Imunologia veterinária teórica

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Aulas teóricas – Imunologia veterinária (pode conter erros)
Casos clínicos: Loxoscelismo
Gênero: loxoscele
Loxoscelismo: Acidente com aranha marrom
Aranha pouco agressiva, de hábitos noturnos, a picada é indolor, ocorre lesão dermonecrótica, espalhamento gravitacional e manifestações sistêmicas.
O veneno são enzimas: 
-Hialuronidase: ação gravitacional, degradam componentes da matriz extracelular facilitando a penetração das outras toxinas adjacentes ao local da picada.
-Esfingomielinase: dermonecrótica, atua sobre os constituintes das membranas das células ativando as cascatas do sistema complemento, da coagulação e das plaquetas, levando a um processo inflamatório, obstrução de pequenos vasos, edema, hemorragia e necrose focal. Nas formas mais graves o complemento leva a hemólise intravascular Área de equimose/hemorragia subcutânea (mancha na pele, sangramento que penetra nos tecidos).
O diagnostico é clinico	
Dor com queimação: loxoscelismo
Dor com latência: infecção
Rim tem muitos receptores pro veneno insuficiência renal.
Tratamento: corticoides (imunossupressor), antinflamatório, antibiótico para prevenir bactérias presentes nas queliceras e soro.
SAL – soro anti loxoscelico (loxoscele intermedia, loxoscele gaúcho e loxoscele gaeta)
SAR – soro anti aracnídeo (loxosceles, phoneuteia ou armadeira, escorpião)
Os dois tipos de soros são feitos com anticorpos de cavalo e podem ser administrados em até 72 horas depois do acidente.
A loxoscele laeta é letal/brava.
Os quadros clínicos se apresentam de 2 formas:
-Forma cutânea: dor, edema e eritema no local, lesões hemorrágicas, isquemia, necrose.
-Forma cutânea visceral: hemolítica, mais rara, além dos sinais da forma cutânea, também pode ocorrer anemia, icterícia, hemoglobinúria e insuficiência renal.
 
Caso Clinico: Astenia cutânea ou Ehlers Danlo
Hereditário, fragilidade cutânea, corpo não consegue sintetizar colágeno, pele fina e frágil que se rompe facilmente. Precisa de correção cirúrgica, sem tratamento especifico, curso crônico. Pode usar suplementação de vitamina C para melhorar cicatrização e aumento da força muscular, controlar ectoparasitas.
Imunomodulação/Imunoterapia/Imunomanipulação
Vacinas: Imunização ativa, desafio com o antígeno.
Imunização passiva: concentração de Ac, pode ser feita naturalmente por placenta, colostro ou induzida. Exemplos: soro de SAL que contem Ac.
Imunomanipulação:
-Vacinas, antissoro
-Agentes modificadores das respostas: imunoterápicos, monoclonais, imunobiológicos.
-Drogas citotóxicas
-Radiação ionizante
Vacinas
-Auto vacina: retira da lesão e reintroduz (estimulação focal).
-Vacinas de estoque (produzidas): agente vivo/atenuado e agente morto/inativado. Sempre modifica de modo a diminuir ou anular a doença sem perder a capacidade de gerar estimulo.
Induz memória, modula o sistema imune, não dura para sempre (depende de contatos subsequentes no ambiente). Ex: Cavalos devem ser vacinados para tétano 1vez por ano, enquanto que em humanos é a cada 10 anos, o cavalo tem muito mais contato com o tétano.
Tratamento/terapia
-Imunoterapia: tratamento do câncer que promove a estimulação do sistema imune por meio de substancias modificadoras. Ex: Bacilo BHC que estimula Linfócitos T para reduzir câncer de bexiga.
Imunidade cruzada: imunidade contra vírus semelhante (ex: varíola)
Problemas/histórico: Oswald Cruz (1900), medico sanitarista, institui a vacina contra a varíola Revolta da vacina.
Ideal da vacina (Nem sempre se consegue)
-Alta imunogenicidade (antígenos são alvos do sistema imune)
-Livre de efeitos colaterais ou indesejados (não pode causar doença ou morte)
Doença erradicada: não se houve falar
Doença controlada: ex brucelose, cinomose.
Propriedades da vacina:
-Antigenicidade alta (capacidade de um antígeno induzir resposta imune)
-Imunogenicidade
Respostas
-Vacinas com agente vivo: TCD8+ via TH1
-Vacinas com agente inativado: TCD4+ via TH2. Provavelmente precisara de reforço.
Vacina simples: Antirrábica
Vacina mista/múltipla: V8, V10 (vários patógenos)
Vacina polivalente: carbun-vet, brucel-vet, B19 (vários sorotipos)
Atenuadas
-Mantem imunogenicidade 
-Reduz patogenicidade
-Se replicam.
-Risco de reversão: armazenamento/concentração inadequada. 
Ex: B19 com falta de nutrição
Inativadas:
-Somente antigênicas
Podem ser inativadas por ação do formol, ultrassom, álcool.
-Exige reforço e adjuvante (potencializa)
-Menor risco de reversão
-Feitas por produtos bacterianos: toxinas, toxióides (toxina que perdeu sua atividade toxica). Ex: leptospirose.
Adjuvantes
-Completo de Freund: H20 em óleo + antígeno vacinal + extrato
-Incompleto de Freund: óleo.
			Segurança
Eficácia
*Não vacinar animais altamente parasitados
Imunidade de rebanho: partes não vacinadas protegidas indiretamente.
Considerações:
-Às vezes não funciona
-Restrição pelo MHC: encaixe adequado relacionado à qualidade
-Imunocomprometido: não funciona
Novas tecnologias: manipulação genética
-Clonagem: Ags ou vacinas recombinantes
-Geneticamente atenuadas: genes modificados, irreversivelmente atenuado.
-Organismo recombinante vivo: inserção de genes em organismo geneticamente extensos (ex: varíola), expressão em alta quantidade do Ag de interesse.
Tipos de adjuvantes (fonte Tizard)
1) Deposito: elimina lentamente o antígeno, resposta prolongada.
2) Particulado: mediado por células, maior duração.
3) Imunoestimulante: inativo
Vias de administração
-Oral (vivo atenuado) ex: poliomielite. Morto ele seria degradado.
-Parenteral
-Aerosol e nasal: muito usado na vet.
-Bombardeamento.
Vacinas em fase de pesquisa e desenvolvimento: Malária, a empresa esta dissecando mosquitos um a um; HIV, câncer.
Vacina Ideal
-Segurança excelente
-Risco mínimo de efeitos adversos
Ex: antirrábico causa reação cruzada com a mielina humana.
-Proteção de longa duração contra as cepas/sorotipos diferentes
-Eficácia na prevenção da transmissão do patógeno por todas as vias conhecidas e em diferentes populações.
-Numero mínimo de doses e possibilidade de combinar com outros programas de imunização.
-Fácil administração
Estabilidade (ex: transporte)
-Baixo custo e possibilidade de ser produzida no local (o sorotipo de outro local não é importante)
Requisitos
-Inocuidade: não pode fazer mal.
-Pureza: sem contaminante.
-Esterilidade: não pode crescer outra coisa.
-Meio de cultivo adequado
-Irreversibilidade: normas de temperatura, maneira como o antígeno é efeito (atenuado pode reverter), respeitar cadeia gelada.
Bacterinas ou bactérias mortas: ex Salmonela
Antirrábica:
-Profissionais da saúde tem que tomar
-Indicação: risco ocupacional (veterinários), laser (equitação), viagens para locais com incidência de raiva, voluntários (ongs).
-Manutenção: avaliação sorológica a cada 6 meses, pois a vacina é com patógeno morto.
-Não usar via ID (intradérmica) em imunocomprometidos. A via ID tem eficácia comprovada, é possível agendar varias pessoas para evitar desperdício.
Profilaxia pós-exposição (raiva)
-Usar soro + vacina: maior quantidade de soro ao redor da ferida e restante em outras partes do corpo. A vacina deve ser usada do outro lado do corpo (se mordeu o braço direito, vacinar no braço esquerdo). O vírus migra e o soro no local serve para neutralizar enquanto que a vacina é para estimular a produção de Acs.
-Não é recomendado suturar, em caso de laceração: lavar a ferida e aproximar, se precisar suturar deve-se infiltrar soro no local 1hr antes da sutura.
Precaução (raiva)
- Manter paciente em observação (pode ocorrer reação adversa)
-Acesso venoso e medicação a disposição em casa de reação adversa.
-Medicação previa: bloqueadores de H1 e H2.
-Reação anafilática tipo 1 imediata: edema da glote em 2horas.
-Reação alérgica/sistêmica tipo urticaria: 2 a 4 dias.
-Reação tardia: doença do soro, 7 dias.
Soroterapia
-Soro heterólogo: de uma espécie para outra, menorcusto, maior produção, maior risco de reação.
Soro homólogo: para a mesma espécie, pode ser feita por voluntários que aceitam doar sangue ou placenta, maior custo e precisa da permissão do voluntario, risco de contaminação.
Vantagem do soro: Neutralização rápida relacionado com o tempo de contato com o patógeno.
Desvantagem: Risco de transmissão de doença, hipersensibilidade, reação adversa, uso restrito com alto custo para pessoas alergias á soros heterólogos.
Processos de purificação
-NH2SO4 desfaz fração gamaglobulina
-Pepsina degrada porção Fab e papaína a 2Fab
 
-Termocoagulação: remove excesso de proteínas.
-Fracionamento alcoólico: elimina patógenos.
-Calor: Inativação viral pelo calor (58º a 60ºC)
-Cromatografia de afinidade: fica na malha o que não interessa
-Redução por 2-ME: desagrega moléculas, resulta em proteínas muito imunogênicas.
-Nanofiltração
-Solvente/detergente: inativa vírus envelopados tipo HIV.
-Pasteurização
Custo x beneficio: Gasto que se justifica.
Doença do soro: sensibilização a proteínas heterologas.
Ex: uma pessoa que trabalha com cavalos, já esta sensível ao pelo, se ela tiver acidente com aranha irá receber o soro antiofídico (do cavalo), por já estar sensível vai ter uma reação alérgica.
Anticorpo monoclonal Mab: se usava de forma continua pode desencadear reação imunológica, é usada como adjuvante no tratamento do câncer e doenças autoimunes.
Soroterapia em animais:
-Ex IgG antitetânica, IgG antiofídica.
-Calcular a dose, observar o animal.
-infusão lenta (a rápida pode causar hipersensibilidade)
-Doses repetidas levam a produção de IgE; anafilaxia (alergia), precisa ter predisposição.
-Eliminada rapidamente (3 meses ou menos)
-De bovino pra bovino: carbúnculo
-De cão para cão: cinomose
-Doses iniciais: 1)Toxióide (forma atenuada, menos toxidade), 2) Toxina purificada (proteína selvagem, natural do animal)
IgG intravenosa
-Mecanismo de ação ainda incerto, mas parece atuar como moduladora da resposta imune.
-Hoje é objeto de estudo em diversas doenças autoimunes. Ex: guillain barre.
-Muito caro.
Imunotoxinas (conjugados de Acs monoclonais que possuem um antígeno especifico para um alvo celular): terapia do câncer.
Anticorpo + droga antitumoral ligada na região Fac: a droga é liberada, não causa toxicidade.
Catabolismo das IgGs administradas passivamente:
-Heterólogo: eliminação rápida
-Homólogo: eliminação lenta.
Doenças negligenciadas: conhecemos muito bem, geralmente em lugar tropical com saneamento ineficaz.
Doenças Emergentes: Ebola, gripe suína, HIV, câncer.
Imunomodulação/manipulação
Positivamente: estimulando ou reconstituindo o SI de alguma forma.
Negativamente: supressão (abolir), usado em transplante, processos alérgicos, em doença autoimune, depressão (redução).
Reconstituir o sistema imune
-Transplante de medula óssea: o receptor tem incompetência imunológica, a medula pode rejeitar o hospedeiro, a medula tem que ser deprimida antes de por no hospedeiro, enquanto que o hospedeiro usara imunossupressores.
-Transplante de Timo fetal: timo pequeno com certa imaturidade.
Estimulantes: Hormônios tímicos, vitaminas, BCG
Adjuvante: potencializa imunogenicidade do Ag viral, liberando lentamente o Ag e prolongando duração. 
Ac contra molécula de adesão: bloqueia sílica de adesão depressão.
Imunossupressão: doença autoimune, alergias, rejeição de transplante, corticoide (agente citotóxico), antinflamatório, Ac imunossupressor, pode ser usado em tratamento do câncer.
Mecanismo de ação: inibe síntese de citocinas.
Ex: Ciclofosfamida: alquilantes do DNA, destroem células em mitose, ação citotóxica em células B por interferir no funcionamento normal do DNA.
Ex: Corticoide: inibe expressão de MHC II, inibe síntese de citocinas (IL2), supressão de NK, diminui proliferação de linfócitos T.
Ex: Rapamicina: inibe ciclo celular, imunossupressor, usada em Lupus, atividade antibiótica e antifúngica, aparentemente menos tóxica.
Modulação/citocinas
IL7: aumenta resposta contra HIV
IL2: aumenta mediação
IL15: aumenta TCD8
...
Reações de hipersensibilidade
Classificadas em 4 tipos
Tipo I: efetivamente reação alérgica. Ex: penicilina, alimentos, detergente, componentes da vacina.
-Anafilática/imediata: IgE reaginico que reage contra os mastócitos e basófilos liberando amino vasodilatadores (liberada quando mastócitos se degranulam, causam espasmos de vasos/músculos) e mediadores inflamatórios (serotonina, histamina, prostaglandina)
-Pode levar a um choque anafilático
-Alergênicos: soro estranho, vacina, pólen, penicilina, sulfonamida, anestésicos locais, sílica, nozes, castanhas, frutos do mar, abelhas, vespas, ácaros, formigas, baratas, leveduras, bolores, pelo de animais, lã, náilon, borracha, plástico.
-Terapia: Dessensibilizar (desviar igE para IgG), citocinas (IFNy, IL10, IL4.são antagonistas sobre a célula produtora de igE).
Tipo II: Citotóxica, imediata, mediada por IgM,IgG e complemento lesão tecidual, choque hipotenso/endotóxico (morte). Ex: complemento lisa hemácias revestidas por igG/igM.
Tipo III: Complexos imunes, imediata, igG, igM+complemento relacionado com a dificuldade de erradicar o problema (cronicidade). Ex: doença do soro, febre reumática, infecção repetida.
Cel K usa o Ac para atingir o alvo (célula infectada ou tumoral)
Tipo IV: Granulomatosa, tardia (DTCH hipersensibilidade tipo tardia), mediada por células. Leva meses/anos, os agentes são biodegradáveis (bactérias e vírus como a brucelose e tuberculose) que ficam dentro dos macrófagos, quando lisam chamam mais células granulosas (acumulo) reação inflamatória.
Não biodegradável: sílica, cal, quando inalado se acumula no pulmão crônico complemento.
Mediada por macrófagos, células T e citocinas.
Sobreposição do tipo I sobre as demais: Reação induzida por drogas, o produto do catabolismo se liga no Ac que se liga ao eritrócito (carreador)
Autoimunidade/Doença Auto Imune DAI
Histórico:
-Erlich: Horror autotóxico
-Matzuger: sinal do perigo (próprio não infeccioso que apresenta ameaça)
-Jowvay: existe o próprio não infeccioso e o não próprio infeccioso (através da cronicidade/persistência desencadeia a DAI)
É a ação do SI contra os componentes do próprio organismo.
Mobilidade significativa de 1% no mundo.
Hipótese de higiene: em lugares que não tem muito contato com patógenos a incidência de DAI é maior (vice versa). O SI se concentra em eliminar patógenos, na falta de desafio ele gasta energia contra o próprio organismo.
Mais de 100 doenças descritas.
O paradigma da imunologia: o próprio seria reconhecido ainda na fase de desenvolvimento, a seleção negativa (acontece no timo) leva a apoptose os Ac que se ligam fortemente aos componentes do próprio.
Mudança: perigo para o SI seria qualquer evento que causa estresse ou lesão tecidual.
O SI mais preocupado com o perigo (sinais) do que com o estranho.
-Sinais endógenos: estresse, dano ou morte anômala (célula que mudou e expressa proteínas diferentes).
-Sinais exógenos: elaborado pelos patógenos.
O SI responde a substancias que causam dano, sem necessidade de ser estranha.
Exemplo de DAI dada por cronicidade:
 Nesse caso, ao se usar antibiótico/antiviral : baixa a carga bacteriana, os Acs 
 Ficam livres Hipersensibilidade tipo III, o Ac se liga no tecido, o complemento lisa. Ex: Artrite reumatoide.
Reação cruzada: Ac se liga aos componentes do próprio por carga/semelhança na sequencia de aminoácidos.
Tipos de sinais:
-Constitutivos: IFN, IL8, CD40-L, HSP
-Induzíveis: IFN, radicais livres. Exigem neo-sintese ou modificações antes de se tornarem eficazes.
Conceito de doença:
-Todos os organismos tem células potencialmente reativas que são eliminadas pelas Células T reguladoras, mas podem escapar e se proliferar. A DAI é aquela causada primariamente pela autoimunidade.
-As vezes um agentepode causa uma doença e uma resposta imune separadamente (Complexidade)
Inespecíficas/sistêmicas: complexos imunes se depositam sistemicamente, particularmente em rins, pele e articulações,
Localizadas/especificas: em um órgão. Ex: tireoide é um órgão especifico, se desregular os hormônios terá um efeito sistêmico.
Ex2: Lupus eritematoso, é sistêmico, ataca histonas causa uma serie de manifestações dérmicas ou articular.
Causas:
-Variabilidade e heterogeneidade entre diferentes populações.
-Não existe um único gene/agente/perturbador do SI.
-Distúrbio no reconhecimento do próprio Autoagressão.
Teorias sobre a origem das DAI
-Clones proibidos (auto reativos) que deveriam ter sido eliminados por seleção negativa.
-Imunodeprimidos: Sem células T reguladores.
-Ag sequestrados (trauma): infertilidade masculina e oftalmia parassimpática.
Exposição a novos determinantes antigênicos. Ex: uma imunoglobulina num choque térmico se desnatura, seus marcadores ficam exposto (auto peso molecular), um Ac vai se ligar nela e fazer um complexo solúvel depositada em membrana. Ex: membrana sinovial, gasta o osso e causa claudicação. 
Etiologia (multifatores)
-Fatores genéticos (população endocruzada tem maior pré disposição).
-Anomalias cromossômicas.
-Fatores ambientais como UV
-Aspectos psicossociais (emocional, adrenalina)
-Hormônios sexuais (ex: fêmeas castradas não desenvolvem).
-Drogas: hidrolazina (toxicidade)
Abordagem terapêutica:
-Analgesia para dor
-Antinflamatório (esterioidal ou não)
-Imunossupressores
-Reposição hormonal
-Mabs
-Homeopatia (evitar toxidez, não funciona em casos graves)
-Protocolo de tolerância oral
Câncer e o sistema imune
Características de uma célula tumoral:
-Perde o mecanismo de controle celular (Metabolismo, crescimento, diferenciação, divisão celular)
-Cresce indefinidamente
-Invasividade
-Metástase
Todos os processos normais dependem de uma sintonia e de regulação cuidadosa. Qualquer descontrole por agente químico, mutagênico ou viral pode levar ao descompasso nos mecanismos normais de homeostasia ou regulação.
A célula normal expressa marcadores de membrana específicos, quando mutam são chamados de newantigenos, esses novos antígenos deveriam induzir resposta imune.
A célula tumoral tem esses marcadores diferentes, esses antígenos tem baixa imunogenicidade, sem expressão de MHC.
Existe variações na agressividade.
Diferenças entre células normais e tumoral:
-Perda do controle, vantagem metabólica, expressão de novos marcadores, ação da NK.