N
H
N
O
O
O
N
O
H
3
C
O
C
l
C
H
3
O
O
H